徐新華，張國(guó)剛，王 林，楊勤玲，張毓萍

(西安交通大學(xué) 第一附屬醫(yī)院 肝膽外科，西安 710061)

癌癥是嚴(yán)重危害人類健康的主要疾病之一。世界衛(wèi)生組織曾披露的癌癥發(fā)展趨勢(shì)預(yù)計(jì)2015年發(fā)達(dá)國(guó)家癌癥死亡人數(shù)將為300萬(wàn)人，發(fā)展中國(guó)家為600萬(wàn)人，全年預(yù)計(jì)死亡人數(shù)達(dá)900萬(wàn)人?；熓侵委煱┌Y的重要手段，20世紀(jì)60年代末，順鉑(Ⅱ)抗癌作用的發(fā)現(xiàn)及臨床應(yīng)用，開辟了金屬配合物抗癌藥物[1]研究的新領(lǐng)域。隨著人們對(duì)金屬配合物藥理作用認(rèn)識(shí)的進(jìn)一步深入，新的高效、低毒、具有抗癌活性的金屬化合物不斷被合成出來(lái)，該領(lǐng)域的研究范圍也變得十分廣泛，取得了許多令人鼓舞的成果，成為當(dāng)前和今后研究的熱點(diǎn)。本文就不同金屬類抗癌藥物的研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述。

1 鉑類抗癌藥物

20世紀(jì)60年代，美國(guó)科學(xué)家Rosenberg首次觀察到鉑類化合物能抑制細(xì)胞生長(zhǎng)，從而揭開了此類構(gòu)型獨(dú)特的抗腫瘤藥物發(fā)展的序幕。

順鉑(eisplatin)名為順式-二氨二氯合鉑(Ⅱ)，又稱順氯氨鉑。最早于1844年制得，1898年分離得到順?lè)串悩?gòu)體，直到1967年美國(guó)密執(zhí)安州立大學(xué)教授Rosenberg等人才發(fā)現(xiàn)其順式異構(gòu)體有抗癌作用，而反式異構(gòu)體無(wú)此作用，并于1969年開始應(yīng)用于臨床。順鉑是第一個(gè)上市的第一代鉑抗癌藥物。目前，它已成為廣泛用于治療睪丸癌、子宮頸癌、卵巢癌和膀胱癌的化療藥物之一。該藥使用的局限性是它的耐藥性及劑量毒性尤其是對(duì)腎臟的損害較大。近年來(lái)，研究者們將順鉑與其它藥物聯(lián)合用于治療癌癥，順鉑與紫杉醇聯(lián)用治療晚期非小細(xì)胞肺癌和晚期小細(xì)胞肺癌的反應(yīng)率可達(dá)40%～50%或60%以上；另外，采用順鉑加5-氟尿嘧啶治療晚期胃癌，總反應(yīng)率達(dá)30%～50%。第二代鉑類抗癌藥卡鉑(carboplati)及第三代鉑類抗癌藥草酸鉑等已相繼問(wèn)世，賽特鉑、雙環(huán)鉑等鉑類抗癌新藥也先后進(jìn)入臨床試驗(yàn)[1-4]。

中國(guó)學(xué)者楊旭清[5]在近百名科學(xué)家的共同協(xié)助下，研制出新型抗癌藥物，有效地解決了影響抗癌藥藥效的上述難題，“雙環(huán)鉑”是鉑類藥物的第四代產(chǎn)品，能區(qū)別是正常細(xì)胞還是發(fā)生癌變的細(xì)胞，似“巡航導(dǎo)彈”一樣，在人體內(nèi)高度選擇性殺死癌細(xì)胞，而不傷害正常的組織，副作用是順鉑的1/22。國(guó)內(nèi)樓麗廣與劉偉平課題組[6]合作，設(shè)計(jì)、合成和評(píng)價(jià)了一系列鉑類配合物，發(fā)現(xiàn)了幾個(gè)有開發(fā)前景的新型鉑類候選藥物，包括奧沙利鉑的衍生物、舒鉑的衍生物、羧橋雙核鉑配合物，這些化合物均獲得了國(guó)家發(fā)明專利授權(quán)。

2 有機(jī)錫及其配合物

從1972年Brown首次發(fā)現(xiàn)Ph3SnO2CCH3具有抑制小鼠腫瘤生長(zhǎng)的作用以來(lái)，人們對(duì)有機(jī)錫(IV)生物活性方面的研究越來(lái)越多。并取得了很多有意義的結(jié)果[7]。1980年Crowe等又發(fā)現(xiàn)有機(jī)錫配合物R2SnX2·L2(R=Me，Et，Pr，Bu，Ph；X=鹵素，CNS；L=N，O配體)具有較好的抗癌活性，使得有機(jī)錫化學(xué)更是得到了快速的發(fā)展[8-9]。

Gielen M等制備了類似于卡鉑類(Carboplatin)抗癌藥物的二烴基錫羧酸酯，發(fā)現(xiàn)其具有很好的抗WiDr和抗MCF-7活性，但對(duì)抗L1210(白血病)并無(wú)活性。Gielen M等[10]還制備了取代苯甲酸三苯基錫酯Ph3SnO2CC6H2XYZ，并研究了其抗癌活性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)它們的抗WiDr(結(jié)腸癌)和抗MCF-7(乳腺癌)活性均高于抗癌藥物順鉑 Cisplatin，Doxorubicin和Etoposide。

3 有機(jī)鍺化合物

最早報(bào)道其抗癌活性是在1927年，報(bào)道了其對(duì)肝癌、肺癌、胃癌等血管豐富部位的癌癥的治療作用。鍺具有明顯的抗腫瘤與消炎活性，其他還有很多類型的有機(jī)鍺化合物，大多具有抗腫瘤、消炎、免疫復(fù)活和殺菌等生物效應(yīng)。天然有機(jī)鍺是許多藥用植物的成分之一。人參等藥用植物富含有機(jī)鍺，具有獨(dú)特的保健功能。自從1971年，日本學(xué)者淺井一彥合成了羧乙基鍺倍半氧化物(GeCH2CH2COOH)203，簡(jiǎn)稱Ge-132，并證實(shí)了其具有抗癌活性[11-12]，從此揭開了研究有機(jī)鍺化合物，尋找高效、低毒有機(jī)鍺藥物的序幕。楊康林等[13]就將有機(jī)鍺倍半氧化物的活性引入到常用藥物分子中，制得了鍺修飾胺苯砜、鍺修飾卡馬西林、鍺修飾諾氟沙星等新型有機(jī)鍺化合物，體外活性測(cè)試表明這些化合物對(duì)人體肺癌均具有一定的抗癌活性。上官國(guó)強(qiáng)等[14]合成了4 種含蒽醌酰胺和萘酯基團(tuán)的新型有機(jī)鍺化合物，用IR，1HNMR 和元素分析研究它們的結(jié)構(gòu)，用MTT方法研究化合物對(duì)人白血病癌細(xì)胞(K562)的抑制作用。有機(jī)鍺抗癌藥物之所以能震驚醫(yī)學(xué)界，主要是因?yàn)槠涑司哂休^強(qiáng)的抗癌活性外，還具有較低的毒副作用。因此，開發(fā)新型有機(jī)鍺抗癌藥物具有重要的意義。

4 鈀配合物

印度學(xué)者Puthraya KH等[15]較早系統(tǒng)研究近20組鈀(Ⅱ)配合物Pd(bipy)(Aa)+(bipy為2，2′-聯(lián)吡啶，Aa為氨基酸根)對(duì)L1210白血病細(xì)胞、P388淋巴細(xì)胞、S180肉瘤和艾氏腹水腫瘤細(xì)胞的抑制活性。Kuduk-Jaworska J等[16]報(bào)道了二氯·二(2，2′-二甲基-4-硝基)吡啶合鈀(Ⅱ)或氯橋聯(lián)2，2′-二甲基-4-硝基合鈀(Ⅱ)雙核配合物對(duì)A549、SW707、T47D、HCV29T等細(xì)胞的抑制活性。Hunter TM等[17]合成的環(huán)烷胺類配體鈀(Ⅱ)配合物對(duì)艾滋病毒HIV也有較強(qiáng)的抑制活性。巴西達(dá)斯克魯澤斯大學(xué)的研究人員經(jīng)過(guò)13年的努力，最近成功開發(fā)出一種含有鈀原子的有機(jī)化合物。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，這種有機(jī)金屬化合物能夠有效地治療癌癥和防止癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移。研究人員使60只白鼠患上死亡率最高、擴(kuò)散最快的一種乳腺癌后，用上述化合物對(duì)它們進(jìn)行治療，結(jié)果，80%白鼠的腫瘤縮小，有的甚至完全消失。

鈀(Ⅱ)配合物對(duì)多種腫瘤細(xì)胞有抑制能力，在與相應(yīng)的鉑(Ⅱ)配合物活性對(duì)比上，鈀(Ⅱ)與鉑(Ⅱ)配合物互有高低，有些鈀(Ⅱ)配合物甚至高于臨床cis-DDP，這取決于配體的特異結(jié)構(gòu)。鈀(Ⅱ)配合物與DNA作用方式可視為“準(zhǔn)藥物分子-靶標(biāo)”機(jī)制的簡(jiǎn)單模型，核苷酸或堿基等生命小分子與配合物中鈀(Ⅱ)離子的共價(jià)鍵合位點(diǎn)可以更深入理解配合物抗癌機(jī)制。對(duì)癌細(xì)胞的誘導(dǎo)凋亡作用，是評(píng)價(jià)鈀(Ⅱ)配合物抗癌活性的有效方法。因此，鈀(Ⅱ)配合物可能是繼抗癌鉑(Ⅱ)配合物后的又一類新的潛在抗癌藥物[18]。

5 釕配合物

釕配合物是非鉑類金屬藥物中的佼佼者[19-21]，最近幾十年來(lái)，研究者們普遍認(rèn)為釕配合物對(duì)正常組織毒性小，容易被腫瘤組織吸收，并且對(duì)轉(zhuǎn)移腫瘤有明顯的效果，釕配合物將成為最有前途的抗腫瘤藥物之一。

釕配合物特有的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)決定了它們有不同于順鉑的作用機(jī)制，對(duì)于過(guò)渡金屬釕來(lái)說(shuō)，有Ⅱ、Ⅲ、和Ⅳ等多種氧化價(jià)態(tài)，而Ru(Ⅲ)和Ru(Ⅱ)的配合物普遍是六配位八面體結(jié)構(gòu)，再者，釕配合物普遍的低毒性[19-21]或許由于釕和鐵的相似性使得釕配合物進(jìn)入體內(nèi)以后極有可能模擬鐵離子與血清蛋白或鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白等生物大分子發(fā)生相互作用[22]。更重要的是，釕配合物的選擇作用特性，不同的釕配合物通過(guò)不一樣的選擇性機(jī)理，有目的性地作用于腫瘤組織，也是釕配合物低毒高效的重要理論推測(cè)。

20世紀(jì)80年代初，Clarke研究小組對(duì)釕配合物[RuⅢ(NH3)5Cl]Cl2和cis-[RuⅢ(NH3)4Cl2]Cl進(jìn)行了集中研究，而對(duì)cis-[RuⅢ(NH3)4Cl2]Cl的體內(nèi)活性實(shí)驗(yàn)研究也表明，一定濃度下，它們對(duì)Sarcoma180肉瘤有明顯地抑制作用，可以使其體積明顯減小，而且對(duì)生物體有相對(duì)較小的細(xì)胞毒性[23]。

KP1019型配合物是Keppler等[24]在20世紀(jì)80年代中后期著手合成的，這類配合物的基本通式為[HL][trans2Ru(Ⅲ)L2Cl4]，其中L為含氮雜環(huán)配體[25]，它們對(duì)結(jié)腸癌有明顯的治療效果。以吲哚為主要配體的KP1019于2006年完成了一期臨床實(shí)驗(yàn)，它能通過(guò)線粒體途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，能抑制一些順鉑不起作用的腫瘤的生長(zhǎng)，而且在體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)中，都沒有產(chǎn)生耐藥性，也沒有很嚴(yán)重的副作用。

近年來(lái)釕配合物作為新的抗癌藥物引起了人們的廣泛興趣。釕配合物的低毒性，使開發(fā)新的釕抗腫瘤藥物具有十分重要的意義和廣闊的應(yīng)用前景。

6 銅配位化合物

早在1912年，德國(guó)就用一種由銅的氯化物和蛋黃素組成的混合物來(lái)治療患有面部癌的病人。這一治療的成功說(shuō)明銅化合物具有抗癌功能。尹富玲等[26]報(bào)道利用二水氯化銅、2, 2′-聯(lián)吡啶和去甲基斑蝥酸鈉合成了橋聯(lián)配體雙核銅配合物，用X射線單晶衍射測(cè)定了該配合物為三斜晶系，配合物中兩個(gè)銅原子呈六配位的拉長(zhǎng)畸變八面體構(gòu)型,生物活性測(cè)試表明，該配合物具有較強(qiáng)的體外對(duì)HL260人白血病細(xì)胞、BGC832人胃癌細(xì)胞及Bel7402人肝癌細(xì)胞這3種癌細(xì)胞系都具有比去甲基斑蝥酸鈉、去甲基斑蝥酸根合橋聯(lián)雙含銅(Ⅱ)有更強(qiáng)的抑制作用。

2009年7月新華社報(bào)道，墨西哥國(guó)立自治大學(xué)(UNAM)化學(xué)系科學(xué)家研制出以金屬為基礎(chǔ)的新藥，并已通過(guò)實(shí)驗(yàn)室和活體證明這些藥具有良好的抗癌效果。這種新藥取名為“Casiopeina”，它是一種銅配位化合物。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，這種以銅為基礎(chǔ)的藥物具有抗癌效果，雖然藥物在使用時(shí)表現(xiàn)出非常強(qiáng)烈的毒性，可是經(jīng)過(guò)15 d治療后它在動(dòng)物體內(nèi)的血液化學(xué)水平就會(huì)恢復(fù)正常。

7 鈦 類

鈦的化合物是人們較早研究的非鉑類金屬抗癌藥物。Budotitane[(CH3CH2O)2(bzac)2TiⅣ] (bzac: benzoylacetonato, 4)是第一個(gè)進(jìn)入臨床研究的過(guò)渡金屬抗腫瘤藥物[27]。1979年，Kopf發(fā)現(xiàn)二氯二茂鈦(Ⅳ)具有抗腫瘤活性[28]，現(xiàn)已進(jìn)入Ⅱ期臨床試驗(yàn)。它可用于胃腸癌、腎癌和乳腺癌等腫瘤的臨床使用，但對(duì)腦癌和頭頸部癌卻無(wú)作用。Keppler在1982年首先發(fā)現(xiàn)二乙氧基·雙(1-苯基-1,3一丁二酮)合鈦(Ⅳ)(Budotitane)具有抗癌活性，于1986年在德國(guó)進(jìn)入I期結(jié)腸癌的臨床試驗(yàn)，現(xiàn)已完成Ⅱ期臨床研究，它對(duì)腹水癌和固體腫瘤有很好的活性，在治療結(jié)腸癌方面比5-氟尿嘧啶的療效還要好。

目前的金屬類抗癌藥物雖為數(shù)眾多，但真正應(yīng)用于臨床且效果很好的廣譜抗癌藥物還十分有限，并存在不同程度的毒副作用。為了合成出抗癌活性高，毒性低且沒有耐藥性的金屬抗癌藥物，人們已經(jīng)開始打破傳統(tǒng)抗癌藥物順鉑結(jié)構(gòu)的限制，開辟了抗癌藥物研究的新領(lǐng)域。隨著對(duì)金屬配合物的抗癌機(jī)理以及其構(gòu)效關(guān)系的進(jìn)一步認(rèn)識(shí)，人們必將合成出更多的高效低毒的金屬配合物。

[1] Galansk IM, Jakupec MA, Keppler BK. Update of the preclinical situation of anti-cancer platinum complexes: novel design strategics and innovative analytical approaches[J]. Curr Med Chem, 2005, 12 (18): 2075-2094.

[2] Yan DM, Li WJ, Peng XY. Recent advances of platinum containing an ticancer drugs[J] . Chn Pharma, 2005, 16 (13) : 1022-1025.

[3] Wang C, Yu T. Cytotoxicity and mice hem atological toxicology of cisplatin, carboplatin and dicycloplatin[J] . Med J Liao ning, 2004, 18(5) : 273-274.

[4] Wang C, Yan RF. Assay of the lung cancer apoptos is inducedby dicycloplatin[J].J Pract Oncol, 2005, 19(1) : 21-22.

[5] 楊旭清, 金祥林, 宋勤華. 超分子抗癌藥物雙環(huán)鉑的結(jié)構(gòu)研究[J].中國(guó)科學(xué), 2010, 40 (5): 485-491.

[6] Xie MJ, Liu WP, Lou LG, et al. Unusual Dimeric Chemical Structure for a Carboplatin Analogue as a Potential Anticancer Complex [J] . Inorganic Chemistry, 2010, 49: 5792-5794.

[7] Kieran CM, Stephen JB, Robin H, et al. Organo tin Biocides PartⅡ: Triphenyltin Benzoates: Electroni versus steric control of structure[J]. J Chem Soc,1988:1259-1266.

[8] Kidwai M, Dave B, Misra P, et al. Novel synthetic approach for antifungal and Antibacterial organotin. compounds [J] . Inorg Chem Commin, 2000, (3): 465-468.

[9] Li JS, Zhao GF, Xiong CH, et al. Synthesis Characterization and Biological activity of Some organotin pyrazolecarboxylates, Synth. React [J].Inorg Met Org Chem, 2001, 31(1): 85-93.

[10] Gielen M, Willem R, Biesemans M, et al. Exceptionally high in vitro antitumor activity of substituted triphenyltin benzoates including salicylates against a human mammary tumor, MCF-7, and acolon carcinoma, WiDr [J] . Appl Organomet Chem, 1992, 6(3): 287-291.

[11] Asai K, Okikawa H. Synthesis of the enantiomer of 4-substituted ylactones with known absolute configuration[P].JP 4627690, 1971.

[12] Okikawa H, Kakimoto N. An efficient and stereospecific total synthesisof protolichesterinic acid [P].JP 4621855，1971.

[13] 楊康林, 李新生. 幾種新型鍺修飾藥物衍生物的合成及其抗癌活性[J].應(yīng)用化學(xué), 2004, 21(1): 101-103.

[14] 上官國(guó)強(qiáng),李雪,趙燦.有機(jī)鍺蒽醌酰胺和有機(jī)鍺萘酚酯倍半氧化物的合成及對(duì)體外培養(yǎng)癌細(xì)胞的抑制作用[J].濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào), 2009, 32(2): 77-80.

[15] Puthraya KH, Srivastava TS, Amonkar AJ, et al. Some potential anticancer palladium(Ⅱ) complexes of 2, 2'-bipyridine and amino acids[J]. Inorg Biochem, 1986, 26: 45-54.

[16] Kuduk-Jaworska J,Puszko A,Kubiak M,et al.Synthesis,structural,physico-chemical and biological properties of new palladium (Ⅱ) complexes with 2,6-dimethyl-4-nitropyridine[J].Inorg Biochem,2004,98:1447-1456.

[17] Hunter TM, Paisey SL, Park H, et al. Configurations of metallocyclams and relevance to anti-HIV activity[J]. Inorg Biochem, 2004, 98: 713-719.

[18] 高恩君, 程卯生, 王克華. 鈀(Ⅱ)配合物抗癌活性研究進(jìn)展[J].中華醫(yī)藥雜志, 2006, 6(2): 406-407.

[19] Clarke, M. J. Rutheniummetallo-pharmaceuticals[J]. Coord Chem Rev，2003, 236(1-2): 209-233.

[20] Kostova, L. Ruthenium complexes as anticancer agents[J]. Curr Med Chem, 2006, 13, 1085-1107.

[21] Bergamo A, Sava G. Ruthenium complexes can target determinants of tumour malignancy[J]. Dalton Trans, 2000, 1267-1272.

[22] Ang W. H. Dyson P. J. Classical and non-classical ruthenium-based anticancer drugs:towards targeted chemotherapy[J]. Inorg Chem, 2006, 4003-4018.

[23] Kopf-Maier P. Complexes of metals other than platinum as antitumour agents[J]. Eur J Clin pharmacol,1994, 47, 1-16.

[24] Keppler BK, Rupp W, Juhl UM, et al . Synthesis, molecular structure, and tumor-inhibiting properties of imidazolium trans-bis(imidazole)tetrachlororuthenate(III) and its methyl-substituted derivatives[J]. Inorg Chem, 1987, 26 :4366 -4370.

[25] Arion VB, Reisner E, Fremuth M, et al.Synthesis, X-ray Diffraction Structures, Spectroscopic Properties, and in vitro Antitumor Activity of Isomeric (1H-1,2,4-Triazole)Ru(III) Complexes[J]. Inorg Chem, 2003,42: 6024-6031.

[26] 尹富玲, 申佳, 鄒佳嘉,等 . 2, 2′-聯(lián)吡啶和去甲基斑蝥酸根橋聯(lián)雙核銅(Ⅱ)配合物的合成、結(jié)構(gòu)表征及抗癌活性的研究[J] . 化學(xué)學(xué)報(bào),2003,61(4):556-561.

[27] 徐剛，崔玉波，崔凱,等. 非鉑類金屬抗腫瘤藥物的研究進(jìn)[J]. 化學(xué)進(jìn)展, 2006, 18(1): 107-113.

[28] 柴曉華，王飛利，黃潔,等. 金屬藥物研究新進(jìn)展[J] . 化學(xué)試劑, 2008, 30(2): 99-104.