轉(zhuǎn)移性前列腺癌治療藥Enzalutam ide

前列腺癌;enzalutamide;雄激素受體拮抗劑

雄激素受體拮抗劑enzalutamide(商品名:Xtandi)于2012年8月31日獲美國FDA批準上市，適應證為經(jīng)多西他賽治療無效的轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌(本刊2012年第10期曾報道)。該藥可作用于雄激素受體信號通路的不同階段，其可競爭性抑制雄激素與雄激素受體的結(jié)合，并抑制雄激素受體的核轉(zhuǎn)位及與DNA的相互作用。Enzalutamide不但可降低前列腺癌細胞的增殖并誘導其死亡，還能降低前列腺癌荷瘤小鼠的腫瘤體積，其主要代謝產(chǎn)物N－去甲基化產(chǎn)物的體外活性與本品相近。

本品化學結(jié)構(gòu)式:

CAS:915087－33－1

藥動學轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌患者口服使用enzalutamide(160 mg·d－1)后，本品達最大血藥濃度(Cmax)的平均時間為1 h(0.5～3 h)。本品及其N－去甲基化產(chǎn)物的Cmax分別為16.6和12.7 mg·L－1;最低質(zhì)量濃度分別為11.4和13.0 mg·L－1。本品單劑量給藥后的平均表觀分布容積(V/F)為110 L，其血漿蛋白結(jié)合率為97%～98%。給患者單劑量口服經(jīng)14C標記的本品(160 mg)，77 d后測得血漿中原形藥物、其N－去甲基化產(chǎn)物和非活性羧酸代謝物共占給藥劑量的88%;本品主要經(jīng)肝臟代謝，尿液中和糞便中回收量分別為71%和14%。其平均表觀清除率為0.56 L·h－1(0.33～1.02 L·h－1)，平均終末t1/2為5.8 d(2.8～10.2 d)。

藥物相互作用Enzalutamide主要經(jīng)細胞色素P450酶CYP2C8和CYP3A4代謝。給健康受試者同時服用本品和CYP2C8的強抑制劑吉非貝齊，結(jié)果顯示:本品及其N－去甲基化產(chǎn)物的復合AUC增加，故應盡量避免將本品與CYP2C8的強抑制劑同時服用，若不能避免則應減少本品的劑量。同樣，給健康受試者同時服用本品和CYP3A4的強抑制劑伊曲康唑后，本品及其N－去甲基化產(chǎn)物的復合AUC增加1.3倍。

目前雖未評價CYP2C8誘導劑和CYP3A4誘導劑對本品藥動學性質(zhì)的影響，但有研究顯示本品與CYP2C8的強誘導劑(如利福平)或與CYP3A4的強誘導劑(如卡馬西平、苯巴比妥和苯妥英等)同時使用時可能會使本品的AUC發(fā)生改變，故若不能避免聯(lián)合用藥，則應選擇那些對CYP2C8或CYP3A4無誘導作用或誘導性極小的藥物。

本品為CYP3A4的強誘導劑、CYP2C9和CYP2C19的中度誘導劑，其能使咪唑達倫(CYP3A4的底物)、華法林(CYP2C9的底物)和奧美拉唑(CYP2C19的底物)的AUC降低，故應避免將本品與經(jīng)CYP3A4、CYP2C9或CYP2C19代謝的藥物(包括阿芬太尼、環(huán)孢素、二氫麥角胺、芬太尼、奎尼丁;苯妥英、華法林;S－美芬妥因)聯(lián)合使用。

臨床研究一項多中心、隨機、對照的Ⅲ期臨床研究考察了轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌患者使用enzalutamide的有效性和安全性。試驗按2∶1的比例將1 199名患者隨機分為本品(160 mg·d－1)治療組(n=800)和安慰劑對照組(n=399)，所有患者入組前均經(jīng)多西他賽治療且24%的患者接受過2種細胞毒化學治療藥物，治療組和安慰劑對照組分別有48%和46%的患者在試驗期間接受了糖皮質(zhì)激素治療。該研究一直進行到出現(xiàn)520例死亡病例為止，主要考察指標為總生存期。中期分析結(jié)果表明:本品治療組患者的總生存期明顯較安慰劑組延長(18.4 vs13.6個月，P＜0.001)。此外，所有次級考察指標也顯示出本品的優(yōu)越性:治療組前列腺特異性抗原(PSA)水平降低50%以上的患者比例、軟組織應答率和生活質(zhì)量應答率分別為54%、29%和43%，均顯著高于安慰劑組的2%、4%和18%(P＜0.001);PSA進展時間、無進展生存期和首次骨骼相關事件發(fā)生時間分別為8.3、8.3和16.7個月，均明顯長于安慰劑組的3.0、2.9和13.3個月(P＜0.001)。

安全性上述臨床試驗中，藥物相關性不良反應為乏力、背疼、腹瀉、關節(jié)痛、潮熱、瘤周水腫等。本品治療組和安慰劑對照組的3級以上不良反應發(fā)生率分別為47%和53%，因不良反應退出研究的患者比例分別為16%和18%，1～4級谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平升高的患者比例分別為10%和18%。本品治療組1～4級中性粒細胞減少癥發(fā)生率和感染(或敗血癥)致死率均高于安慰劑對照組(15%vs 6%，1.0%vs0.3%)，兩組血小板減少癥發(fā)生率則相似。

值得注意的是，盡管該研究中已排除那些有癲癇史和過去12個月內(nèi)有喪失意識、短暫性腦缺血發(fā)作的潛在腦損傷的患者，但本品治療組仍出現(xiàn)7名癲癇病例，安慰劑對照組則無此現(xiàn)象。該病通常發(fā)生于用藥后第31～603 d，退出研究后均得到緩解。鑒于此，患者應被告知本品具有誘發(fā)突發(fā)性意識喪失的風險。

R 979.1

藥壇快訊