殷茂華

江蘇亞邦愛普森藥業(yè)有限公司質(zhì)監(jiān)部，江蘇鹽城 224600

替米沙坦（telmisartan，Tel）是高血壓治療的理想藥物之一，是一種結(jié)構(gòu)上比較獨(dú)特的血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，具有血管收縮和醛固酮分泌等作用[1]，除了用于治療高血壓，還具有調(diào)控糖、脂肪生成代謝等功效。Tel片由德國(guó)Boehringer Ingelheim公司研制開發(fā)，1999年首次在美國(guó)上市。目前，Tel片生產(chǎn)企業(yè)較多，Tel素片在研究過程中發(fā)現(xiàn)其易吸潮[2-3]，為克服此缺陷，現(xiàn)多進(jìn)行薄膜包衣并采用雙鋁密封包裝，不僅防潮且色澤均一美觀。本研究通過參考相關(guān)文獻(xiàn)[4-6]，采用反相高效液相色譜法對(duì)Tel薄膜衣片進(jìn)行含量測(cè)定和穩(wěn)定性考察。

1 儀器與試藥

LC-2010A島津進(jìn)口原裝高效液相色譜儀、工作站Lcsoiution。MILLIPORE純水機(jī)。Tel對(duì)照品（購(gòu)于中國(guó)藥品生物檢定所，批號(hào)：100629-200801）；Tel片（江蘇亞邦愛普森藥業(yè)有限公司，共 3 批，批號(hào)分別為 1005011、1005012、1005013）；乙腈和冰醋酸為色譜純，水為超純水，其他試劑為分析純。

2 方法與結(jié)果

2.1 色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)

色譜柱：Agilent ODS（4.6 mm×250 mm， 5μm）；流動(dòng)相：乙腈-水-冰醋酸（45∶55∶0.1）；流速為1.0 m L/min；檢測(cè)波長(zhǎng)為294 nm；進(jìn)樣量20 μL；柱溫30℃。在此條件下，理論塔板數(shù)按Tel峰計(jì)算為6 000，見圖1A。

2.2 對(duì)照品溶液的制備

Tel對(duì)照品在使用前于105℃干燥2 h，精密稱取適量，加流動(dòng)相并稀釋至刻度制成濃度為0.2 mg/m L的溶液，即得。

2.3 供試品溶液的制備

取Tel 20片，稱總重后研成細(xì)粉，精密稱取細(xì)粉適量（約相當(dāng)于Tel 20 mg），置100 mL量瓶中，加流動(dòng)相溶解并定容，搖勻，通過0.45 μm濾膜過濾，取續(xù)濾液，即得。

2.4 線性關(guān)系的考察

精密稱取經(jīng)干燥的Tel對(duì)照品20 mg，加流動(dòng)相溶解并定容至 200 mL，分別精密吸取 3.0、2.5、2.0、1.5、1.0 m L 置 10 m L量瓶中，加流動(dòng)相溶解并定容，搖勻，依“2.1”項(xiàng)下方法測(cè)定，記錄色譜圖。以Tel濃度C（mg/L）為橫坐標(biāo)，色譜峰面積A為縱坐標(biāo)，繪制回歸方程A=5.79C+5.36（相關(guān)系數(shù)r= 0.999）。結(jié)果表明在0.02~0.06 mg/mL范圍內(nèi)Tel線性關(guān)系良好。

圖1 Tel對(duì)照與樣品色譜圖

2.5 重復(fù)性試驗(yàn)和加樣回收率試驗(yàn)

取批號(hào)為1005013的Tel片按“2.3”項(xiàng)下樣品溶液配制方法制備6份樣品溶液，按照“2.1”項(xiàng)下色譜條件依法測(cè)定，測(cè)得Tel平均含量為標(biāo)示量的100.3%，RSD為0.6%。精密稱取空白輔料100 mg，置100 mL量瓶中（共9份），分別加入經(jīng)干燥后的Tel對(duì)照品約16，20，24 mg各3份，按“2.1”項(xiàng)下方法測(cè)定，結(jié)果Tel的加樣回收率分別為99.2%、100.7%和100.2%，RSD為0.4%、0.3%和0.6%。

2.6 穩(wěn)定性試驗(yàn)

取“2.3”項(xiàng)下樣品1份，按“2.1”項(xiàng)下色譜條件測(cè)定，分別0、1、2、4、6、8 h后同法測(cè)定，測(cè)得平均濃度的 RSD 為 0.5%，表明樣品溶液在8 h內(nèi)穩(wěn)定。

2.7 樣品含量測(cè)定

按“2.3”項(xiàng)下的方法對(duì)3批樣品進(jìn)行含量測(cè)定，均符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。記錄色譜圖見圖1B。檢驗(yàn)結(jié)果見表1。

表1 3批Tel片中Te l的含量

2.8 穩(wěn)定性考察

將3批樣品進(jìn)行高濕（RH 92.5%）、強(qiáng)光照射（4300±200 lux）、高溫60℃的影響因素試驗(yàn)，分別于第5、10天每批次取10片考察本品的穩(wěn)定性。試驗(yàn)結(jié)果表明，10 d后本品在高溫60℃、強(qiáng)光照條件下的質(zhì)量均未見明顯變化，但高濕環(huán)境下，Tel片吸濕增重大于5%，含量下降，故Tel片的包裝應(yīng)充分考慮包裝的密封性。加速穩(wěn)定性試驗(yàn)考察對(duì)象是雙鋁密封包裝的 Tel片，加速留樣 6 個(gè)月（40℃、RH75%），并于 0、1、2、3、6 個(gè)月取樣檢測(cè)，與0 d數(shù)據(jù)比較，樣品質(zhì)量均無明顯改變。

3 討論

（1）檢測(cè)波長(zhǎng)的選擇。根據(jù)Tel具有共軛雙鍵的特性，有紫外特征吸收，根據(jù)紫外掃描得出最大吸收波長(zhǎng)為294 nm（且輔料無干擾）。（2）通過Tel影響因素試驗(yàn)得知，Tel片在高濕條件下有一定吸濕性，必須密封保存。采用歐巴代進(jìn)行薄膜包衣，使每批產(chǎn)品色澤一致，不褪色，且防潮，保證了產(chǎn)品質(zhì)量和穩(wěn)定性良好。（3）本研究所建立的高效液相色譜法測(cè)定Tel片的含量，方法簡(jiǎn)單、快捷、專一性強(qiáng)、重復(fù)性好，為該產(chǎn)品的含量測(cè)定及質(zhì)量控制提供了一種高效準(zhǔn)確的檢測(cè)方法。

[1] 楊大春，馬雙陶，唐兵，等.替米沙坦對(duì)高血壓伴不穩(wěn)定性心絞痛患者單核細(xì)胞中PPARs表達(dá)的影響[J].中國(guó)藥理學(xué)通報(bào)，2010，26（7）：882-885．

[2] 寧黎麗，李雪梅.化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)方法和設(shè)計(jì)[J].中國(guó)新藥雜志，2010，19（12）：1013-1016．

[3] 霍秀敏.穩(wěn)定性試驗(yàn)與藥品的有效期[J].藥品評(píng)價(jià)，2007，4（1）：56-58．

[4] 司梁宏，張梅，王呈昊.用HPLC法測(cè)定復(fù)方替米沙坦膠囊中替米沙坦和叫達(dá)帕胺的溶出度[J].藥學(xué)服務(wù)與研究，2007，7（2）：140-141．

[5] 孫玲，張岱州 .替米沙坦膠囊的含量測(cè)定[J].齊魯藥事，2005，24（51）：279-280．

[6] 李國(guó)成，余曉霞，陳廣惠，等.國(guó)產(chǎn)替米沙坦膠囊在健康人體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)[J].中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，2006，26（5）：568-570．