趙健 （天津泰普藥品科技發(fā)展有限公司 天津300193）

1 開發(fā)背景

我國乙肝病毒（HBV）攜帶者占全球總數(shù)的1/3以上，約有一億三千萬人深受其害，且每年新增900～1 000萬人；慢性乙肝患者約4 000萬人，每年死于乙肝相關(guān)疾病有27萬，其中肝癌15萬之多。每年用于本病對(duì)癥治療的費(fèi)用高達(dá)1 000億多人民幣；每年因該病所致的直接經(jīng)濟(jì)損失至少5 000億人民幣，并且已經(jīng)引發(fā)諸多社會(huì)問題，如澳抗陽性（乙肝病毒攜帶者）人群歧視等。面對(duì)巨大的乙肝治療市場，1998年，葛蘭素史克公司率先以專利保護(hù)新藥拉米夫定進(jìn)入我國市場，獨(dú)占銷售10年，每年銷售額高達(dá)20億人民幣。但拉米夫定的缺點(diǎn)是耐藥發(fā)生率高。

2 主要意義

天津泰普藥品科技發(fā)展有限公司、天津藥物研究院、辰欣藥業(yè)股份有限公司與美國Gilead公司同步研發(fā)抗乙肝病毒新藥阿德福韋酯，實(shí)現(xiàn)重大突破性創(chuàng)新與產(chǎn)業(yè)化，并率先在國內(nèi)上市。阿德福韋酯通過抑制病毒DNA聚合酶和逆轉(zhuǎn)錄酶活性，終止病毒DNA鏈的延長或?qū)е虏《綝NA鏈的斷裂而發(fā)揮抗乙肝病毒的作用，達(dá)到治療乙型肝炎的效果。作為一天一次的口服制劑，其抗病毒譜很廣，包括HBV、人體免疫缺陷病毒（HIV）和皰疹病毒，并具有長效、強(qiáng)效的抗病毒復(fù)制和獨(dú)特的抗耐藥性。本品與其他抗病毒藥相比，其特點(diǎn)是對(duì)臨床上所有HBV均有效，包括拉米夫定耐藥病毒。面對(duì)各種抗HBV藥物日益增加的耐藥性，這一特點(diǎn)具有很大的臨床價(jià)值。當(dāng)時(shí)，美國Gilead公司以4種晶型專利保護(hù)阿德福韋酯的核心技術(shù)，天津藥物研究院與辰欣藥業(yè)股份有限公司沖破了美國專利技術(shù)壁壘和技術(shù)封鎖，通過結(jié)晶技術(shù)的研究，突破性地發(fā)現(xiàn)了世界上第Ⅴ種阿德福韋酯晶型，并在制劑中采用了固相分散體晶型新技術(shù)，申請(qǐng)發(fā)明專利5項(xiàng)，目前已授權(quán)3項(xiàng)，專利號(hào)為ZL02148744.8、ZL200410001081.3、ZL200710013424.1。從此，我國擁有了與美國等發(fā)達(dá)國家同樣先進(jìn)的，且具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的抗乙肝病毒國家一類新藥。

3 創(chuàng)新點(diǎn)

3.1 創(chuàng)新點(diǎn)一：基于定溫定性混比的溶劑甄別技術(shù)

該技術(shù)在于創(chuàng)造出區(qū)別于美國4種晶型之外的全新晶型所需要的輔助溶劑，晶體溶劑的甄別決定了技術(shù)的成敗。為了實(shí)現(xiàn)技術(shù)目的，通過深入研發(fā)確定了特定溫度下多種溶劑按特定比例混合，實(shí)現(xiàn)了技術(shù)要求。

創(chuàng)新程度與創(chuàng)新難度分析：由于美國Gilead公司在1999年分別采用無水、甲醇、水合、鹽類4種結(jié)晶方式發(fā)現(xiàn)了阿德福韋酯的4種晶體類型，并在我國申請(qǐng)了專利保護(hù)，為了沖破專利封鎖，我們必須采用不同于上述4種結(jié)晶方式的溶劑來制造出新的晶體。我們采用了優(yōu)選法對(duì)數(shù)十種溶劑進(jìn)行了比例不同、成分不同的組合式定溫定性試驗(yàn)，最終探索出了丙酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸異丙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、乙醇、異丙醇、叔丁醇、四氫呋喃、甲苯及兩種或兩種以上混合液配比方案，為行業(yè)內(nèi)的藥品研制探索出了溶劑甄別技術(shù)規(guī)范，在晶型發(fā)展方面促進(jìn)了藥物結(jié)晶化學(xué)的技術(shù)進(jìn)步。

3.2 創(chuàng)新點(diǎn)二：基于溶劑蒸發(fā)的高溫“Ⅴ型結(jié)晶”技術(shù)

在定溫定性的混比溶劑方案確定以后，本技術(shù)根據(jù)溶劑的沸點(diǎn)和揮發(fā)性進(jìn)行了精密的溫度控制，使溶劑實(shí)現(xiàn)了完全的揮發(fā)，制造出了世界上唯一的完全有別于美國4種晶型的新型阿德福韋酯晶體，即“Ⅴ型結(jié)晶”體，并且獲得國家發(fā)明專利，專利號(hào)為ZL02148744.8。創(chuàng)造性地建立了晶型含量測定方法，并訂入國家質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

創(chuàng)新程度與創(chuàng)新難度分析：阿德福韋酯是美國Gilead公司于1991年發(fā)明，專利號(hào)EP 481214（1992），1998年授權(quán)。同族專利為 JP 92230694、US5663159（1997）、US 5792756（1998）。但該專利中所報(bào)道的阿德福韋酯是通過柱層析得到的非晶態(tài)（即無定形）化合物，流動(dòng)性或堆積密度較差，不具有大規(guī)模合成或配制成治療用制劑所需的性能，對(duì)光、濕、熱不穩(wěn)定，不利于生產(chǎn)、儲(chǔ)存。

Gilead公司于1999年申請(qǐng)了阿德福韋酯的晶型及晶型制備工藝專利（WO9904774），該專利的保護(hù)內(nèi)容在我國已陸續(xù)獲得授權(quán)。其專利保護(hù)了Ⅰ型（無水結(jié)晶型）、Ⅱ型（水合型）、Ⅲ型（甲醇溶劑化型）、Ⅳ型（富馬酸鹽或其他有機(jī)、無機(jī)鹽復(fù)合物）4種晶型及制備方法。

本項(xiàng)目突破性發(fā)現(xiàn)了國外專利保護(hù)的四種晶型以外的阿德福韋酯新的結(jié)晶形態(tài)，有效地突破了國外專利封鎖。相比于美國4種結(jié)晶方法而言，本項(xiàng)結(jié)晶技術(shù)既實(shí)現(xiàn)了獨(dú)一無二的晶型，又保證了晶體的純度，其質(zhì)量和效果優(yōu)于美國先在溶劑中結(jié)晶后去溶劑化的技術(shù)方式，即結(jié)晶過程和去溶劑化一次完成。因此，該項(xiàng)技術(shù)達(dá)到了世界領(lǐng)先水平，在國外藥物仿制再創(chuàng)新方面探索出了一條行之有效的技術(shù)途徑。

本項(xiàng)目技術(shù)的創(chuàng)新難度在于化合物晶型的多少無法預(yù)測，晶型的尋找也沒有規(guī)律可循，這些都為本技術(shù)的研發(fā)增添了較大的難度。早在1986年，國外已申請(qǐng)了本品的化合物專利，經(jīng)過歷時(shí)十多年的研究，發(fā)現(xiàn)了4種不同的晶型，而我們?cè)诖嘶A(chǔ)上尋找第5種晶型并且能夠達(dá)到成藥性具有相當(dāng)大的難度。

3.3 創(chuàng)新點(diǎn)三：自主創(chuàng)新晶型含量控制技術(shù)

本技術(shù)采用粉末X射線衍射法對(duì)阿德福韋酯原料藥和片劑中晶型含量進(jìn)行精密控制。原料藥采用標(biāo)準(zhǔn)曲線法，片劑采用外標(biāo)法，對(duì)阿德福韋酯晶型含量進(jìn)行準(zhǔn)確而有效的控制，并且制定了企業(yè)晶型含量控制質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)專家審定，已列入國家相應(yīng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

創(chuàng)新程度與創(chuàng)新難度分析：在阿德福韋酯晶型含量控制方面，美國的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)只有定性控制沒有定量控制，在國內(nèi)其他品種中，粉末衍射方法也只用于定性控制未用于定量控制，而本技術(shù)可以同時(shí)進(jìn)行定性和定量控制，因此，該項(xiàng)技術(shù)達(dá)到了國際領(lǐng)先水平。

本項(xiàng)目技術(shù)的創(chuàng)新難度在于國內(nèi)外沒有現(xiàn)成的經(jīng)驗(yàn)可以借鑒，沒有任何文獻(xiàn)可以參考，我們?cè)谕耆灾餮邪l(fā)的基礎(chǔ)上，創(chuàng)立了晶型含量定性定量控制體系，為國內(nèi)同行業(yè)藥品質(zhì)量定性定量控制探索出了切實(shí)可行的控制技術(shù)方案。

3.4 創(chuàng)新點(diǎn)四：自主創(chuàng)新溫和型、高收率、低成本的阿德福韋酯合成技術(shù)

創(chuàng)新程度與創(chuàng)新難度分析：由于本項(xiàng)技術(shù)在溫和型、高收率和低成本的突破性研發(fā)上，使阿德福韋酯的最終成本遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于美國和英國，即直接表現(xiàn)為零售價(jià)的巨大差別。例如美國Gilead和英國的葛蘭素史克公司的阿德福韋酯片（賀維力）在國外售價(jià)22.54美金，香港70港元，國內(nèi)為21.3人民幣，而本項(xiàng)目產(chǎn)品在國內(nèi)的售價(jià)最低僅有7元，為國內(nèi)廣大乙肝患者節(jié)約了高額的治療成本。因此，本項(xiàng)技術(shù)達(dá)到了國際領(lǐng)先水平，同時(shí)在制藥行業(yè)的低成本、高收率、低污染、環(huán)境友好的合成技術(shù)方面，促進(jìn)了行業(yè)技術(shù)進(jìn)步。

本項(xiàng)目技術(shù)的難度在于既要保證高收率、高品質(zhì)，又要降低合成成本，還要兼顧低污染、環(huán)境友好以及員工的勞動(dòng)保護(hù)等諸多矛盾問題的解決，需要實(shí)現(xiàn)高難度的動(dòng)態(tài)平衡。

3.5 創(chuàng)新點(diǎn)五：基于聚乙二醇分子鏈間隙的阿德福韋酯分子嵌入技術(shù)

本項(xiàng)技術(shù)利用聚乙二醇的分子鏈的天然間隙，通過熔融和固相分散等技術(shù)手段，使阿德福韋酯小分子嵌入到聚乙二醇分子鏈的間隙中，既保證了阿德福韋酯小分子在聚乙二醇助劑中的均勻分布，促進(jìn)了阿德福韋酯的分子游離和人體吸收，又實(shí)現(xiàn)了阿德福韋酯分子的穩(wěn)固依附和防水保護(hù)，為國內(nèi)制藥行業(yè)固體制劑制備所涉及的治療成分穩(wěn)固依附和防水保護(hù)，探索出了一整套高端技術(shù)規(guī)范。

利用該項(xiàng)創(chuàng)新技術(shù)研制成功“阿德福韋酯-聚乙二醇固相分散體”，世界獨(dú)創(chuàng)阿德福韋酯“干法壓片產(chǎn)業(yè)化成套工藝”，將發(fā)達(dá)國家該產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)指標(biāo)提高了一倍。改善了產(chǎn)品的藥動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，具有明顯的緩釋效果，更符合每天一次用藥的要求。

創(chuàng)新程度與創(chuàng)新難度分析：經(jīng)過圖譜分析，證實(shí)了本項(xiàng)技術(shù)的技術(shù)效果。在美國和英國同類技術(shù)開發(fā)中，尚未發(fā)現(xiàn)同類技術(shù)的研究和使用，因此，本技術(shù)不僅國內(nèi)首創(chuàng)而且世界上獨(dú)一無二，同時(shí)開創(chuàng)了阿德福韋酯片劑中對(duì)分子的穩(wěn)固依附和防水保護(hù)的先河。該技術(shù)已經(jīng)獲得發(fā)明專利，專利名稱和專利號(hào)為：阿德福韋酯和聚乙二醇共融物及其制備方法，ZL2004100010813。

本項(xiàng)目技術(shù)難度在于阿德福韋酯小分子嵌入聚乙二醇分子間隙的均勻性，以及所涉及到的宏觀操作手段，如果宏觀技術(shù)手段采用不當(dāng)或出現(xiàn)偏差，都會(huì)嚴(yán)重影響阿德福韋酯小分子嵌入的均勻效果，更嚴(yán)重的情況下會(huì)導(dǎo)致阿德福韋酯小分子發(fā)生分子鍵斷裂。因此，本技術(shù)的成功研制具有相當(dāng)大的研發(fā)難度。

3.6 創(chuàng)新點(diǎn)六：基于阿德福韋酯純度的過程監(jiān)控技術(shù)

學(xué)科分類名稱：藥品檢測技術(shù)。代碼：3504020。

支持該項(xiàng)創(chuàng)新的旁證材料：國家食品藥品監(jiān)督管理局頒布的阿德福韋酯及其片劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，標(biāo)準(zhǔn)編號(hào)：YBH09882005，YBH09892005。

根據(jù)藥品質(zhì)量源于設(shè)計(jì)的理念，本項(xiàng)技術(shù)在內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的指導(dǎo)下，從合成起始原料、各步中間體、反應(yīng)過程中的溫度、水分含量、溶劑試劑等分步實(shí)時(shí)控制，形成整個(gè)過程的實(shí)時(shí)監(jiān)測和控制體系。

創(chuàng)新程度與創(chuàng)新難度分析：本項(xiàng)技術(shù)優(yōu)于美國和英國基于阿德福韋酯純度的過程監(jiān)控技術(shù)，使得阿德福韋酯質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中單酯和有關(guān)物質(zhì)總量兩項(xiàng)指標(biāo)遠(yuǎn)低于美國和英國同類公司的標(biāo)準(zhǔn)。

本項(xiàng)目技術(shù)的創(chuàng)新難度在于最后一步阿德福韋酯的成酯過程、新晶型的生成過程以及片劑制備過程中要實(shí)時(shí)、嚴(yán)格、準(zhǔn)確地控制水分含量，稍有偏差就會(huì)導(dǎo)致單酯及有關(guān)物質(zhì)總量超標(biāo)。從上述有關(guān)物質(zhì)的對(duì)照表中證明該項(xiàng)技術(shù)的水平已達(dá)到了國際領(lǐng)先。

4 社會(huì)效益、經(jīng)濟(jì)效益

本項(xiàng)目于2005年4月取得國家一類新藥證書和生產(chǎn)批件，并于2005年5月在國內(nèi)率先上市，近3年累計(jì)完成銷售收入187 398萬元，新增利潤57 609.94萬元，新增稅收35 007.09萬元，新增就業(yè)人數(shù)421人。本品上市至今乙肝患者受益人群達(dá)到7 000多萬人次，直接節(jié)省醫(yī)療費(fèi)用253.61億元，至目前為止耐藥發(fā)生率低于國外報(bào)道數(shù)據(jù)。為國內(nèi)患者使用最多的阿德福韋酯制劑。

目前，由多家單位聯(lián)合研制的國家一類新藥阿德福韋酯（商品名分別為代丁、丁賀）有全國分銷商500多家，零售藥店10 000多家，應(yīng)用醫(yī)院1 500余家，已占領(lǐng)同品種市場份額60%以上，力壓葛蘭素史克公司的賀維力，領(lǐng)先國內(nèi)市場。

本項(xiàng)目不僅創(chuàng)造了巨大的經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)影響，而且有力推動(dòng)了抗乙肝新藥產(chǎn)業(yè)技術(shù)和行業(yè)技術(shù)進(jìn)步，為國內(nèi)醫(yī)藥行業(yè)突破專利保護(hù)進(jìn)行新藥仿制再創(chuàng)新提供了一個(gè)可供借鑒的范例?！?/p>