潘清蓉，高 茹，徐 援

1 病例簡介

患者，女，45歲，因“腹脹3個月，加重伴惡心4 d”于2009－12－10入我院。患者3個月前無明顯誘因出現上腹部脹痛，癥狀與體位有關，直立后好轉，有排氣，無反酸、胃灼熱、嘔血、黑便等。4 d前上述癥狀加重，伴惡心，無嘔吐，遂來我院門診就診。胃鏡提示食管、胃多發(fā)息肉，幽門梗阻，幽門螺桿菌 (+)，為進一步診治而入院。既往史:患者于30余年前曾因面部、手背部脂肪瘤行手術治療;于1985年、1992年、2000年因甲狀腺結節(jié)行甲狀腺手術，2000年手術病理結果為甲狀腺多發(fā)性結節(jié);于1994年行乳腺癌根治術，術后病理證實為導管腺癌;于1997年行子宮切除術，病理證實為子宮平滑肌瘤。家族史:患者父親已故 (40歲時死于車禍)，母親和兄弟姐妹無類似病史。查體:面部散在小丘疹，肢端角化，血壓120/70 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，心肺腹部查體無特殊異常。實驗室檢查:有輕度貧血 (血紅蛋白96 g/L);腫瘤標志物CA199 85.83 U/ml(參考值 0～39U/ml)，癌胚抗原(CEA)、甲胎蛋白 (AFP)、神經元特異性烯醇化酶 (NSE)等均在正常范圍;肝、腎功能未見異常;甲狀腺激素、皮質醇水平在正常范圍。腹部CT提示:胃內息肉，肝臟血管瘤，膽囊結石，雙側腎上腺多發(fā)低密度結節(jié)，考慮多發(fā)髓脂肪瘤。顱腦MRI未見明顯異常。胃鏡示食管黏膜呈鵝卵石樣改變，食管、胃和十二指腸存在多發(fā)性息肉 (見圖1)。在胃竇部息肉生長成簇，部分不能被靛胭脂染色(見圖2)。內鏡超聲示這一部位的胃壁結構出現紊亂 (見圖3)?；顧z病理示中度分化腺癌。結腸鏡檢查發(fā)現患者多發(fā)結腸和直腸息肉。于2010年1月患者接受了D2根治性胃大部切除畢Ⅱ式吻合術。術后病理示 (胃竇)中高度分化腺癌，腫瘤大小為3 cm×2 cm×1 cm，侵化胃壁全層至漿膜纖維脂肪組織 (見圖4)，余胃黏膜多發(fā)胃底腺息肉及管狀腺瘤。術后患者接受了3次靜脈化療。

提取患者及其家屬的外周血基因組DNA。將該致病基因的9個外顯子進行聚合酶鏈式反應 (PCR)擴增，直接測序結果顯示:PTEN基因第8個外顯子存在突變 (見圖5)。這是一個在1003位點由C到T的點突變，使精氨酸的密碼子(CGA)突變?yōu)榻K止密碼 (TGA)。患者的母親、4個兄妹及其女兒未發(fā)現該突變位點。

圖1 消化道多發(fā)息肉 (A:食管，B:胃，C:十二指腸，D:直腸)Figure 1 Multiple polyps in gastrointestinal(A:Esophagus，B:Stomach，C:Duodenum，D:Rectum)

圖2 胃竇部息肉生長成簇，部分不能被靛胭脂染色Figure 2 Several areas not stained by indicarmine staining in the gastric antrum，in which polyps grow into clusters

圖3 內鏡超聲下胃壁結構出現紊亂Figure 3 Structural disorder of the gastric wall shown under the endoscopic ultrasound

圖4 胃腺癌侵犯肌層、漿膜層 (HE染色，×40)Figure 4 Gastric adenocarcinoma violating the serosa and muscular layer(HE staining，×40)

圖5 PTEN基因第8個外顯子1003位點的突變Figure 5 A nucleotide substitution with CGA to TGA(arginine to stop codon)at position 1003 in the exon 8 of the PTEN gene

2 討論

Cowden綜合征 (Cowden's syndrome，CS)是罕見的常染色體顯性遺傳病，最早于1963年被發(fā)現和報道［1］。1997年發(fā)現抑癌基因 PTEN的突變與 CS有關［2］。CS 的發(fā)病率為 1/250 000 ～1/200 000［3］，但是在國內報道很少［4－6］，其中未有病例進行PTEN基因突變的檢測。

1995年國際CS協(xié)會依據已發(fā)表的文獻和專家意見建立了一套嚴格的CS診斷標準［7］。近年來美國國家腫瘤網站每年對該診斷標準進行修改。該患者具有1項主要診斷標準 (乳腺癌)和至少3項次要診斷標準 (結節(jié)性甲狀腺腫、消化道息肉和子宮平滑肌瘤)，能夠明確診斷為CS。

多發(fā)性良性錯構瘤是CS患者的重要特點，錯構瘤最常見于皮膚和消化道，可表現為包括面部皮膚丘疹樣改變、口腔黏膜乳頭狀改變、肢端角化及消化道息肉。CS患者的甲狀腺病變 (腺瘤、多結節(jié)性甲狀腺腫、橋本甲狀腺炎)、良性的乳腺疾病、子宮肌瘤或纖維瘤、巨頭畸形、小腦發(fā)育不良性節(jié)細胞瘤 (也稱為Lhermitte－Duclos病) 等發(fā)病率明顯升高［8］。該例患者無中樞神經系統(tǒng)的癥狀和體征，顱腦MRI正常，可排除Lhermitte－Duclos病。

除了良性的病變，CS患者乳腺、甲狀腺、結腸、直腸、腎臟和子宮內膜的惡性腫瘤的發(fā)生率顯著增加［9］。本例患者有乳腺癌的明確病史，此次診斷為進展期胃癌。目前未有統(tǒng)計數據表明CS患者胃癌的發(fā)病率升高，胃癌也未列入診斷標準中。但曾有文獻報道了2例CS患者合并胃癌，Hamby等［10］1995年報道了1例66歲女性CS患者患有消化道息肉和胃原位癌;Al－Thihli等［11］于 2009 年報道了 1例73歲男性CS患者患有消化道息肉合并早期胃癌。Heald等［12］研究表明35% ～85%的CS患者患有消化道息肉，對于PTEN基因突變的CS患者消化道息肉的發(fā)生率高達93%。雖然大部分存在消化道息肉的CS患者未出現惡變表現，但不排除胃癌的發(fā)生可能與消化道息肉有關。

抑癌基因PTEN位于染色體10q23，含有9個外顯子，編碼一種負性調節(jié)PI3K/PTEN/AKT途徑的磷酸酶。PTEN失活可促進細胞生長和增殖。本例患者明確存在PTEN基因突變。PTEN基因突變未列入CS的診斷標準中，但有80%的CS患者存在PTEN基因突變［8］。PTEN基因突變的篩查也有助于對高危家族成員的篩選。因此，國際CS協(xié)會建議CS患者及家族其他成員篩查PTEN基因的突變。

由于CS的腫瘤高發(fā)性，對于CS的處理主要是對特定器官定期進行腫瘤監(jiān)測及對已發(fā)生腫瘤的手術治療。mTOR是一種重要的蛋白合成和細胞生長調節(jié)因子，受磷酸化AKT的間接調節(jié)，mTOR抑制劑可促進PTEN缺失的腫瘤細胞的死亡。PI3K/Akt/mTOR通路的抑制劑有可能在將來用于治療PTEN基因突變的CS患者［8］。

綜上所述，本文報道了1例CS合并進展期胃癌且存在PTEN基因1003位點突變的患者。建議對于懷疑CS的患者，應進行詳細的體檢，盡可能行消化道內鏡、顱腦MRI等檢查，完善PTEN基因突變的檢查，并定期進行乳腺、甲狀腺、直腸、腎臟和子宮腫瘤的篩查。由于CS患者具有遺傳傾向，故患者家族其他成員也應進行相關檢查。

1 Lloyd KM，Dennis M.Cowden's disease.A possible new symptom complex with multiple system involvement［J］ .Ann Intern Med，1963，58:136－142.

2 Liaw D，Marsh DJ，Li J，et al.Germline mutations of the PTEN gene in Cowden disease，an inherited breast and thyroid cancer syndrome［J］ .Nat Genet，1997，16(1):64 －67.

3 Pilarski R.Cowden syndrome:a critical review of the clinical literature ［J］ .J Genet Couns，2009，18(1):13－27.

4 李超，汪寅，周良輔.小腦發(fā)育不良性節(jié)細胞瘤與Cowden綜合征:6例臨床分析［J］.復旦學報 (醫(yī)學版)，2007，34(3)368－372.

5 Tan TC，Ho LC.Lhermitte－Duclos disease associated with Cowden syndrome ［J］ .J Clin Neurosci，2007，14(8):801 －805.

6 Yang JH，Cheng HM，Wang LR，et al.Cowden's disease:report of the first case in a Chinese ［J］ .J Dermatol，1994，21(6):415－420.

7 Eng C.Will the real Cowden syndrome please stand up:revised diagnostic criteria［J］ .J Med Genet，2000，37(11):828 －830.

8 Blumenthal GM，Dennis PA.PTEN hamartoma tumor syndromes ［J］ .Eur J Hum Genet，2008，16(11):1289－1300.

9 Riegert－Johnson DL，Gleeson FC，Roberts M，et al.Cancer and Lhermitte－Duclos syndrome are common in Cowden syndrome ［J］.Hered Cancer Clin Pract，2010，8(1):6 －12.

10 Hamby LS，Lee EY，Schwartz RW.Parathyroid adenoma and gastric carcinoma as manifestations of Cowden's disease ［J］ .Surgery，1995，118(1):115－117.

11 Al－Thihli K，Palma L，Marcus V，et al.A case of Cowden's syndrome presenting with gastric carcinomas and gastrointestinal polyposis［J］ .Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol，2009，6(3):184 －189.

12 Heald B，Mester J，Rybicki L，et al.Frequent gastrointestinal polyps and colorectal adenocarcinomas in a prospective series of PTEN mutation carriers［J］.Gastroenterology，2010，27:385－389.

本文鏈接

Cowden綜合征 (Cowden's syndrome)又稱多發(fā)性錯構瘤綜合征，是一種少見的遺傳性疾病。錯構瘤這一術語是1904年由Albrecht首次使用，意思是在發(fā)育中出現錯誤而形成的腫瘤。此種息肉可以是正常組織的異構現象，有一種或幾種組織過度生長的腫瘤。Thomson等人認為，錯構瘤是非腫瘤性局限性腫瘤樣增生，包括以異常和紊亂方式排列的正常組織。本病為胃腸道多發(fā)性息肉伴有面部小丘疹、肢端角化病和口腔黏膜乳突樣病變。發(fā)病年齡為13～65歲，以25歲前多見，男女之比為1∶1.5。本病合并惡性腫瘤的發(fā)生率高達40%，主要為乳腺癌、甲狀腺癌等。

診斷標準: (1)主要的臨床體征:a:顏面部皮膚丘疹;b:口腔黏膜乳頭狀瘤。(2)次要臨床體征:a:四肢末端角化病;b:手、腳掌角化病。(3)Cowden病的家族史。

確診標準:1a+1b; (1a或b) +(2a或2b);(1a或1b) +3;2a+2b+3。

初診標準:1a或1b;(2a或2b) +3。

可疑標準:2a和 (或)2b。