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        具有高危因素的子宮內(nèi)膜癌術(shù)后輔助化療的進(jìn)展

        2012-02-03 07:44:00綜述郭紅燕審校
        關(guān)鍵詞:比星回顧性結(jié)果顯示

        林 靚 綜述 郭紅燕 審校

        (北京大學(xué)附屬第三醫(yī)院婦產(chǎn)科,北京 100191)

        具有高危因素的子宮內(nèi)膜癌術(shù)后輔助化療的進(jìn)展

        林 靚①綜述 郭紅燕*審校

        (北京大學(xué)附屬第三醫(yī)院婦產(chǎn)科,北京 100191)

        * 通訊作者,E-mail:ghy0507@yahoo.com

        ① (福建省立醫(yī)院婦產(chǎn)科,福州 350001)

        子宮內(nèi)膜癌(endometrial carcinoma,EC)占女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤的20% ~30%,并呈逐年上升趨勢(shì),在西方國(guó)家已經(jīng)超過(guò)宮頸癌成為最常見(jiàn)的婦科惡性腫瘤。在診斷的EC中,75% ~80%是FIGOⅠ期,5年生存率可達(dá)到95%以上[1],具有高危因素的EC預(yù)后相對(duì)較差。高危因素包括特殊病理類型、FIGO分期(Ⅲ、Ⅳ期)、組織學(xué)低分化、深肌層浸潤(rùn)、病灶侵犯宮腔面積≥1/2、宮頸累及、淋巴血管間隙浸潤(rùn)(LVSI)、淋巴結(jié)陽(yáng)性、腹水或腹腔沖洗液細(xì)胞學(xué)陽(yáng)性等,術(shù)后大多需要輔助治療來(lái)控制復(fù)發(fā)及提高生存率。目前,放療仍然是主要的輔助治療方式,但單純放療僅用于早期中低危的EC,且對(duì)于遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)及生存率無(wú)明顯改善。EC的化療始于20世紀(jì)60年代,目前,單藥或多藥聯(lián)合化療對(duì)晚期、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移以及Ⅱ型EC的治療價(jià)值得到肯定,但在具有高危因素的早期EC患者加用化療是否也能改善預(yù)后還存在一定的爭(zhēng)議。且化療仍有許多問(wèn)題仍有待解決,如早期EC化療的適應(yīng)證,化療與放療的聯(lián)合應(yīng)用方式,化療對(duì)預(yù)后的改善情況,毒副作用增加后患者的耐受情況等都還需要進(jìn)一步探討,本文對(duì)此進(jìn)行綜述。

        1 化療(chemotherapy,CT)

        腫瘤治療指南中均未提及EC術(shù)后患者單獨(dú)應(yīng)用化療,但關(guān)于這方面的研究對(duì)臨床治療有一定的指導(dǎo)意義。有關(guān)術(shù)后化療和放療的隨機(jī)對(duì)照研究見(jiàn)表1。Maggi等[2]將345例Ⅰ~Ⅲ期高危型EC術(shù)后分為2組,化療組(CT組)接受CAP(環(huán)磷酰胺+多柔比星+順鉑)方案化療,放療組(RT組)接受外照射,結(jié)果顯示 CT組及 RT組的無(wú)進(jìn)展生存率(progress-free survival,PFS)及總生 存率 (overall survival,OS)無(wú)差異,研究還顯示放療有降低局部復(fù)發(fā)、化療有降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的趨勢(shì)。日本婦科腫瘤研究組(JGOG)[3]納入 385例高危因素為肌層浸潤(rùn)≥1/2的Ⅰ~Ⅲ期EC術(shù)后患者,盆腔放療組和CAP方案化療組5年P(guān)FS和OS無(wú)顯著差異。將中?;颊叻譃榈椭形?low-intermediate risk,LIR)組190例(Ⅰc、年齡 <70歲、G1~G2)和高中危(highintermediate risk,HIR)組 120 例(Ⅰc、年齡 70≥歲、G3),結(jié)果顯示LIR患者中RT組和CT組的5年OS和PFS無(wú)顯著差異;HIR患者中CT組在改善生存方面明顯優(yōu)于RT組,且治療副反應(yīng)無(wú)明顯差異。因此,該研究組認(rèn)為輔助化療可作為中危EC術(shù)后放療的替代選擇。Randall等[4]將396例Ⅲ~Ⅵ期晚期EC患者分為全腹腔放療(whole abdomen irradiation,WAI)組,AP方案(多柔比星 +順鉑)化療組,結(jié)果顯示晚期EC患者中AP組較WAI組的生存率顯著提高,但2組治療副反應(yīng)還有待進(jìn)一步研究。

        目前,關(guān)于化療的回顧性研究較多,且一些研究結(jié)果從不同側(cè)面提示化療在輔助治療中的作用(表1)。Aoki等[5]回顧性研究170例具有高危因素的早期EC患者,比較CAP(環(huán)磷酰胺+多柔比星+順鉑)化療組和單純手術(shù)組的預(yù)后,結(jié)果顯示15例只有一個(gè)高危因素患者(深肌層浸潤(rùn)、淋巴血管間隙浸潤(rùn)、低分化)均未接受輔助化療但無(wú)一例復(fù)發(fā),因此提出設(shè)想只有0~1個(gè)危險(xiǎn)因素時(shí)或許可以省略術(shù)后輔助化療。Kodama等[6]報(bào)道167例病灶局限于子宮的Ⅰb~Ⅲa期(僅腹水細(xì)胞學(xué)陽(yáng)性)子宮內(nèi)膜樣腺癌,比較接受VEP(依托泊苷+表柔比星+順鉑)或TPC(紫杉醇+吡柔比星+卡鉑)方案化療和單純手術(shù)患者預(yù)后,結(jié)果顯示組織學(xué)低分化是影響生存的獨(dú)立因素,建議這類患者術(shù)后補(bǔ)充輔助化療。Kim等[7]按輔助治療方式將105例早期EC分為CT組和RT組,結(jié)果顯示宮頸累及是影響PFS的獨(dú)立預(yù)后因素,Ⅱ期患者中CT組的5年生存率為87.5%,明顯高于RT組的30%,因此認(rèn)為對(duì)宮頸累及的患者術(shù)后化療效果優(yōu)于放療。

        表1 EC術(shù)后單純化療的研究

        2 聯(lián)合放化療(combined chemoradiotherapy,CRT)

        對(duì)于具有高危因素的EC患者,放療控制局部復(fù)發(fā)的療效較好,化療能降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn),因此,聯(lián)合放化療成為目前研究的重點(diǎn)。聯(lián)合放化療可以選擇同步和序貫,序貫放化療有3種:放療-化療,化療-放療,化療-放療-化療即夾心療法(sandwich)。

        序貫放-化療或化-放療是目前臨床上EC術(shù)后輔助治療使用較多的方法,相關(guān)的RCT見(jiàn)表2。GOG -34[8]是第1項(xiàng) EC 序貫放 -化療的 RCT,181例早期EC術(shù)后盆腔放療結(jié)束后,隨機(jī)分為多柔比星化療組和觀察組,由于該研究樣本量較小且失訪率較高,結(jié)果顯示2組OS無(wú)明顯差異。Hogberg等[9]進(jìn)行了2項(xiàng)針對(duì)具有高危因素EC的隨機(jī)臨床試驗(yàn):NSGO-9501/EORTC-55991和MaNGO ILIADE-Ⅲ。前者將378例Ⅰa~Ⅲc期隨機(jī)分為盆腔放療組和放-化療組,化療方案為TE(紫杉醇175 mg/m2+表柔比星60mg/m2)、AC[多柔比星40 mg/m2+卡鉑(AUC=5)]或 TC[紫杉醇 175 mg/m2+卡鉑(AUC=5~6)];后者將156例Ⅱa~Ⅲc期同法分組,化療方案為 AP(多柔比星60 mg/m2+順鉑50 mg/m2)。2個(gè)RCT試驗(yàn)合并統(tǒng)計(jì)后,放-化療組較放療組的OS和癌特異性生存率(cancer-specific survival,CSS)都顯著提高。因此,在術(shù)后輔助放療時(shí)加入輔助化療能夠提高無(wú)腫瘤殘留的EC術(shù)后患者的生存率,但是先化療后放療是否也能有類似的效果仍然存在爭(zhēng)議。Kuoppala等[10]將156例有高危因素的Ⅰa~Ⅲa期分為2組,A組72例術(shù)后4~5周接受2次放療,B組84例放療時(shí)間及劑量與A組相同,在第1次放療前及2次放療間歇接受共6個(gè)療程化療,方案為CEP(順鉑50 mg/m2+表柔比星60 mg/m2+環(huán)磷酰胺500 mg/m2)。該研究認(rèn)為對(duì)于有高危因素的EC術(shù)后患者,序貫化-放療并沒(méi)有提高OS及降低復(fù)發(fā)率,與放療相比急性毒性反應(yīng)較輕但也增加了腸道并發(fā)癥的發(fā)生率。Fowler等[11]對(duì)31例Ⅲ~Ⅵ期術(shù)后殘余腫瘤<2 cm的晚期EC,先進(jìn)行3個(gè)療程的AC方案(多柔比星50 mg/m2+卡鉑50 mg/m2)化療,再WAI,隨訪觀察化療的毒性反應(yīng),其中3例發(fā)生慢性毒性反應(yīng),該研究?jī)H是GOG對(duì)該序貫方案的一期試驗(yàn)結(jié)果,更深入的研究結(jié)果值得期待。Schwandt等[12]回顧性研究105例Ⅲ~Ⅵa期EC,比較聯(lián)合放化療和化療對(duì)晚期EC的臨床療效,結(jié)果顯示聯(lián)合放化療與化療相比,有效延長(zhǎng)了中位無(wú)瘤生存時(shí)間和總生存時(shí)間,是晚期患者比較理想的術(shù)后輔助治療方式。

        夾心治療主要應(yīng)用于晚期EC患者術(shù)后的輔助治療,除小樣本的前瞻性隊(duì)列研究外,其余均為回顧性研究,對(duì)臨床療效的評(píng)估還需要進(jìn)一步的RCT研究(表2)。Secord等[13]進(jìn)行了一項(xiàng)晚期EC多中心回顧性研究,109例Ⅲ ~Ⅵ期分為3組,CRC組(CT+RT+CT)45例,RC組(RT+CT)18例,CR組(CT+RT)46例,結(jié)果顯示CRC組3年OS及DFS優(yōu)于RC組和CR組,校正后差異仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Lupe等[14]對(duì)33例晚期EC術(shù)后進(jìn)行前瞻性隊(duì)列研究,TC方案(紫杉醇175mg/m2+卡鉑350mg/m2)化療4個(gè)療程后,盆腔放療45 Gy,再加2個(gè)療程化療,結(jié)果顯示僅1例出現(xiàn)盆腔復(fù)發(fā),無(wú)一例出現(xiàn)治療相關(guān)性死亡,因此,晚期EC患者對(duì)該療法耐受性好,可進(jìn)一步應(yīng)用于臨床。Geller等[15]對(duì)23例晚期EC實(shí)施術(shù)后夾心療法,化療方案為TC(紫杉醇/多西他賽+卡鉑),結(jié)果提示夾心療法對(duì)PFS和OS均有改善,且患者具有良好的耐受性。

        表2 EC術(shù)后序貫放化療的研究

        由于部分化療藥物如鉑類、紫杉醇、吉西他濱等有放射增敏作用[16],同步放化療也應(yīng)用于EC術(shù)后輔助治療,但僅有小樣本的研究(表3)。RTOG 9708[17]對(duì)Ⅱ ~Ⅲ期患者放療同時(shí)給予順鉑 50 mg/m2化療(第1、28天給藥),結(jié)果顯示同步放化療控制局部復(fù)發(fā)效果較好。GOG-9907[18]納入35例高危型 EC,全腹外照射放療(whole abdominal radiation therapy,WART)同時(shí)進(jìn)行TP方案周療的最小耐受劑量(maximum tolerated dose,MTD),結(jié)果顯示順鉑25 mg/m2+紫杉醇20 mg/m2為最合適劑量。另外,在針對(duì)Ⅱ型EC的治療方面,Kelly等[19]對(duì)51例子宮漿液性乳頭狀腺癌進(jìn)行回顧性研究,結(jié)果表明Ⅰa、Ⅲa期患者同步放化療優(yōu)于傳統(tǒng)放療,尤其是Ⅰa期患者生存率有提高的趨勢(shì),Ⅲc、Ⅵ期的晚期患者無(wú)論采取同步放化療還是放療預(yù)后都極差。在同步放化療基礎(chǔ)上鞏固化療的目的是降低具有高危因素患者術(shù)后的復(fù)發(fā)率。Mangili等[20]、Foad等[21]、Narayan 等[22]進(jìn)行的臨床研究均證實(shí)了同步放化療+鞏固化療降低局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、提高生存率的可行性,大樣本的Ⅲ期臨床試驗(yàn)將對(duì)該方案進(jìn)一步評(píng)估。

        表3 EC術(shù)后同步放化療的研究

        目前研究顯示,對(duì)于具有高危因素的早期EC,單純化療或聯(lián)合放化療的療效均優(yōu)于單純放療,化療方案主要為CAP或AP。對(duì)于晚期及復(fù)發(fā)EC,聯(lián)合放化療控制局部及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的療效較好,尤其夾心治療是Ⅲ~Ⅵ晚期EC術(shù)后輔助治療的理想選擇,但須嚴(yán)密監(jiān)測(cè)毒副反應(yīng)。臨床隨機(jī)對(duì)照研究主要集中于化療與放療、序貫放化療與放療對(duì)比上,其他各種研究均為小樣本回顧性研究。因此,如何對(duì)不同患者選擇個(gè)性化的術(shù)后輔助化療方式,仍有待大樣本的循證醫(yī)學(xué)研究進(jìn)一步證實(shí)。

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        (責(zé)任編輯:李賀瓊)

        R737.33

        A

        1009-6604(2012)06-0499-04

        2012-03-01)

        2012-04-27)

        ·臨床論著·

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