關(guān)立峰，肖 飛

(1.浙江省寧波市第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，浙江 寧波 315010;2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，重慶 400016)

偏頭痛以伴有惡心、伴或不伴畏光的發(fā)作性頭痛為特點(diǎn)，病因和發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，超過一半的患者發(fā)作時，嚴(yán)重影響日常生活或被迫臥床，發(fā)作期和發(fā)作間期的生活質(zhì)量和工作效率都明顯下降，醫(yī)療費(fèi)用明顯增加[1]。頻繁發(fā)作的偏頭痛易轉(zhuǎn)變?yōu)槁云^痛(1個月內(nèi)至少有15個頭痛日)，會給患者帶來更大的傷害，甚至?xí)?dǎo)致腦部的結(jié)構(gòu)性改變[2]。常用的預(yù)防治療藥物包括抗抑郁劑、β－受體阻斷劑、鈣離子拮抗劑、5－羥色胺(5－HT)受體激動劑、非甾體類抗炎藥，雖療效尚可，但長期使用的副作用特別是體重增加及血脂、血糖等代謝紊亂往往使其應(yīng)用受限[3－4]。近年來，隨著大腦皮層高敏感性機(jī)制和γ－氨基丁酸/谷氨酸鹽失衡機(jī)制在偏頭痛發(fā)病學(xué)說中的提出[5]，使得抗癲癇藥物托吡酯逐漸成為偏頭痛防治的一線用藥，并取得了較好療效[6－8]。但托吡酯在預(yù)防治療頻發(fā)偏頭痛時對患者體重與相關(guān)代謝的影響，國內(nèi)尚無研究報道，國外亦鮮有報道。為此，筆者觀察了使用托吡酯進(jìn)行預(yù)防治療偏頭痛，對患者體重、體重指數(shù)、瘦素、胰島素、游離脂肪酸(FFA)和脂聯(lián)素的影響，并分析指標(biāo)間的相互關(guān)系?，F(xiàn)報道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

設(shè)計(jì)前瞻性、自身對照研究，觀察組共納入2009年10月至2011年1月在我院就診的偏頭痛患者32例，其中男10例，女22例;平均年齡(27.46±8.08)歲;偏頭痛有先兆者 4例，無先兆者28例。納入標(biāo)準(zhǔn):符合2004年國際頭痛協(xié)會(IHS)公布的偏頭痛診斷標(biāo)準(zhǔn);可伴或不伴有先兆;既往未用藥物預(yù)防治療，或已用藥物預(yù)防但未用過托吡酯;頭痛月發(fā)作次數(shù)不少于3次;病程不少于3年;年齡18～50歲;未長期服用其他藥物;既往無尿路結(jié)石病史;入組前2周未服用其他偏頭痛預(yù)防藥、抗精神病藥、抗抑郁藥及對血糖、血脂有影響的其他藥物;無糖尿病史，入組時檢查血糖、血脂正常;無嚴(yán)重的軀體疾病;女性患者為非妊娠期和哺乳期;愿意配合檢查和治療;所有患者都進(jìn)行頭顱CT或頭顱MRI檢查除外顱內(nèi)占位及其他異常。另選擇正常健康體檢者28例作為對照組，其中男 9 例，女 19 例;平均年齡(28.11 ±7.85)歲。對照組體檢者年齡、性別和體重與觀察組患者匹配，入組前2周未服用對血糖、血脂有影響的藥物，無糖尿病、高脂血癥病史，入組檢查血糖、血脂正常，既往無頭痛病史。觀察組一般資料與對照組比較，無顯著性差異(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法

給藥與隨訪方法:觀察組患者給予托吡酯片(商品名妥泰，規(guī)格為 25 mg/片×60片，西安楊森制藥有限公司，批號為090923678，100506915)口服治療 3 個月，第 1 周 25 mg、睡前，第2周 25 mg、每日2次，第 3周 25 mg、晨起和 50 mg、睡前，第 4周50 mg、每日2次，維持至第3個月。患者每周門診隨訪1次，未按時就診者由醫(yī)生上門或電話隨訪，記錄偏頭痛發(fā)作頻率及藥品不良反應(yīng)。

靜脈葡萄糖耐量試驗(yàn)(FSIVGTT):患者空腹過夜，在靜臥狀態(tài)下于 0，2，4，8，19，22，30，40，50，70，90，180 min 各時相抽血備用，于2 min內(nèi)靜脈快速注射50%葡萄糖注射液300 mg/kg，20 min后于1 min內(nèi)靜脈緩慢注射人胰島素0.03 U/kg。

觀察指標(biāo)測定:胰島素采用放射免疫法測定，試劑盒由上海市生物制品研究所提供，測定值批內(nèi)變異系數(shù)(CV)小于4.1%、批間CV＜7.3%;脂聯(lián)素采用放射免疫法測定，試劑盒由美國 IND公司生產(chǎn)，測定值批內(nèi) CV＜5.8%、批間 CV＜9.3%;瘦素采用放射免疫法測定，試劑盒由美國IND公司生產(chǎn)，測定值批內(nèi) CV＜4.5%、批間 CV＜4.9%;游離脂肪酸(FFA)采用酶比色法測定，試劑盒由日本和光純藥工業(yè)株式會社生產(chǎn);胰島素敏感指數(shù)(SI)，將從靜脈葡萄糖耐量試驗(yàn)獲得的各時相血漿葡萄糖與胰島素值輸入Bergman Minimod計(jì)算機(jī)軟件包，計(jì)算即得。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

所有數(shù)據(jù)采用SPSS 13統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。兩組成組資料比較 t檢驗(yàn)(一般臨床資料)及Fisher確切概率法(性別)，治療前后比較采用配對設(shè)計(jì)的 t檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)，相關(guān)分析采用非參數(shù)Spearman相關(guān)分析及逐步多元回歸。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

入選的32例觀察組患者經(jīng)托吡酯治療3個月后，體重、體重指數(shù)、甘油三酯、總膽固醇、FFA較治療前均顯著降低(P＜0.05或 P＜0.01)，脂聯(lián)素、胰島素敏感指數(shù)均顯著增高(P＜0.01)，瘦素水平治療前后則無明顯差異，詳見表1。為期3個月的治療過程中，32例觀察組患者中偏頭痛發(fā)作頻率減少50%以上的患者(觀察 A組)21例(65.63%)，其中男 7例，女 14例;平均年齡(26.82±7.32)歲。發(fā)作頻率減少50%以下或無減少的患者(觀察B組)11例(34.37%)，其中男3例，女8例;平均年齡(28.73±6.89)歲。觀察A組和觀察B組的觀察指標(biāo)比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)，見表2。32例觀察組患者中，17例(53.12%)體重減輕 1 ～5.26 kg，平均減輕 3.28 kg;發(fā)生其他不良反應(yīng)6例(18.75%)，包括注意力減退2例，頭昏3例，惡心1例。但不良反應(yīng)均輕微，患者可耐受，未因此而退出治療者。治療前后未發(fā)現(xiàn)患者食欲的明顯改變。

相關(guān)性分析顯示，體重、體重指數(shù)均與脂聯(lián)素、胰島素敏感指數(shù)、游離脂肪酸等相關(guān)，不同的是與游離脂肪酸(r分別為0.381和－0.458，P ＜0.05和 P ＜0.01)呈正相關(guān)，而與脂聯(lián)素(r分別為－0.514 和－0.669，P ＜0.001)和胰島素敏感指數(shù)(r分別為－0.486 和－0.568，P ＜0.05)呈負(fù)相關(guān)。脂聯(lián)素、胰島素敏感指數(shù)、游離脂肪酸3種因子的兩兩相關(guān)分析顯示，胰島素敏感指數(shù)與脂聯(lián)素呈正相關(guān)(r=0.508，P＜0.05)，游離脂肪酸與脂聯(lián)素呈負(fù)相關(guān)(r=－0.416，P＜0.01)，游離脂肪酸與胰島素敏感指數(shù)呈負(fù)相關(guān)(r=－0.401，P＜0.01)。將所有與體重相關(guān)的因素如體重指數(shù)、血脂(甘油三酯、膽固醇)和上述的3種因子進(jìn)行多元逐步回歸分析，最后脂聯(lián)素、胰島素敏感指數(shù)、游離脂肪酸進(jìn)入方程，方程糾正后的 r2=0.27(P ＜0.001)。

表1 觀察組治療前后和對照組觀察指標(biāo)比較(±s)

表1 觀察組治療前后和對照組觀察指標(biāo)比較(±s)

注:與治療前比較，△P ＜0.05，▲P ＜0.01。

項(xiàng)目 觀察組(n=32)對照組(n=28)治療前 治療后體重(kg)體重指數(shù)(BMI，lg/cm2)甘油三酯(TG，mmol/L)總膽固醇(TC，mmol/L)胰島素敏感指數(shù)(SI，×10－4)脂聯(lián)素(mg/L)瘦素(μg/L)游離脂肪酸(FFA，μmol/L)61.28 ± 9.91 22.01 ± 2.98 1.69 ± 0.15 5.07 ± 1.01 5.68 ± 1.56 14.56 ± 5.72 2.87 ± 0.58 368.1 ± 102.5 59.36 ± 9.39▲19.02 ± 2.36△1.25 ± 0.38△4.13 ± 1.10△8.48 ± 2.18▲22.14 ± 10.72▲2.77 ± 0.68 289.2 ± 89.1▲61.49 ± 9.18 22.13 ± 2.65 1.81 ± 0.08 5.12 ± 1.03 5.59 ± 1.39 14.13 ± 4.86 2.65 ± 0.33 372.5 ± 101.7

表2 觀察A組和觀察B組治療后觀察指標(biāo)比較(±s)

表2 觀察A組和觀察B組治療后觀察指標(biāo)比較(±s)

項(xiàng)目體重(kg)體重指數(shù)(BMI，lg/cm2)甘油三酯(TG，mmol/L)總膽固醇(TC，mmol/L)胰島素敏感指數(shù)(SI，×10－4)脂聯(lián)素(mg/L)瘦素(μg/L)游離脂肪酸(FFA，μmol/L)觀察A組(n=21)59.78 ± 9.85 19.18 ± 2.76 1.24 ± 0.25 4.17 ± 1.06 8.44 ± 2.27 22.27 ± 9.56 2.75 ± 0.51 295.3 ± 82.8觀察B組(n=11)59.23 ± 9.27 18.96 ± 2.57 1.27 ± 0.46 4.11 ± 1.13 8.54 ± 2.11 21.84 ± 11.25 2.81 ± 0.72 277.0 ± 93.5

3 討論

本研究中，托吡酯的總有效率為65.63%(21/32)，與文獻(xiàn)[6－10]報道的50% ～65%大致相似，初步觀察未見有與療效相關(guān)的代謝改變;用藥后體重減輕的患者比例為53.13%(17/32)，介于文獻(xiàn)[9－11]報道的 13.6% ～78.4%之間，平均體重減輕量為 3.28 kg，介于先文獻(xiàn)[9－11]報道的 2.0 ～3.4 kg之間。

托吡酯預(yù)防治療致偏頭痛患者體重減輕的原因仍不明確推測與遺傳環(huán)境下的代謝改變有關(guān)[10，12]。本研究顯示，脂聯(lián)素、胰島素敏感指數(shù)水平治療后較治療前顯著升高，血脂水平顯著降低，這與Schütt等[12]的研究一致。另外還發(fā)現(xiàn)，游離脂肪酸水平治療后較治療前顯著降低，瘦素的水平則基本沒有改變，這一現(xiàn)象尚未見諸報道。多元回歸分析及兩兩相關(guān)分析亦顯示，脂聯(lián)素、胰島素敏感指數(shù)、游離脂肪酸與體重改變密切相關(guān)。

脂聯(lián)素是脂肪細(xì)胞因子家族中重要的蛋白，對脂肪和糖代謝有調(diào)控功能，可增強(qiáng)脂肪酸氧化，增強(qiáng)胰島素敏感性，還可減少體內(nèi)某些炎癥因子的表達(dá)[13]。脂聯(lián)素水平增高與體重減輕的關(guān)系研究已有報道，但具體調(diào)控方式尚不明確，可能機(jī)制仍局限于肝臟脂肪代謝、周圍脂肪組織脂肪因子表達(dá)調(diào)控、脂肪組織對胰島素敏感性的調(diào)節(jié)、脂肪酸氧化代謝調(diào)節(jié)[13－14]。此外，肥胖是一種炎癥狀態(tài)的觀點(diǎn)近來已被越來越多的學(xué)者認(rèn)可，而與體內(nèi)炎癥密切相關(guān)的脂聯(lián)素很有可能通過此環(huán)節(jié)參與了預(yù)防性使用托吡酯的偏頭痛患者的體重變化過程。畢竟，偏頭痛的發(fā)病和預(yù)防治療亦是一個與炎癥密切相關(guān)的過程。

胰島素敏感指數(shù)與體重變化的關(guān)系及其相關(guān)機(jī)制已比較明確。托吡酯導(dǎo)致大鼠及糖尿病患者體內(nèi)胰島素敏感指數(shù)變化的研究之前亦有報道[15]。本研究顯示，在使用托吡酯預(yù)防治療偏頭痛的患者體內(nèi)觀察到了胰島素敏感指數(shù)類似的變化，但這種變化究竟是托吡酯直接導(dǎo)致，還是通過脂聯(lián)素變化引起或是二者兼而有之，仍有待進(jìn)一步研究證實(shí)。畢竟本研究中的相關(guān)性分析顯示胰島素敏感指數(shù)與脂聯(lián)素關(guān)系密切，而已有研究顯示脂聯(lián)素可增強(qiáng)胰島素敏感性[13]。

本研究中多元回歸分析顯示，游離脂肪酸與體重改變亦密切相關(guān)。游離脂肪酸可能通過調(diào)節(jié)細(xì)胞膜上胰島素受體，調(diào)節(jié)β細(xì)胞凋亡、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子2表達(dá)，干擾胰島素受體酶聯(lián)系統(tǒng)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，干擾糖脂代謝基因表達(dá)等機(jī)制來調(diào)節(jié)代謝以及導(dǎo)致體重變化[16]。在使用托吡酯預(yù)防治療偏頭痛的患者體內(nèi)觀察到游離脂肪酸減少，以往的研究中尚未見報道，且游離脂肪酸與胰島素敏感指數(shù)呈負(fù)相關(guān)與先前的研究報道一致，提示托吡酯可能通過游離脂肪酸間接調(diào)節(jié)胰島素敏感指數(shù)而導(dǎo)致體重減輕，具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

另一與體重改變密切相關(guān)的瘦素，在本研究中未發(fā)現(xiàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的變化。這可能與瘦素導(dǎo)致的體重變化受食欲影響為主有關(guān)[17]，而本研究中未發(fā)現(xiàn)患者有明顯的食欲改變。

[1]Hazard E，Munakata J，Bigal ME，et al.The burden of migraine in the United States:current and emerging perspectives on disease management and economic analysis[J].Value Health，2009，12(1):55－64.

[2]Schmitz N，Admiraal－Behloul F，Arkink EB，et al.Attack frequency and disease duration as indicators for brain damage in migraine[J].Headache，2008，48(7):1 044－1 055.

[3]Shimizu T.Beta blockers in migraine prophylaxis[J].Brain Nerve，2009，61(10):1 125－1 130.

[4]Taylor FR.Weight change associated with the use of migraine－preventive medications[J].Clin Ther，2008，30(6):1 069－1 080.

[5]Rogawski MA.Common pathophysiologic mechanisms in migraine and epilepsy[J].Arch Neurol，2008，65(6):709－714.

[6]Ruiz L，F(xiàn)errandi D.Topiramate in migraine progression[J].J Headache Pain，2009，10(6):419－422.

[7]Supiot F.Migraine in 2009:from attack to treatment[J].Rev Med Brux，2009，30(4):399－403.

[8]Silberstein S，Lipton R，Dodick D，et al.Topiramate treatment of chronic migraine:a randomized，placebo－controlled trial of quality of life and other efficacy measures[J].Headache，2009，49(8):1 153－1 162.

[9]Bigal ME，Lipton RB，Biondi DM，et al.Weight change and clinical markers of cardiovascular disease risk during preventive treatment of migraine[J].Cephalalgia，2009，29(11):1 188－1 196.

[10]Alberici A，Borroni B，Manelli F，et al.Topiramate weight loss in migraine patients[J].J Neurol Sci，2009，278(1－2):64－65.

[11]Dodick DW，F(xiàn)reitag F，Banks J，et al.Topiramate versus amitriptyline in migraine prevention:a 26－week，multicenter，randomized，double－blind，double－dummy，parallel－group noninferiority trial in adult migraineurs[J].Clin Ther，2009，31(3):542－559.

[12]Schütt M，Brinkhoff J，Drenckhan M，et al.Weight reducing and metabolic effects of topiramate in patients with migraine－an observational study[J].Exp Clin Endocrinol Diabetes，2010，118(7):449－452.

[13]Kawano J，Arora R.The role of adiponectin in obesity，diabetes，and cardiovascular disease[J].J Cardiometab Syndr，2009，4(1):44－49.

[14]Ara I，Larsen S，Stallknecht B，et al.Normal mitochondrial function and increased fat oxidation capacity in leg and arm muscles in obese humans[J].Int J Obes(Lond)，2011，35(1):99－108.

[15]Eliasson B，Gudbj? rnsdottir S，Cederholm J，et al.Weight loss and me－tabolic effects of topiramate in overweight and obese type 2 diabetic patients:randomized double－blind placebo－controlled trial[J].Int J Obes(Lond)，2007，31(7):1 140－1 147.

[16]Griffin ME，Marcucci MJ，Cline GW，et al.Free fatty acid induced insulin resistance is associated with accitvation of protein kinase C and alterations in the insulin signaling csscade[J].Diabetes，1999，48(6):1 270－1 274.

[17]Albaugh VL，Henry CR，Bello NT，et al.Hormonal and metabolic effects of olanzapine and clozapine related to body weight in rodents[J].Obesity，2006，14(1):36－51.