王 兵

(重慶市中醫(yī)院藥劑科,重慶,400021)

咳嗽變異性哮喘(CVA)的唯一或主要癥狀是慢性咳嗽,但存在氣道高反應(yīng)性,臨床易誤診、漏診,如果不能得到有效控制,極易發(fā)展為典型哮喘[1]。近年來,CVA的兒童患病率逐年上升。由于兒童全身器官發(fā)育尚不十分成熟,常規(guī)的西醫(yī)治療方法的藥物吸收率受到影響,且副作用較大,病情難以得到較好的控制,因此,尋求安全有效的治療方式尤為重要[2]。本院應(yīng)用射干麻黃湯治療CAV患兒,并與孟魯司特鈉治療進(jìn)行對比,觀察射干麻黃湯對其血清免疫指標(biāo)、炎性因子的影響,以及副作用,現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2011年2月—2012年2月本院收治的CVA患兒68例,均以咳嗽為主要癥狀,或伴有咽癢,遇異味刺激則咳嗽加重,或有氣急、咯痰等癥狀,且在4周以內(nèi)未使用過激素治療。將68例患兒隨機(jī)分為2組,各34例。治療組中男20例,女14例,年齡3～12歲,平均(6.5±2.4)歲,病程1～14個(gè)月,平均(8.5±2.9)個(gè)月,肺部聽診有哮鳴音者8例;對照組中男22例,女12例,年齡2～13歲,平均(6.9±2.3)歲,病程2～12個(gè)月,平均(8.1±2.4)個(gè)月,肺部聽診有哮鳴音者9例。2組性別、年齡、病程等一般資料比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,具有可比性。

1.2 方法

治療組以射干麻黃湯為基本方:射干6 g,炙麻黃3 g,細(xì)辛3 g,法半夏6 g,紫苑9 g,款冬花6 g,生姜6 g,大棗5 g,五味子4 g。根據(jù)患兒不同身體狀況進(jìn)行辨證論治:以刺激性嗆咳為主,加黃芩、桑白皮等,咽痛者加牛蒡子、薄荷、玄參等,咽癢者加桔梗、生甘草、蟬蛻等,鼻癢噴嚏者加蘇葉、防風(fēng)、辛夷等,干咳日久呈陰虛者加沙參、麥冬、百部等,反復(fù)感冒者加黃芪、白術(shù)、防風(fēng),畏寒者酌加桂枝。藥品采用深圳市三九現(xiàn)代中藥有限公司提供的999單味中藥配方顆粒,1劑/d,溫開水沖服,早晚各服一次,總療程為4周。對照組予孟魯司特鈉片口服,2～5歲4mg/次,6～14歲5 mg/次,均為1次/晚,總療程4周。

1.3 觀察指標(biāo)

分別于治療前及治療4周后,采集2組患兒空腹靜脈血,測定外周血嗜酸性粒細(xì)胞絕對值(EOS)、血清免疫球蛋白E(IgE)、腫瘤壞死因子－ α(TNF－ α)、白介素－4(IL－4)、IL－10和IL－13水平。分別于治療前,治療第1、7、14、28天時(shí)2組患兒的癥狀評分及呼氣峰流速值(PEF)評分。根據(jù)以上指標(biāo),綜合評定2組患兒的總體療效。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn)

①癥狀評分:無咳嗽為;間斷性咳嗽為1分;晝夜咳嗽頻作,影響生活、工作為3分;介于1分及3分之間的癥狀為2分。②PEF評分:PEF≥80%預(yù)計(jì)值為0分;PEF在70%～79%預(yù)計(jì)值為1分;PEF在60%～69%預(yù)計(jì)值為2分;PEF≤60%預(yù)計(jì)值為3分。③總體療效:治愈:療程結(jié)束時(shí)或療程內(nèi)咳嗽消失,療程結(jié)束后隨訪3個(gè)月未復(fù)發(fā);有效:療程結(jié)束時(shí)或療程內(nèi)咳嗽消失,3個(gè)月后復(fù)發(fā)1～2次,短期診療后迅速緩解;無效:經(jīng)治療后癥狀及各項(xiàng)指標(biāo)無改善或轉(zhuǎn)為哮喘。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析,計(jì)量資料采用 t檢驗(yàn),計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1 2組血清免疫指標(biāo)變化

2組治療后 EOS及 IgE水平均較治療前顯著改善,但治療組改善程度大于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表1。

表1 2組血清免疫指標(biāo)變化(±s)

表1 2組血清免疫指標(biāo)變化(±s)

與本組治療前比較,33P<0.01;與對照組比較,##P<0.01。

組別 n 時(shí)間 EOS/109·L-1 IgE/U·mL-1治療組 34 治療前 0.21±0.08 856.45±123.56治療后 0.12±0.0233 126.42±51.3533##對照組 34 治療前 0.22±0.09 910.16±145.59治療后 0.12±0.0233 458.68±126.5833

2.2 2組炎性因子變化

2組治療后 TNF－ α、IL－4、IL－10和 IL－13水平均較治療前顯著改善,但治療組改善程度大于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P< 0.01)。見表2。

表2 2組炎性因子變化(±s) ng/L

表2 2組炎性因子變化(±s) ng/L

與本組治療前比較,3P<0.05,33P<0.01;與對照組比較,#P<0.05,##P<0.01。

組別 n 時(shí)間 TNF－ α IL－4 IL－10 IL－13治療組 34 治療前 1 265.56±256.77 112.56±21.68 1 256.55±835.64 58.98±22.96治療后 792.15±256.4433## 70.57±20.1633## 4 525.65±956.4533## 41.23±19.5833#對照組 34 治療前 1 224.89±251.86 116.52±23.45 1 297.56±910.25 61.49±20.23治療后 982.85±286.4933 95.45±25.6733 2 527.54±765.4933 51.23±18.563

2.3 2組癥狀評分及PEF評分比較

2組各時(shí)間段癥狀評分均較前一階段顯著改善,但治療組改善程度大于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01);2組PEF評分在治療第1、7天時(shí)較前一階段無顯著改善,治療第14、28天時(shí)較前一階段顯著改善,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P< 0.01),但2組間比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)。見表3。

表3 2組癥狀評分及PEF評分比較(±s,n=34)

表3 2組癥狀評分及PEF評分比較(±s,n=34)

與前一階段比較,33P<0.01;與對照組比較,##P<0.01

項(xiàng)目 組別 治療前 第1天 第7天 第14天 第28天癥狀評分 治療組 2.12±0.41 1.54±0.5133## 0.89±0.5433## 0.42±0.2333## 0.12±0.0633##對照組 2.14±0.46 1.95±0.4833 1.35±0.5933 0.98±0.4333 0.67±0.0933 PEF評分 治療組 0.49±0.23 0.41±0.19 0.35±0.11 0.15±0.0333 0.05±0.0133對照組 0.45±0.26 0.39±0.15 0.36±0.15 0.16±0.0433 0.04±0.0133

2.4 2組總體療效比較

治療組總有效率高于對照組,但2組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 2組總體療效比較(例)

2.5 2組副作用比較

治療組患兒未發(fā)生明顯不良反應(yīng);對照組發(fā)生嗜睡2例,惡心嘔吐2例,蕁麻疹樣皮疹3例,共發(fā)生不良反應(yīng)7例,占20.58%。

3 討 論

咳嗽變異性哮喘的發(fā)病與支氣管哮喘相同,由多種細(xì)胞因子參與,其中以嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞為主,為慢性氣道炎癥[3]。適量的TNF－ α對機(jī)體可產(chǎn)生保護(hù)作用,但其含量過大易造成機(jī)體損傷。CVA時(shí)呼吸道上皮細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞等被激活,釋放大量TNF－ α,并誘導(dǎo)IL－1、IL－5、IL－8等炎性介質(zhì)的釋放,促進(jìn)白三烯、前列腺素等的合成,從而導(dǎo)致氣道高反應(yīng)性發(fā)生,因此 TNF－ α是CVA發(fā)病過程中的重要因素[4]。本組資料顯示,CVA患兒血清中的TNF－ α水平顯著升高,證明了其在CVA發(fā)病過程中的作用。IL－4為B細(xì)胞增殖活化以及 IgE合成所必需的介質(zhì),IL－4的異常分泌可使 IgE大量合成,參與Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)。IL－10是CVA發(fā)病過程中具有較強(qiáng)炎癥抑制作用的因子,可誘導(dǎo)T細(xì)胞對抗原的免疫耐受,因此CVA患兒血清IL－10水平低于正常值,無法有效抗炎,從而加重氣道炎癥[5]。IL－13為 Th2型細(xì)胞因子,可介導(dǎo)變態(tài)反應(yīng),其分泌增多可導(dǎo)致氣道高反應(yīng)性、IgE升高以及嗜酸性粒細(xì)胞炎癥等,也可導(dǎo)致黏附分子及趨化因子表達(dá)增強(qiáng),因此,IL－13亦在CVA的發(fā)生發(fā)展中扮演重要角色[6]。本組資料顯示,CVA患兒的血清EOS、IgE、IL－4及IL－13水平顯著高于正常值,但I(xiàn)L－10水平顯著低于正常值。

射干麻黃湯源于張仲景《金匱要略》中“咳而上氣,喉中水鳴聲,射干麻黃湯主之”。方中射干消痰、利咽,麻黃宣肺平喘、利水消腫,細(xì)辛散寒行水,紫苑、款冬花、法半夏降逆、化痰、祛飲,五味子則收斂肺氣,避免麻黃、細(xì)辛等辛散過度,耗傷正氣。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明[7],麻黃堿、皂苷等有效物質(zhì)可緩解支氣管平滑肌痙攣,具有一定抗組胺作用,起到平喘的療效;另外,補(bǔ)腎納氣的治法(黃芪等)可促進(jìn)腎上腺分泌,抑制炎性介質(zhì)的釋放,從而降低氣道高反應(yīng)性,緩解哮喘發(fā)作;還可以調(diào)節(jié)Th1與Th2因子的平衡,上調(diào)促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素mRNA的表達(dá),有效降低TNF－ α的合成水平,控制氣道炎癥的發(fā)展。因此射干麻黃湯在減輕CVA患兒氣道阻塞,緩解氣道高反應(yīng)性以及改善肺功能方面具有顯著的療效,與糖皮質(zhì)激素類藥物療效相當(dāng),但毒性低,不良反應(yīng)較少,可替代部分副作用較大的西藥進(jìn)行治療。孟魯司特鈉為白三烯受體拮抗劑,可阻斷花生四烯酸代謝產(chǎn)物白三烯及其受體的結(jié)合,控制炎癥反應(yīng),從而緩解氣道炎癥[8],但射干麻黃湯對于CVA的療效優(yōu)于孟魯司特鈉。本研究結(jié)果顯示,治療組患兒的EOS、IgE、TNF－ α、IL－4、IL－10和IL－13水平以及癥狀評分的改善程度均顯著優(yōu)于對照組,而且治療組未發(fā)生明顯不良反應(yīng),對照組20.58%的患兒發(fā)生不良反應(yīng)。

國內(nèi)大部分研究集中在射干麻黃湯對支氣管哮喘或者CVA的臨床療效觀察及動(dòng)物模型等方面,而關(guān)于其對患者血清免疫指標(biāo)及炎性因子的影響等研究并不多。本研究結(jié)果提示,射干麻黃湯與西藥相比較,在CVA治療上具有顯著優(yōu)勢,可有效干預(yù)血清免疫指標(biāo)及炎性因子的釋放,且安全性較好,這可能是其治療支氣管哮喘或CVA的重要機(jī)制。

[1] Lougheed M D,Turcotte S E,Fisher T.Cough variant asth2 ma:lessons learned from deep inspirations[J].Lung,2012, 190(1):17.

[2] Desai D,Brightling C.Cough due to asthma,cough－variant asthma and non－asthmatic eosinophilic bronchitis[J].Oto2 laryngol Clin North Am,2010,43(1):123.

[3] Takemura M,Niimi A,Matsumoto H,et al.Clinical,physi2 ological and anti－inflammatory effect of montelukast in patients with cough variant asthma[J].Respiration,2012,83(4): 308.

[4] Fei M,Bhatia S,Oriss T B,et al.TNF－alpha from inflamma2 tory dendritic cells(DCs)regulates lung IL－17A/IL－5 levels and neutrophilia versus eosinophilia during persistent fungal in2 fection[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2011,108(13): 5360.

[5] Holtzman M J,Byers D E,Benoit L A,et al.Immune path2 ways for translating viral infection into chronic airway disease [J].Adv Immunol,2009,102:245.

[6] Ooi A T,Ram S,Kuo A,et al.Identification of an inter2 leukin 13－induced epigenetic signature in allergic airway in2 flammation[J].Am J Transl Res,2012,4(2):219.

[7] Chen Z X,Hu G H.Effect of modified shegan mahuang de2 coction on cytokines in children patients with cough and variant asthma[J].Zhongguo Zhong Xi Yi Jie He Za Zhi,2010,30 (2):208.

[8] Ducharme F M,Noya F J,Allen－Ramey F C,et al.Clinical effectiveness of inhaled corticosteroids versus montelukast in children with asthma:prescription patterns and patient adher2 ence as key factors[J].Curr Med Res Opin,2012,28(1): 111.