常亞平，周曉媚，陳 鈴 綜述 李新芳 審校

糖尿病(diabetes mellilus，DM)是一種慢性病，需長(zhǎng)期服藥，科學(xué)治療，口服降糖藥是主要的有效治療手段。國(guó)內(nèi)外降糖藥物品種繁多，治療中難免存在濫用、亂用的現(xiàn)象。合理選用口服降糖藥，對(duì)于預(yù)防和減少藥物不良反應(yīng)具有重要意義。筆者參考以往文獻(xiàn)資料，結(jié)合多年的藥學(xué)實(shí)踐，對(duì)口服降糖藥合理應(yīng)用等問(wèn)題進(jìn)行初步解析。

1 分類(lèi)

1.1 雙胍類(lèi) 該類(lèi)藥物是通過(guò)降低肝糖輸出，提高組織對(duì)胰島素的敏感性，促進(jìn)非胰島素介導(dǎo)的葡萄糖代謝，增加周?chē)M織對(duì)葡萄糖的利用，而達(dá)到降低血糖的目的。此外，該類(lèi)藥物還能降低高血脂患者的低密度脂蛋白、極低密度脂蛋白、三酰甘油和膽固醇［1］，是肥胖患者2 型糖尿病(type2 diabetes mellilus，T2DM)的首選藥物。

該類(lèi)藥物包括苯乙雙胍和二甲雙胍(MET)。苯乙雙胍易導(dǎo)致乳酸性酸中毒，臨床上曾有服后致盲的報(bào)道［2］，國(guó)外現(xiàn)已停止使用。MET 是美國(guó)糖尿病聯(lián)合會(huì)(ADA)和歐州糖尿病研究學(xué)會(huì)(EASD)兩大權(quán)威學(xué)會(huì)共同推薦作為與生活方式干預(yù)同時(shí)開(kāi)始的一線治療方法［3］。該藥較少引發(fā)乳酸性酸中毒，僅降低已升高的血糖，對(duì)正常血糖沒(méi)有影響，是一種安全可靠的口服降糖藥，特別適用于高血脂和高胰島素血癥的患者。對(duì)磺酰脲類(lèi)(SU)預(yù)降糖藥物繼發(fā)失效者，加用MET 有利于血糖控制。當(dāng)1 型糖尿病(type1 diabetes mellilus，T1DM)使用胰島素(insulin，INS)治療出現(xiàn)血糖較大波動(dòng)時(shí)，加用MET 可使血糖穩(wěn)定。MET 單獨(dú)使用不易導(dǎo)致低血糖，這是不同于SU 類(lèi)的一大優(yōu)點(diǎn)。但需注意:充血性心力衰竭、肝功能不全、DM 并發(fā)酮癥酸中毒和急性感染時(shí)禁用MET，孕婦忌用。

1.2 α－糖苷酶抑制藥(AGI) 該類(lèi)藥物能競(jìng)爭(zhēng)性抑制小腸內(nèi)α－葡萄糖苷酶，使碳水化合物分解成葡萄糖的速度減慢，延緩葡萄糖在小腸內(nèi)的吸收，降低餐后血糖的升高幅度，并可減慢血糖峰值后的下降速度，使晝夜血糖趨于平穩(wěn)，對(duì)夜間易發(fā)低血糖的患者、老年DM 患者尤為適宜［4］。該類(lèi)藥物不刺激胰島β 細(xì)胞分泌，但可增加機(jī)體對(duì)INS 的敏感性，故不會(huì)出現(xiàn)低血糖反應(yīng)，尤適于空腹血糖正常而餐后血糖升高的患者，對(duì)T1DM、T2DM 患者均適用［5］。研究表明，此類(lèi)藥物可顯著降低糖耐量異常而發(fā)展為T(mén)2DM 的概率，顯著降低DM 伴發(fā)大血管病變、心血管并發(fā)癥和誘發(fā)死亡的危險(xiǎn)，因此臨床應(yīng)用范圍廣泛。服用此類(lèi)藥物時(shí)需注意:必須餐前即刻整片吞服或與前幾口食物一起嚼服;該類(lèi)藥物對(duì)飲食中多糖比例太低而單糖比例過(guò)高者療效欠佳;嚴(yán)重疝氣、腸梗阻、腸潰瘍、嚴(yán)重腎功能損害者禁用;該類(lèi)藥物與其他降糖藥伍用時(shí)，可能會(huì)出現(xiàn)低血糖，應(yīng)酌情減少后者的劑量。

此類(lèi)藥物包括阿卡波糖(拜糖蘋(píng))、伏格列波糖和米格列醇。

1.3 磺酰脲類(lèi)(SU) 此類(lèi)藥物不增加INS 合成，而是依賴(lài)胰島β 細(xì)胞的存有功能，刺激胰島β 細(xì)胞觸發(fā)INS 分泌增加。因此，只適用于胰島β 細(xì)胞功能尚未完全喪失的患者。文獻(xiàn)［6］報(bào)道心肌細(xì)胞有SU 受體，易產(chǎn)生“心臟毒性”，伴冠心病高危因素的T2DM 患者服用時(shí)需注意。SU 類(lèi)發(fā)展經(jīng)歷了三代，第一代由于發(fā)生低血糖風(fēng)險(xiǎn)大，基本已被第二代取代。第二代與第一代相比，其與胰島β 細(xì)胞選擇性結(jié)合能力顯著增強(qiáng)，使用劑量較小，且引發(fā)低血糖、粒細(xì)胞減少及心血管不良反應(yīng)的概率降低。第二代SU 類(lèi)降糖作用較強(qiáng)，各具特點(diǎn):(1)格列本脲降糖作用強(qiáng)大持久，但代謝速度較慢，易引起低血糖反應(yīng)，肝腎功能不全者及老年患者慎用。(2)格列齊特降糖作用溫和，并能降低血小板黏附力，降低微血管對(duì)血管活性胺類(lèi)的敏感性，適用于合并微血管病變的T2DM患者，是目前最常用的降糖藥，肝腎功能不全者慎用。(3)格列吡嗪作用僅次于格列本脲，可抑制血小板聚集，改善血脂代謝，適用于合并脂代謝紊亂的T2DM 患者。其每日經(jīng)腎臟排泄達(dá)97%，無(wú)明顯蓄積作用，較少引起低血糖。(4)格列喹酮主要經(jīng)肝臟代謝滅活，適用于腎功能不全及老年DM 患者。第三代格列美脲是新型的SU 類(lèi)降糖藥，其可同時(shí)改善一相和二相INS 分泌及INS 抵抗，特點(diǎn)為快速、高效、持久，胰外降糖作用優(yōu)于其他SU 類(lèi)降糖藥。每天服用1 次即可有效控制空腹和餐后血糖，對(duì)其他SU 類(lèi)繼發(fā)性失效的T2DM患者仍有較好的療效。SU 類(lèi)對(duì)于多數(shù)T2DM 患者屬一線用藥。SU 類(lèi)可引起粒細(xì)胞減少、溶血性貧血，用藥期間應(yīng)定期復(fù)查血象。

1.4 非磺酰脲類(lèi) 此類(lèi)藥物作用機(jī)制與SU 類(lèi)相似，但與胰島β 細(xì)胞膜上的結(jié)合位點(diǎn)不同，可促進(jìn)第一時(shí)相INS 分泌而不引發(fā)第二時(shí)相INS 分泌，其結(jié)合與解離具有快速靈活的特性，服用后30 min 內(nèi)出現(xiàn)促I(mǎi)NS 分泌作用，故應(yīng)在餐前0 ～30 min 內(nèi)服用，可有效控制餐后血糖。此類(lèi)藥物在兩餐之間服用不會(huì)引起INS 釋放，故對(duì)血糖水平維持均衡和保護(hù)胰島β 細(xì)胞有重要意義［7］，因此該藥又稱(chēng)“餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑”。此類(lèi)藥物依從性好(進(jìn)餐吃藥，不進(jìn)餐不吃藥)，肝腎毒性低，主要用于INS 分泌第一時(shí)相障礙者、飲食不規(guī)律者、對(duì)SU 類(lèi)藥物過(guò)敏者，更適宜合并冠心病的T2DM 患者。服用該類(lèi)藥物需注意:肝功能損害者慎用，T1DM、酮癥酸中毒患者禁用。

此類(lèi)藥物包括瑞格列奈(諾和龍)和那格列奈。與瑞格列奈相比，那格列奈與胰島β 細(xì)胞結(jié)合更快，作用時(shí)間更短。

1.5 噻唑烷酮類(lèi)(胰島素增敏藥) T2DM 的主要原因是機(jī)體出現(xiàn)INS 抵抗，對(duì)INS 的敏感性降低，引起代償性胰島β細(xì)胞分泌增強(qiáng)。噻唑烷酮類(lèi)與雙胍類(lèi)相似，具有提高肌肉、脂肪等外周組織對(duì)INS 的敏感性、減輕INS 抵抗的作用，并通過(guò)保護(hù)β 細(xì)胞來(lái)延緩細(xì)胞功能的衰退，達(dá)到持久、滿(mǎn)意的血糖控制。其特點(diǎn)為降低血糖的同時(shí)也降低血漿INS、三酰甘油水平，適用于伴發(fā)高INS 血癥或INS 抵抗的T2DM 患者，其單獨(dú)使用低血糖發(fā)生率低。據(jù)報(bào)道該類(lèi)藥物可增加骨折的發(fā)生率，尤其是絕經(jīng)后的婦女［8］。因有水腫、貧血、肝毒性等不良反應(yīng)，故伴發(fā)心力衰竭、冠心病、水鈉潴留、肝損害者禁用該類(lèi)藥物。

該類(lèi)藥物有羅格列酮和匹格列酮。前者有增加心血管病發(fā)生的危險(xiǎn)，后者則可降低心血管病的風(fēng)險(xiǎn)［9］。

1.6 降糖中藥 一般說(shuō)來(lái)，降糖中藥具有降糖作用緩慢、不良反應(yīng)較小的特點(diǎn)，對(duì)DM 并發(fā)癥有一定防治作用。中藥與西藥配伍，有增強(qiáng)降糖效果，減少血糖波動(dòng)、降低并發(fā)癥的作用。但有些降糖中成藥內(nèi)含降糖西藥，如消渴丸，每10 丸內(nèi)含優(yōu)降糖0.5 mg，使用時(shí)應(yīng)加以注意。

2 選用指導(dǎo)

2.1 基本原則 診斷不明者不用，可用可不用時(shí)不用，能少用者不多用;任何一種口服降糖藥均不宜超量服用，否則降糖效果不會(huì)增加多少，而不良反應(yīng)卻將顯著增加。

2.2 飲食控制與藥療并舉 根據(jù)美國(guó)國(guó)家糖尿病協(xié)會(huì)報(bào)告，輕度、中度及重度肥胖者發(fā)展為T(mén)2DM 的危險(xiǎn)性分別是正常體重者的2 倍、5 倍與10 倍［10］。因此控制飲食、限制熱量、減輕體重和適當(dāng)運(yùn)動(dòng)，有助于提高胰島的活性、增強(qiáng)機(jī)體對(duì)INS 的敏感性，是T2DM 治療的基本措施。在此基礎(chǔ)上選用適宜的降糖藥物并堅(jiān)持長(zhǎng)期服用，對(duì)提高藥物療效、降低DM 并發(fā)癥均有重要作用，二者不可偏廢。

2.3 因人而異 口服降糖藥種類(lèi)繁多、特性各異，使用前應(yīng)仔細(xì)了解患者病史和癥狀，結(jié)合所獲檢驗(yàn)數(shù)據(jù)，選擇適宜的降糖藥品種和劑量。INS 依賴(lài)型糖尿病一般不使用SU 類(lèi);心、肝、腎疾病及高齡患者應(yīng)慎用雙胍類(lèi)和強(qiáng)效SU 類(lèi);有酮癥酸中毒傾向或缺氧性疾病者不宜大量使用雙胍類(lèi);對(duì)于肥胖患者在飲食調(diào)節(jié)的基礎(chǔ)上，宜首選雙胍類(lèi);對(duì)于妊娠婦女及危重?fù)尵日邉t一律使用胰島素。

2.4 聯(lián)合應(yīng)用 原則上應(yīng)使用一種降糖藥，酌情增至足量。如仍不能有效控制血糖，則需及時(shí)更換藥物或采用聯(lián)合用藥。不同種類(lèi)降糖藥聯(lián)合應(yīng)用，可以彌補(bǔ)單一藥物治療的不足或發(fā)揮各藥的優(yōu)點(diǎn)，使得藥效相加或協(xié)同作用并降低不良反應(yīng)。聯(lián)合用藥時(shí)應(yīng)根據(jù)不同降糖藥物的藥理機(jī)制合理組合。如SU+MET:聯(lián)用可抵消SU 藥引起的體重增加。SU+噻唑烷酮類(lèi):聯(lián)用可能會(huì)使低血糖和體重增加的發(fā)生率增加，應(yīng)減少SU 藥的用量。MET +噻唑烷酮類(lèi):二者作用互補(bǔ)，MET 克服噻唑烷酮類(lèi)增加體重的缺點(diǎn)，在防治心血管疾病方面有良好的作用。非磺酰脲類(lèi)+MET :對(duì)控制血糖更為理想，對(duì)體重?zé)o影響，且低血糖的發(fā)生率較低。MET +AGI:二者作用相加，但胃腸道不良反應(yīng)可能會(huì)加重。至于幾種同類(lèi)藥物聯(lián)合應(yīng)用，理論上不可取，應(yīng)避免使用。

2.5 治療達(dá)標(biāo)問(wèn)題 實(shí)踐證明，嚴(yán)格血糖控制可以延緩DM 并發(fā)癥的發(fā)生。治療期間根據(jù)血糖波動(dòng)幅度，降糖藥劑量應(yīng)適時(shí)調(diào)整，使血糖指標(biāo)控制在理想范圍內(nèi)。至于血糖控制到什么程度算理想，糖尿病專(zhuān)家建議的理想水平是［11］:空腹血糖控制在6 mmol/L(110 mg/dl)以下，餐后2 h 在8 mmol/L(140 mg/dl)以下;至少空腹血糖應(yīng)低于8 mmol/L(140 mg/dl)，餐后2 h 低于10 mmol/L(180 mg/dl)，老年人也不應(yīng)高于11.1 mmol/L(200 mg/dl);必須達(dá)到這一水平才能有效減少DM 并發(fā)癥，以達(dá)到治療目標(biāo)。

2.6 長(zhǎng)期服藥的安全性 DM 一旦確診，則需樹(shù)立長(zhǎng)期治療的理念。有人認(rèn)為長(zhǎng)期用藥會(huì)對(duì)肝腎功能帶來(lái)?yè)p害，實(shí)際上常規(guī)服用降糖藥并在規(guī)定劑量?jī)?nèi)使用是安全的，不良反應(yīng)僅見(jiàn)個(gè)別患者，且在停藥后即可消失，一般不會(huì)給患者帶來(lái)永久性傷害。相對(duì)于高血糖不能很好控制導(dǎo)致的嚴(yán)重后果，藥物不良反應(yīng)的后果是輕微的。

總之，做到合理應(yīng)用降糖藥，有效控制血糖，就能有效防止或延緩各種并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展，使DM 患者的生活質(zhì)量得以提高，這是醫(yī)師和患者共同努力的目標(biāo)。

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