趙健 （天津泰普藥品科技發(fā)展有限公司 天津300193）

1 開發(fā)背景

我國乙肝病毒（HBV）攜帶者占全球總數(shù)的1/3以上，約有一億三千萬人深受其害，且每年新增900～1 000萬人；慢性乙肝患者約4 000萬人，每年死于乙肝相關(guān)疾病有27萬，其中肝癌15萬之多。每年用于本病對癥治療的費用高達1 000億多人民幣；每年因該病所致的直接經(jīng)濟損失至少5 000億人民幣，并且已經(jīng)引發(fā)諸多社會問題，如澳抗陽性（乙肝病毒攜帶者）人群歧視等。面對巨大的乙肝治療市場，1998年，葛蘭素史克公司率先以專利保護新藥拉米夫定進入我國市場，獨占銷售10年，每年銷售額高達20億人民幣。但拉米夫定的缺點是耐藥發(fā)生率高。

2 主要意義

天津泰普藥品科技發(fā)展有限公司、天津藥物研究院、辰欣藥業(yè)股份有限公司與美國Gilead公司同步研發(fā)抗乙肝病毒新藥阿德福韋酯，實現(xiàn)重大突破性創(chuàng)新與產(chǎn)業(yè)化，并率先在國內(nèi)上市。阿德福韋酯通過抑制病毒DNA聚合酶和逆轉(zhuǎn)錄酶活性，終止病毒DNA鏈的延長或?qū)е虏《綝NA鏈的斷裂而發(fā)揮抗乙肝病毒的作用，達到治療乙型肝炎的效果。作為一天一次的口服制劑，其抗病毒譜很廣，包括HBV、人體免疫缺陷病毒（HIV）和皰疹病毒，并具有長效、強效的抗病毒復(fù)制和獨特的抗耐藥性。本品與其他抗病毒藥相比，其特點是對臨床上所有HBV均有效，包括拉米夫定耐藥病毒。面對各種抗HBV藥物日益增加的耐藥性，這一特點具有很大的臨床價值。當(dāng)時，美國Gilead公司以4種晶型專利保護阿德福韋酯的核心技術(shù)，天津藥物研究院與辰欣藥業(yè)股份有限公司沖破了美國專利技術(shù)壁壘和技術(shù)封鎖，通過結(jié)晶技術(shù)的研究，突破性地發(fā)現(xiàn)了世界上第Ⅴ種阿德福韋酯晶型，并在制劑中采用了固相分散體晶型新技術(shù)，申請發(fā)明專利5項，目前已授權(quán)3項，專利號為ZL02148744.8、ZL200410001081.3、ZL200710013424.1。從此，我國擁有了與美國等發(fā)達國家同樣先進的，且具有自主知識產(chǎn)權(quán)的抗乙肝病毒國家一類新藥。

3 創(chuàng)新點

3.1 創(chuàng)新點一：基于定溫定性混比的溶劑甄別技術(shù)

該技術(shù)在于創(chuàng)造出區(qū)別于美國4種晶型之外的全新晶型所需要的輔助溶劑，晶體溶劑的甄別決定了技術(shù)的成敗。為了實現(xiàn)技術(shù)目的，通過深入研發(fā)確定了特定溫度下多種溶劑按特定比例混合，實現(xiàn)了技術(shù)要求。

創(chuàng)新程度與創(chuàng)新難度分析：由于美國Gilead公司在1999年分別采用無水、甲醇、水合、鹽類4種結(jié)晶方式發(fā)現(xiàn)了阿德福韋酯的4種晶體類型，并在我國申請了專利保護，為了沖破專利封鎖，我們必須采用不同于上述4種結(jié)晶方式的溶劑來制造出新的晶體。我們采用了優(yōu)選法對數(shù)十種溶劑進行了比例不同、成分不同的組合式定溫定性試驗，最終探索出了丙酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸異丙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、乙醇、異丙醇、叔丁醇、四氫呋喃、甲苯及兩種或兩種以上混合液配比方案，為行業(yè)內(nèi)的藥品研制探索出了溶劑甄別技術(shù)規(guī)范，在晶型發(fā)展方面促進了藥物結(jié)晶化學(xué)的技術(shù)進步。

3.2 創(chuàng)新點二：基于溶劑蒸發(fā)的高溫“Ⅴ型結(jié)晶”技術(shù)

在定溫定性的混比溶劑方案確定以后，本技術(shù)根據(jù)溶劑的沸點和揮發(fā)性進行了精密的溫度控制，使溶劑實現(xiàn)了完全的揮發(fā)，制造出了世界上唯一的完全有別于美國4種晶型的新型阿德福韋酯晶體，即“Ⅴ型結(jié)晶”體，并且獲得國家發(fā)明專利，專利號為ZL02148744.8。創(chuàng)造性地建立了晶型含量測定方法，并訂入國家質(zhì)量標準。

創(chuàng)新程度與創(chuàng)新難度分析：阿德福韋酯是美國Gilead公司于1991年發(fā)明，專利號EP 481214（1992），1998年授權(quán)。同族專利為 JP 92230694、US5663159（1997）、US 5792756（1998）。但該專利中所報道的阿德福韋酯是通過柱層析得到的非晶態(tài)（即無定形）化合物，流動性或堆積密度較差，不具有大規(guī)模合成或配制成治療用制劑所需的性能，對光、濕、熱不穩(wěn)定，不利于生產(chǎn)、儲存。

Gilead公司于1999年申請了阿德福韋酯的晶型及晶型制備工藝專利（WO9904774），該專利的保護內(nèi)容在我國已陸續(xù)獲得授權(quán)。其專利保護了Ⅰ型（無水結(jié)晶型）、Ⅱ型（水合型）、Ⅲ型（甲醇溶劑化型）、Ⅳ型（富馬酸鹽或其他有機、無機鹽復(fù)合物）4種晶型及制備方法。

本項目突破性發(fā)現(xiàn)了國外專利保護的四種晶型以外的阿德福韋酯新的結(jié)晶形態(tài)，有效地突破了國外專利封鎖。相比于美國4種結(jié)晶方法而言，本項結(jié)晶技術(shù)既實現(xiàn)了獨一無二的晶型，又保證了晶體的純度，其質(zhì)量和效果優(yōu)于美國先在溶劑中結(jié)晶后去溶劑化的技術(shù)方式，即結(jié)晶過程和去溶劑化一次完成。因此，該項技術(shù)達到了世界領(lǐng)先水平，在國外藥物仿制再創(chuàng)新方面探索出了一條行之有效的技術(shù)途徑。

本項目技術(shù)的創(chuàng)新難度在于化合物晶型的多少無法預(yù)測，晶型的尋找也沒有規(guī)律可循，這些都為本技術(shù)的研發(fā)增添了較大的難度。早在1986年，國外已申請了本品的化合物專利，經(jīng)過歷時十多年的研究，發(fā)現(xiàn)了4種不同的晶型，而我們在此基礎(chǔ)上尋找第5種晶型并且能夠達到成藥性具有相當(dāng)大的難度。

3.3 創(chuàng)新點三：自主創(chuàng)新晶型含量控制技術(shù)

本技術(shù)采用粉末X射線衍射法對阿德福韋酯原料藥和片劑中晶型含量進行精密控制。原料藥采用標準曲線法，片劑采用外標法，對阿德福韋酯晶型含量進行準確而有效的控制，并且制定了企業(yè)晶型含量控制質(zhì)量標準，經(jīng)專家審定，已列入國家相應(yīng)質(zhì)量標準。

創(chuàng)新程度與創(chuàng)新難度分析：在阿德福韋酯晶型含量控制方面，美國的質(zhì)量標準只有定性控制沒有定量控制，在國內(nèi)其他品種中，粉末衍射方法也只用于定性控制未用于定量控制，而本技術(shù)可以同時進行定性和定量控制，因此，該項技術(shù)達到了國際領(lǐng)先水平。

本項目技術(shù)的創(chuàng)新難度在于國內(nèi)外沒有現(xiàn)成的經(jīng)驗可以借鑒，沒有任何文獻可以參考，我們在完全自主研發(fā)的基礎(chǔ)上，創(chuàng)立了晶型含量定性定量控制體系，為國內(nèi)同行業(yè)藥品質(zhì)量定性定量控制探索出了切實可行的控制技術(shù)方案。

3.4 創(chuàng)新點四：自主創(chuàng)新溫和型、高收率、低成本的阿德福韋酯合成技術(shù)

創(chuàng)新程度與創(chuàng)新難度分析：由于本項技術(shù)在溫和型、高收率和低成本的突破性研發(fā)上，使阿德福韋酯的最終成本遠遠低于美國和英國，即直接表現(xiàn)為零售價的巨大差別。例如美國Gilead和英國的葛蘭素史克公司的阿德福韋酯片（賀維力）在國外售價22.54美金，香港70港元，國內(nèi)為21.3人民幣，而本項目產(chǎn)品在國內(nèi)的售價最低僅有7元，為國內(nèi)廣大乙肝患者節(jié)約了高額的治療成本。因此，本項技術(shù)達到了國際領(lǐng)先水平，同時在制藥行業(yè)的低成本、高收率、低污染、環(huán)境友好的合成技術(shù)方面，促進了行業(yè)技術(shù)進步。

本項目技術(shù)的難度在于既要保證高收率、高品質(zhì)，又要降低合成成本，還要兼顧低污染、環(huán)境友好以及員工的勞動保護等諸多矛盾問題的解決，需要實現(xiàn)高難度的動態(tài)平衡。

3.5 創(chuàng)新點五：基于聚乙二醇分子鏈間隙的阿德福韋酯分子嵌入技術(shù)

本項技術(shù)利用聚乙二醇的分子鏈的天然間隙，通過熔融和固相分散等技術(shù)手段，使阿德福韋酯小分子嵌入到聚乙二醇分子鏈的間隙中，既保證了阿德福韋酯小分子在聚乙二醇助劑中的均勻分布，促進了阿德福韋酯的分子游離和人體吸收，又實現(xiàn)了阿德福韋酯分子的穩(wěn)固依附和防水保護，為國內(nèi)制藥行業(yè)固體制劑制備所涉及的治療成分穩(wěn)固依附和防水保護，探索出了一整套高端技術(shù)規(guī)范。

利用該項創(chuàng)新技術(shù)研制成功“阿德福韋酯-聚乙二醇固相分散體”，世界獨創(chuàng)阿德福韋酯“干法壓片產(chǎn)業(yè)化成套工藝”，將發(fā)達國家該產(chǎn)品的質(zhì)量標準指標提高了一倍。改善了產(chǎn)品的藥動力學(xué)性質(zhì)，具有明顯的緩釋效果，更符合每天一次用藥的要求。

創(chuàng)新程度與創(chuàng)新難度分析：經(jīng)過圖譜分析，證實了本項技術(shù)的技術(shù)效果。在美國和英國同類技術(shù)開發(fā)中，尚未發(fā)現(xiàn)同類技術(shù)的研究和使用，因此，本技術(shù)不僅國內(nèi)首創(chuàng)而且世界上獨一無二，同時開創(chuàng)了阿德福韋酯片劑中對分子的穩(wěn)固依附和防水保護的先河。該技術(shù)已經(jīng)獲得發(fā)明專利，專利名稱和專利號為：阿德福韋酯和聚乙二醇共融物及其制備方法，ZL2004100010813。

本項目技術(shù)難度在于阿德福韋酯小分子嵌入聚乙二醇分子間隙的均勻性，以及所涉及到的宏觀操作手段，如果宏觀技術(shù)手段采用不當(dāng)或出現(xiàn)偏差，都會嚴重影響阿德福韋酯小分子嵌入的均勻效果，更嚴重的情況下會導(dǎo)致阿德福韋酯小分子發(fā)生分子鍵斷裂。因此，本技術(shù)的成功研制具有相當(dāng)大的研發(fā)難度。

3.6 創(chuàng)新點六：基于阿德福韋酯純度的過程監(jiān)控技術(shù)

學(xué)科分類名稱：藥品檢測技術(shù)。代碼：3504020。

支持該項創(chuàng)新的旁證材料：國家食品藥品監(jiān)督管理局頒布的阿德福韋酯及其片劑質(zhì)量標準，標準編號：YBH09882005，YBH09892005。

根據(jù)藥品質(zhì)量源于設(shè)計的理念，本項技術(shù)在內(nèi)控標準的指導(dǎo)下，從合成起始原料、各步中間體、反應(yīng)過程中的溫度、水分含量、溶劑試劑等分步實時控制，形成整個過程的實時監(jiān)測和控制體系。

創(chuàng)新程度與創(chuàng)新難度分析：本項技術(shù)優(yōu)于美國和英國基于阿德福韋酯純度的過程監(jiān)控技術(shù)，使得阿德福韋酯質(zhì)量標準中單酯和有關(guān)物質(zhì)總量兩項指標遠低于美國和英國同類公司的標準。

本項目技術(shù)的創(chuàng)新難度在于最后一步阿德福韋酯的成酯過程、新晶型的生成過程以及片劑制備過程中要實時、嚴格、準確地控制水分含量，稍有偏差就會導(dǎo)致單酯及有關(guān)物質(zhì)總量超標。從上述有關(guān)物質(zhì)的對照表中證明該項技術(shù)的水平已達到了國際領(lǐng)先。

4 社會效益、經(jīng)濟效益

本項目于2005年4月取得國家一類新藥證書和生產(chǎn)批件，并于2005年5月在國內(nèi)率先上市，近3年累計完成銷售收入187 398萬元，新增利潤57 609.94萬元，新增稅收35 007.09萬元，新增就業(yè)人數(shù)421人。本品上市至今乙肝患者受益人群達到7 000多萬人次，直接節(jié)省醫(yī)療費用253.61億元，至目前為止耐藥發(fā)生率低于國外報道數(shù)據(jù)。為國內(nèi)患者使用最多的阿德福韋酯制劑。

目前，由多家單位聯(lián)合研制的國家一類新藥阿德福韋酯（商品名分別為代丁、丁賀）有全國分銷商500多家，零售藥店10 000多家，應(yīng)用醫(yī)院1 500余家，已占領(lǐng)同品種市場份額60%以上，力壓葛蘭素史克公司的賀維力，領(lǐng)先國內(nèi)市場。

本項目不僅創(chuàng)造了巨大的經(jīng)濟效益和社會影響，而且有力推動了抗乙肝新藥產(chǎn)業(yè)技術(shù)和行業(yè)技術(shù)進步，為國內(nèi)醫(yī)藥行業(yè)突破專利保護進行新藥仿制再創(chuàng)新提供了一個可供借鑒的范例。■