林 靚 綜述 郭紅燕 審校

(北京大學(xué)附屬第三醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京 100191)

具有高危因素的子宮內(nèi)膜癌術(shù)后輔助化療的進(jìn)展

林 靚①綜述 郭紅燕*審校

(北京大學(xué)附屬第三醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京 100191)

* 通訊作者，E－mail:ghy0507@yahoo.com

① (福建省立醫(yī)院婦產(chǎn)科，福州 350001)

子宮內(nèi)膜癌(endometrial carcinoma，EC)占女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤的20% ～30%，并呈逐年上升趨勢(shì)，在西方國(guó)家已經(jīng)超過(guò)宮頸癌成為最常見(jiàn)的婦科惡性腫瘤。在診斷的EC中，75% ～80%是FIGOⅠ期，5年生存率可達(dá)到95%以上［1］，具有高危因素的EC預(yù)后相對(duì)較差。高危因素包括特殊病理類型、FIGO分期(Ⅲ、Ⅳ期)、組織學(xué)低分化、深肌層浸潤(rùn)、病灶侵犯宮腔面積≥1/2、宮頸累及、淋巴血管間隙浸潤(rùn)(LVSI)、淋巴結(jié)陽(yáng)性、腹水或腹腔沖洗液細(xì)胞學(xué)陽(yáng)性等，術(shù)后大多需要輔助治療來(lái)控制復(fù)發(fā)及提高生存率。目前，放療仍然是主要的輔助治療方式，但單純放療僅用于早期中低危的EC，且對(duì)于遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)及生存率無(wú)明顯改善。EC的化療始于20世紀(jì)60年代，目前，單藥或多藥聯(lián)合化療對(duì)晚期、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移以及Ⅱ型EC的治療價(jià)值得到肯定，但在具有高危因素的早期EC患者加用化療是否也能改善預(yù)后還存在一定的爭(zhēng)議。且化療仍有許多問(wèn)題仍有待解決，如早期EC化療的適應(yīng)證，化療與放療的聯(lián)合應(yīng)用方式，化療對(duì)預(yù)后的改善情況，毒副作用增加后患者的耐受情況等都還需要進(jìn)一步探討，本文對(duì)此進(jìn)行綜述。

1 化療(chemotherapy，CT)

腫瘤治療指南中均未提及EC術(shù)后患者單獨(dú)應(yīng)用化療，但關(guān)于這方面的研究對(duì)臨床治療有一定的指導(dǎo)意義。有關(guān)術(shù)后化療和放療的隨機(jī)對(duì)照研究見(jiàn)表1。Maggi等［2］將345例Ⅰ～Ⅲ期高危型EC術(shù)后分為2組，化療組(CT組)接受CAP(環(huán)磷酰胺+多柔比星+順鉑)方案化療，放療組(RT組)接受外照射，結(jié)果顯示 CT組及 RT組的無(wú)進(jìn)展生存率(progress－free survival，PFS)及總生 存率 (overall survival，OS)無(wú)差異，研究還顯示放療有降低局部復(fù)發(fā)、化療有降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的趨勢(shì)。日本婦科腫瘤研究組(JGOG)［3］納入 385例高危因素為肌層浸潤(rùn)≥1/2的Ⅰ～Ⅲ期EC術(shù)后患者，盆腔放療組和CAP方案化療組5年P(guān)FS和OS無(wú)顯著差異。將中?；颊叻譃榈椭形?low－intermediate risk，LIR)組190例(Ⅰc、年齡 ＜70歲、G1～G2)和高中危(highintermediate risk，HIR)組 120 例(Ⅰc、年齡 70≥歲、G3)，結(jié)果顯示LIR患者中RT組和CT組的5年OS和PFS無(wú)顯著差異;HIR患者中CT組在改善生存方面明顯優(yōu)于RT組，且治療副反應(yīng)無(wú)明顯差異。因此，該研究組認(rèn)為輔助化療可作為中危EC術(shù)后放療的替代選擇。Randall等［4］將396例Ⅲ～Ⅵ期晚期EC患者分為全腹腔放療(whole abdomen irradiation，WAI)組，AP方案(多柔比星 +順鉑)化療組，結(jié)果顯示晚期EC患者中AP組較WAI組的生存率顯著提高，但2組治療副反應(yīng)還有待進(jìn)一步研究。

目前，關(guān)于化療的回顧性研究較多，且一些研究結(jié)果從不同側(cè)面提示化療在輔助治療中的作用(表1)。Aoki等［5］回顧性研究170例具有高危因素的早期EC患者，比較CAP(環(huán)磷酰胺+多柔比星+順鉑)化療組和單純手術(shù)組的預(yù)后，結(jié)果顯示15例只有一個(gè)高危因素患者(深肌層浸潤(rùn)、淋巴血管間隙浸潤(rùn)、低分化)均未接受輔助化療但無(wú)一例復(fù)發(fā)，因此提出設(shè)想只有0～1個(gè)危險(xiǎn)因素時(shí)或許可以省略術(shù)后輔助化療。Kodama等［6］報(bào)道167例病灶局限于子宮的Ⅰb～Ⅲa期(僅腹水細(xì)胞學(xué)陽(yáng)性)子宮內(nèi)膜樣腺癌，比較接受VEP(依托泊苷+表柔比星+順鉑)或TPC(紫杉醇+吡柔比星+卡鉑)方案化療和單純手術(shù)患者預(yù)后，結(jié)果顯示組織學(xué)低分化是影響生存的獨(dú)立因素，建議這類患者術(shù)后補(bǔ)充輔助化療。Kim等［7］按輔助治療方式將105例早期EC分為CT組和RT組，結(jié)果顯示宮頸累及是影響PFS的獨(dú)立預(yù)后因素，Ⅱ期患者中CT組的5年生存率為87.5%，明顯高于RT組的30%，因此認(rèn)為對(duì)宮頸累及的患者術(shù)后化療效果優(yōu)于放療。

表1 EC術(shù)后單純化療的研究

2 聯(lián)合放化療(combined chemoradiotherapy，CRT)

對(duì)于具有高危因素的EC患者，放療控制局部復(fù)發(fā)的療效較好，化療能降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)，因此，聯(lián)合放化療成為目前研究的重點(diǎn)。聯(lián)合放化療可以選擇同步和序貫，序貫放化療有3種:放療－化療，化療－放療，化療－放療－化療即夾心療法(sandwich)。

序貫放－化療或化－放療是目前臨床上EC術(shù)后輔助治療使用較多的方法，相關(guān)的RCT見(jiàn)表2。GOG －34［8］是第1項(xiàng) EC 序貫放 －化療的 RCT，181例早期EC術(shù)后盆腔放療結(jié)束后，隨機(jī)分為多柔比星化療組和觀察組，由于該研究樣本量較小且失訪率較高，結(jié)果顯示2組OS無(wú)明顯差異。Hogberg等［9］進(jìn)行了2項(xiàng)針對(duì)具有高危因素EC的隨機(jī)臨床試驗(yàn):NSGO－9501/EORTC－55991和MaNGO ILIADE－Ⅲ。前者將378例Ⅰa～Ⅲc期隨機(jī)分為盆腔放療組和放－化療組，化療方案為TE(紫杉醇175 mg/m2+表柔比星60mg/m2)、AC［多柔比星40 mg/m2+卡鉑(AUC=5)］或 TC［紫杉醇 175 mg/m2+卡鉑(AUC=5～6)］;后者將156例Ⅱa～Ⅲc期同法分組，化療方案為 AP(多柔比星60 mg/m2+順鉑50 mg/m2)。2個(gè)RCT試驗(yàn)合并統(tǒng)計(jì)后，放－化療組較放療組的OS和癌特異性生存率(cancer－specific survival，CSS)都顯著提高。因此，在術(shù)后輔助放療時(shí)加入輔助化療能夠提高無(wú)腫瘤殘留的EC術(shù)后患者的生存率，但是先化療后放療是否也能有類似的效果仍然存在爭(zhēng)議。Kuoppala等［10］將156例有高危因素的Ⅰa～Ⅲa期分為2組，A組72例術(shù)后4～5周接受2次放療，B組84例放療時(shí)間及劑量與A組相同，在第1次放療前及2次放療間歇接受共6個(gè)療程化療，方案為CEP(順鉑50 mg/m2+表柔比星60 mg/m2+環(huán)磷酰胺500 mg/m2)。該研究認(rèn)為對(duì)于有高危因素的EC術(shù)后患者，序貫化－放療并沒(méi)有提高OS及降低復(fù)發(fā)率，與放療相比急性毒性反應(yīng)較輕但也增加了腸道并發(fā)癥的發(fā)生率。Fowler等［11］對(duì)31例Ⅲ～Ⅵ期術(shù)后殘余腫瘤＜2 cm的晚期EC，先進(jìn)行3個(gè)療程的AC方案(多柔比星50 mg/m2+卡鉑50 mg/m2)化療，再WAI，隨訪觀察化療的毒性反應(yīng)，其中3例發(fā)生慢性毒性反應(yīng)，該研究?jī)H是GOG對(duì)該序貫方案的一期試驗(yàn)結(jié)果，更深入的研究結(jié)果值得期待。Schwandt等［12］回顧性研究105例Ⅲ～Ⅵa期EC，比較聯(lián)合放化療和化療對(duì)晚期EC的臨床療效，結(jié)果顯示聯(lián)合放化療與化療相比，有效延長(zhǎng)了中位無(wú)瘤生存時(shí)間和總生存時(shí)間，是晚期患者比較理想的術(shù)后輔助治療方式。

夾心治療主要應(yīng)用于晚期EC患者術(shù)后的輔助治療，除小樣本的前瞻性隊(duì)列研究外，其余均為回顧性研究，對(duì)臨床療效的評(píng)估還需要進(jìn)一步的RCT研究(表2)。Secord等［13］進(jìn)行了一項(xiàng)晚期EC多中心回顧性研究，109例Ⅲ ～Ⅵ期分為3組，CRC組(CT+RT+CT)45例，RC組(RT+CT)18例，CR組(CT+RT)46例，結(jié)果顯示CRC組3年OS及DFS優(yōu)于RC組和CR組，校正后差異仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Lupe等［14］對(duì)33例晚期EC術(shù)后進(jìn)行前瞻性隊(duì)列研究，TC方案(紫杉醇175mg/m2+卡鉑350mg/m2)化療4個(gè)療程后，盆腔放療45 Gy，再加2個(gè)療程化療，結(jié)果顯示僅1例出現(xiàn)盆腔復(fù)發(fā)，無(wú)一例出現(xiàn)治療相關(guān)性死亡，因此，晚期EC患者對(duì)該療法耐受性好，可進(jìn)一步應(yīng)用于臨床。Geller等［15］對(duì)23例晚期EC實(shí)施術(shù)后夾心療法，化療方案為TC(紫杉醇/多西他賽+卡鉑)，結(jié)果提示夾心療法對(duì)PFS和OS均有改善，且患者具有良好的耐受性。

表2 EC術(shù)后序貫放化療的研究

由于部分化療藥物如鉑類、紫杉醇、吉西他濱等有放射增敏作用［16］，同步放化療也應(yīng)用于EC術(shù)后輔助治療，但僅有小樣本的研究(表3)。RTOG 9708［17］對(duì)Ⅱ ～Ⅲ期患者放療同時(shí)給予順鉑 50 mg/m2化療(第1、28天給藥)，結(jié)果顯示同步放化療控制局部復(fù)發(fā)效果較好。GOG－9907［18］納入35例高危型 EC，全腹外照射放療(whole abdominal radiation therapy，WART)同時(shí)進(jìn)行TP方案周療的最小耐受劑量(maximum tolerated dose，MTD)，結(jié)果顯示順鉑25 mg/m2+紫杉醇20 mg/m2為最合適劑量。另外，在針對(duì)Ⅱ型EC的治療方面，Kelly等［19］對(duì)51例子宮漿液性乳頭狀腺癌進(jìn)行回顧性研究，結(jié)果表明Ⅰa、Ⅲa期患者同步放化療優(yōu)于傳統(tǒng)放療，尤其是Ⅰa期患者生存率有提高的趨勢(shì)，Ⅲc、Ⅵ期的晚期患者無(wú)論采取同步放化療還是放療預(yù)后都極差。在同步放化療基礎(chǔ)上鞏固化療的目的是降低具有高危因素患者術(shù)后的復(fù)發(fā)率。Mangili等［20］、Foad等［21］、Narayan 等［22］進(jìn)行的臨床研究均證實(shí)了同步放化療+鞏固化療降低局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、提高生存率的可行性，大樣本的Ⅲ期臨床試驗(yàn)將對(duì)該方案進(jìn)一步評(píng)估。

表3 EC術(shù)后同步放化療的研究

目前研究顯示，對(duì)于具有高危因素的早期EC，單純化療或聯(lián)合放化療的療效均優(yōu)于單純放療，化療方案主要為CAP或AP。對(duì)于晚期及復(fù)發(fā)EC，聯(lián)合放化療控制局部及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的療效較好，尤其夾心治療是Ⅲ～Ⅵ晚期EC術(shù)后輔助治療的理想選擇，但須嚴(yán)密監(jiān)測(cè)毒副反應(yīng)。臨床隨機(jī)對(duì)照研究主要集中于化療與放療、序貫放化療與放療對(duì)比上，其他各種研究均為小樣本回顧性研究。因此，如何對(duì)不同患者選擇個(gè)性化的術(shù)后輔助化療方式，仍有待大樣本的循證醫(yī)學(xué)研究進(jìn)一步證實(shí)。

1 Jemal A，Siegel R，Xu J，et al.Cancer statistics.CA Cancer JClin，2010，60:277 －300.

2 Maggi R，Lissoni A，Spina F，et al.Adjuvant chemotherapy vs radiotherapy in high－risk endometrial carcinoma:results of a randomized trial.Br JCancer，2006，95:266-271.

3 Susumu N，Sagae S，Udagawa Y，etal.Randomized phaseⅢ trial of pelvic radiotherapy verus cisplatin－based combined chemotherapy in patients with intermediate－ and high－risk endometrial cancer:a Japanese Gynecologic Oncology Group study.Gynecol Oncol，2008，108:226－233.

4 Randall ME，F(xiàn)iliaci VL，Muss H，et al.Randomized phase III trial of whole－abdominal irradiation versus doxorubicin and cisplatin chemotherapy in advanced endometrial carcinoma:a Gynecologic Oncology Group study.Clin Oncol，2006，24:36 －44.

5 Aoki Y，Watanabe M，Amikura T，et al.Adjuvant chemotherapy as treatment of high－risk stageⅠ and Ⅱ endometrial cancer.Gynecol Oncol，2004，94:333-339.

6 Kodama J，Seki N，Ojima Y，et al.Efficacy and prognostic implication sof administering adjuvant chemotherapy to patientswith endometrial cancer that is confined to the uterus.Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol，2007，131(1):76 －80.

7 Kim JH，Lee SJ，Bae JH，et al.Adjuvant therapy in high－risk early endometrial carcinoma:a retrospective analysis of 46 cases.J Gynecol Oncol，2008，19(4):236 －240.

8 Morrow CP，Bundy BN，Homesley HD，et al.Doxorubicin as an adjuvant following surgery and radiation therapy in patients with high－risk endometrial carcinoma，stage Ⅰ and occult stage Ⅱ:a Gynecologic Oncology Group Study.Gynecol Oncol，1990，36:166 －171.

9 Hogberg T，Signorelli M，de Oliveira CF，et al.Sequential adjuvant chemotherapy and radiotherapy in endometrial cancer－results from two randomised studies.Eur JCancer，2010，46:2422-2431.

10 Kuoppala T，M?enp??J，Tomas E，et al.Surgically staged high－risk endometrial cancer:Randomized study of adjuvant radiotherapy alone vs.sequential chemo－radiotherapy.Gynecol Oncol，2008，110(2):190－195.

11 Fowler JM，Brady WE，Grigsby PW，et al.Sequential chemotherapy and irradiation in advanced stage endometrial cancer:A Gynecologic Oncology Group phase Ⅰ trial of doxorubicin－cisplatin followed by whole abdomen irradiation.Gynecol Oncol，2009，112:553 －557.

12 Schwandt A，Chen WC，Martra F，etal.Chemotherapy plus radiation in advanced－stage endometrial cancer.Int JGynecol Cancer，2011，11(21):1622－1627.

13 Secord AA，Havrilesky LJ，O’Malley DM，et al.A multicenter evaluation of sequentialmultimodality therapy and clinical outcome for the treatment of advanced endometrial cancer.Gynecol Oncol，2009，114:442 －447.

14 Lupe K，Kwon J，D’Souza D，et al.Adjuvant carboplatin and paclitaxel chemotherapy in terposed with involved field radiation for advanced endometrial cancer.Gynecol Oncol，2009，114:94 －98.

15 Geller MA，Ivy J，Dusenbery KE，et al.A single institution experience using sequential multi－modality adjuvant chemotherapy and radiation in the sandwich method for high risk endometrial carcinoma.Gynecol Oncol，2010，118:19 －23.

16 李 靜，孔為民.子宮內(nèi)膜癌化療進(jìn)展.中華婦產(chǎn)科雜志，2010，45(8):632－634.

17 Greven K，Winter K，Underhill K，et al.Final analysis of RTOG 9708:adjuvant postoperative irradiation combined with cisplatin/paclitaxel chemotherapy follow ing surgery for patientswith high－risk endometrial cancer.Gynecol Oncol，2006，103:155 －159.

18 McMeekin DS，Walker JL，Hartenbach EM，etal.Phase I trial of the treatment of high－risk endometrial cancer with concurrent weekly paclitaxel and cisplat in and whole abdominal radiation therapy:A Gynecologic Oncology Group study.Gynecol Oncol，2009，112:134－141.

19 Kelly MG，O’Malley D，Hui P，et al.Patients with uterin epapillary serous cancers may benefit from adjuvant platinum－based chemoradiation.Gynecol Oncol，2004，95:469 －473.

20 Mangili G，Marzi PD，Beatrice S，et al.Paclitaxel and concomitant radiotherapy in high－risk endometrial cancer patients:preliminary findings.BMC Cancer，2006，6:198-204.

21 Foad I，Sharawy I，Mostafa E，et al.Concurrent cisplatin/radiation followed by adjuvant cisplatin/paclitaxel in treatmentof patientswith stageⅠB Grade 3，ⅠC andⅡA endometrial carcinoma.J Egyptian Nat Cancer Inst，2009，19:163 －169.

22 Narayan K，Rischin D，Quinn M，et al.Adjuvant chemotherapy and chemoradiat ion following surgery for high－risk endometrial cancer.2010 ASCO Annal Meeting Gynecol Cancer，2010.5028.

(責(zé)任編輯:李賀瓊)

R737.33

A

1009－6604(2012)06－0499－04

2012－03－01)

2012－04－27)

·臨床論著·