王元，楊 懿，朱 斌，余 波，翟 青（1.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院藥劑科，上海0003；.復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 0003；3.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院麻醉科，上海 0003）

隨著發(fā)病率逐年上升，惡性腫瘤已經(jīng)成為了威脅人類健康的最大敵人。疼痛是腫瘤患者尤其是晚期患者常見的癥狀，不僅嚴(yán)重影響腫瘤患者的生活質(zhì)量，并且會對治療產(chǎn)生負(fù)作用。藥物治療是緩解、控制癌痛的重要方法之一。但目前仍有大約1/3的癌癥患者對疼痛治療不足或根本沒有治療，另一方面又在鎮(zhèn)痛藥物濫用現(xiàn)象。為規(guī)范、合理、個體化地制訂癌痛患者藥物治療方案，就必須以藥物治療的臨床思維為指導(dǎo)，從疾病、患者、藥物3個方面綜合分析具體病例的臨床資料，才能提高癌痛治療效果，降低藥物不良反應(yīng)[1]。

1 疾病因素與癌痛治療的合理用藥

1.1 癌痛的病因

世界衛(wèi)生組織將癌痛分為4類:腫瘤侵犯所致的疼痛、抗腫瘤治療所致的疼痛、與腫瘤相關(guān)的疼痛、與腫瘤或治療無關(guān)的疼痛。在處理癌痛患者時，首先應(yīng)當(dāng)明確癌痛病因，選擇正確的對因治療藥物。如:（1）腫瘤侵犯骨骼，可使破骨細(xì)胞活性增高、局部前列腺素及炎性因子增多導(dǎo)致骨疼痛，因此最好合用非甾體類抗炎藥及雙膦酸鹽類藥物（帕米膦酸鹽、唑來膦酸鹽等）；（2）腫瘤侵犯神經(jīng)或放療所致神經(jīng)纖維化應(yīng)用卡馬西平可明顯改善疼痛；（3）化療引起的栓塞性靜脈炎，采用肝素抗凝治療，可減輕下肢疼痛；（4）化療藥物所致白細(xì)胞大量破壞和血清、尿中尿酸濃度增高，誘發(fā)痛風(fēng)，可采取服用別嘌呤醇或堿化尿液等措施來緩解疼痛；（5）長春堿類化療藥物（如長春新堿、長春花堿）會導(dǎo)致疼痛性、對稱性多神經(jīng)病變，可予以卡馬西平治療；（6）癌癥患者的焦慮性疼痛可采取聯(lián)合抗焦慮或抗抑郁藥物（如苯二氮類藥物、5-羥色胺再攝取抑制劑）治療。

1.2 癌痛的評估

對癌痛的嚴(yán)重度進行評估是進行制訂藥物治療方案的基礎(chǔ)，目前國際上較為通用的疼痛強度評估方法為數(shù)字分級法（NRS），即用0～10代表不同程度的疼痛，0為無痛，10為劇痛。癌痛初次藥物治療后對于輕度疼痛（1～3）的再評估時間為24～72 h，中度疼痛（4～6）的再評估時間為24～48 h，重度疼痛（7～10）的再評估時間為24 h，以確定后續(xù)治療的方案或藥物劑量。

1.3 癌痛的分度

癌痛藥物治療應(yīng)以三階梯治療原則為指南，按階梯選擇相應(yīng)的藥物及其劑量。輕度疼痛應(yīng)使用非甾類抗炎藥（NSAIDs）:對乙酰氨基酚、布洛芬、雙氯芬酸；中度疼痛應(yīng)使用弱阿片類藥物:可待因、曲馬多；重度疼痛應(yīng)使用強阿片類藥物:嗎啡、羥考酮等。

2 患者因素與癌痛治療的合理用藥

2.1 一般情況

患者的一般情況包括年齡、性別、身高、體重、職業(yè)、肝腎功能等，這些因素對制訂用藥方案十分重要。例如:（1）男性的耐痛能力一般都較女性強[2]，在給藥時止痛藥的劑量男性應(yīng)該小于女性；（2）老年人肝臟合成白蛋白功能減退，血漿中白蛋白約減少20%，血漿中游離藥物濃度增加，致使老年人對于阿片類藥物的敏感性增加，使用時需要減量50%[3]；（3）體重輕于標(biāo)準(zhǔn)的患者，應(yīng)減少嗎啡類制劑的初始劑量；（4）哺乳期婦女應(yīng)避免服用可經(jīng)乳汁排泄的堿性止痛藥，如嗎啡；（5）嗎啡、芬太尼會引起嗜睡、眩暈，使用時應(yīng)避免駕車或高空作業(yè)；（6）腎功能減退患者應(yīng)避免使用非甾類抗炎藥，即使是使用阿片類藥物也應(yīng)隨腎功能水平相應(yīng)地調(diào)整藥物劑量（腎損傷程度與止痛藥物選擇見表1）。

2.2 疾病史

全面了解癌痛患者的疾病史，尤其是患者的基礎(chǔ)疾病或伴隨疾病，可以有效避免癌痛治療藥物對基礎(chǔ)疾病或伴隨疾病的影響，降低藥源性疾病的發(fā)生。表2中列舉了部分基礎(chǔ)疾病應(yīng)避免使用的止痛治療藥物。

表2 部分基礎(chǔ)疾病應(yīng)避免使用的止痛藥物Tab 2 Analgesics which should not be used for some primary diseases

2.3 手術(shù)史

對于實施胃、腸手術(shù)的患者，無論是術(shù)前術(shù)后都因避免使用NSAIDs，以避免胃腸道出血或吻合口漏。對于手術(shù)患者不應(yīng)使用芬太尼透皮貼劑進行鎮(zhèn)痛治療，因為在術(shù)后無法在短期內(nèi)逐漸增加芬太尼的用量達到鎮(zhèn)痛效果，并且可能會導(dǎo)致嚴(yán)重的或威脅生命的肺通氣不足。

2.4 用藥史

癌痛患者在服用止痛藥物期間會短期或長期使用一些其他伴隨治療藥物，了解患者的用藥史可以避免藥物間的相互作用，防止影響藥物療效和產(chǎn)生藥品不良反應(yīng)。如:（1）長期服用抗凝藥物華法林、阿司匹林的患者，在使用止痛藥物時應(yīng)避免使用NSAIDs，為避免出血傾向，可考慮使用曲馬多，或調(diào)整抗凝藥物的劑量，并監(jiān)測國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）；（2）帕金森病患者長期使用司蘭吉林進行治療時，要避免合用哌替啶、芬太尼、嗎啡類制劑，否則可能引起血壓驟然升高、心動過速、呼吸困難等嚴(yán)重不良反應(yīng)；（3）長期服用嗎啡的癌痛患者，不宜選用藥酶抑制劑西咪替丁作為化療時的胃腸道保護劑，以免導(dǎo)致嗎啡的代謝減慢、呼吸抑制發(fā)生率提高、神經(jīng)紊亂、肌肉抽搐，可改用質(zhì)子泵抑制劑（奧美拉唑等）；（4）服用嗎啡類藥物的癌癥患者同時應(yīng)用環(huán)磷酰胺化療時，可能使環(huán)磷酰胺的毒性增加，應(yīng)密切觀察不良反應(yīng)。

3 藥物因素與癌痛治療的合理用藥

3.1 治療藥物的分類

目前鎮(zhèn)痛藥物主要可分為阿片類、NSAIDs和其他輔助藥物。阿片類藥物包括強阿片類藥物（如嗎啡、哌替啶、芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼、羥考酮、美沙酮等）和弱阿片類藥物（如可待因、曲馬多等）；NSAIDs包括非選擇性COX抑制劑（布洛芬、美洛昔康、雙氯芬酸等）和COX-2抑制劑（塞來昔布）；輔助藥物包括抗抑郁藥（如阿米替林、氟西汀等）、鎮(zhèn)靜催眠抗焦慮藥（如苯二氮類）、抗驚厥藥（如苯妥英鈉、加巴噴丁等）、糖皮質(zhì)激素和其他（如氯胺酮、阿托品、雙磷酸鹽、維生素B12、卡馬西平、利多卡因等）。

3.2 藥效學(xué)

阿片類藥物通過激動中樞的μ阿片受體產(chǎn)生強大的鎮(zhèn)痛作用，主要用于治療中、重度疼痛，是癌癥患者止痛的主要用藥。本類藥物具有成癮性及呼吸抑制等不良反應(yīng)，但無劑量封頂效應(yīng)。

NSAIDs主要通過抑制外周COX，減少前列腺素（PG）等炎癥介質(zhì)的釋放產(chǎn)生外周性鎮(zhèn)痛作用。主要用于治療輕度疼痛，對炎癥性疼痛效果良好；也可作為阿片類藥物的輔助用藥。本類藥物無成癮性，但有劑量封頂效應(yīng)。

3.3 藥動學(xué)

藥動學(xué)特征是藥物個體化治療的重要依據(jù)，應(yīng)根據(jù)藥物的起效時間、維持時間、消除時間、代謝途徑選擇合適的止痛藥物。

以嗎啡為例，其起效時間與半衰期幾乎一致，緩控式片劑達峰時間較長，半衰期為3.5～5 h，作用時間可維持12 h；而注射液半衰期為1.7～3 h，作用時間維持4～6 h。羥考酮控釋片為雙相吸收模式，其吸收半衰期分別為0.6 h和6.9 h，這一特點使羥考酮既可持續(xù)發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，又可以迅速達到鎮(zhèn)痛效果[4]。芬太尼類主要經(jīng)過細(xì)胞色素P450酶（CYP）3A4代謝，而羥考酮、曲馬多主要經(jīng)過CYP2D6代謝，當(dāng)合并用藥中有相應(yīng)藥酶的抑制劑或誘導(dǎo)劑時可干擾藥物的代謝，影響藥物療效。

3.4 藥物的劑型與給藥方式

目前臨床常用的止痛藥物劑型有片劑（包括緩控釋制劑）、注射劑、透皮貼劑。對于癌痛患者的藥物治療，首選為口服制劑，其中緩控釋制劑不可以嚼碎。對于無法口服、吸收不良或依從性差的患者，可使用芬太尼透皮貼劑，但起效時間較長，通常在使用后6～12 h才發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，故不宜用于突發(fā)性疼痛的患者，且患者處于發(fā)熱狀態(tài)時也不宜使用。有文獻報道硫酸嗎啡控釋片直腸給藥的止痛效果、生活質(zhì)量改善情況與口服給藥相同，而且起效快、不良反應(yīng)少于口服給藥，最大劑量僅為310 mg·d－1[5]，明顯低于口服藥物劑量，適用于不能口服或口服不良反應(yīng)較多的患者[6]。

3.5 藥物的劑量

由于個體差異性較大，能達到最大止痛效果的阿片類藥物的劑量差異很大。對于每個患者而言，最大劑量是不同的。需要針對不同個體進行劑量調(diào)整。

以嗎啡類藥物為例，第1天:固定量＝嗎啡控釋片（10～30 mg），q12h，解救量＝嗎啡即釋片（2.5～5 mg），q2～4h；第2天:固定量（q12h）＝前日總固定量+前日總解救量，解救量＝當(dāng)日總固定量的10%；隨后:依法逐日調(diào)整劑量至疼痛級≤2。

阿片類藥物劑量換算為:（1）注射嗎啡10 mg＝口服嗎啡30 mg ；（2）嗎啡∶羥考酮＝1∶0.5；（3）嗎啡控釋片（30 mg，bid）＝芬太尼貼劑（4.2 mg）。

需要注意的是當(dāng)疼痛不能被很好地控制時，應(yīng)繼續(xù)增加藥量。雖然長期服用阿片類藥物會出現(xiàn)耐藥性，但要認(rèn)識到耐藥性和軀體依賴性并不等同于精神依賴性，對成癮性的顧慮不應(yīng)成為充分止痛治療的障礙。

3.6 藥品不良反應(yīng)

全面了解止痛藥物的不良反應(yīng)有利于醫(yī)師或藥師有效采取相應(yīng)的防治措施。阿片類主要不良反應(yīng)的防治藥物可見表3。

表3 阿片類藥物主要不良反應(yīng)的防治藥物Tab 3 Drugs for preventing and treating adverse drug reaction induced by opioid

3.7 藥物相互作用

藥物相互作用包括藥效學(xué)相互作用和藥動學(xué)相互作用，不合理配伍會產(chǎn)生嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)。例如藥效學(xué)相互作用:（1）NSAIDs與肝素、華法令、氯吡格雷、銀杏制劑可產(chǎn)生協(xié)同作用，使機體凝血時間延長，增加出血危險；（2）阿托品可加重阿片類藥物的尿潴留作用；（3）嗎啡與林可霉素合用可誘發(fā)假膜性型腸炎；（4）氟喹諾酮類藥物與NSAIDs（布洛芬、氟比洛芬等）合用，可引起中樞性痙攣發(fā)作[7]；（5）嗎啡與含鎂、鐵、鋁等藥物同時服用可產(chǎn)生沉淀，降低鎮(zhèn)痛效果。又如藥動學(xué)相互作用:（1）CYP3A4抑制劑（胺碘酮、氟西汀、紅霉素、克拉霉素、酮康唑、伊曲康唑等）可延緩經(jīng)CYP3A4代謝的芬太尼代謝，使其血藥濃度升高，易導(dǎo)致呼吸抑制，而頭孢菌素、特比萘芬則不會干擾芬太尼的肝臟代謝；（2）氟伐他汀可抑制CYP2D6，與羥考酮合用可使羥考酮血藥濃度增加，易引起蓄積中毒[8]，可改用經(jīng)CYP3A4代謝的辛伐他汀、阿托伐他汀。

4 總結(jié)

總之，癌痛的藥物治療需詳細(xì)訊問病史、明確診斷，正確選擇治療藥物及其劑量與劑型，避免藥物相互作用，提高癌痛患者的治療療效，改善生活質(zhì)量。

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