抗貧血藥物Peginesatide

peginesatide;抗貧血藥物;透析;慢性腎病

Affymax和武田(Takeda)制藥有限公司合作開發(fā)的促紅細(xì)胞生成素(ESAs)類藥物peginesatide(商品名:Omontys)于2012年3月27日被美國FDA批準(zhǔn)用于接受透析的慢性腎病(CKD)患者的抗貧血治療。該藥不適用于未接受透析的CKD患者、接受抗癌治療的非CKD引起的貧血患者以及需立即輸血的貧血患者。Peginesatide為分子中含2個(gè)相同的21－氨基酸邊鏈的聚乙二醇化二聚肽，通常制成乙酸鹽形式。藥理研究表明:本品可通過與人促紅細(xì)胞生成素受體結(jié)合并刺激人體內(nèi)紅細(xì)胞前體來促進(jìn)紅細(xì)胞生成。

本品化學(xué)結(jié)構(gòu)式:

CAS:913976－27－9

藥動學(xué)給透析患者單劑量靜脈和皮下注射peginesatide(0.03～0.1 mg·kg－1)，結(jié)果顯示:Cmax和AUC均呈劑量依賴性增加;皮下注射時(shí)血藥濃度達(dá)峰時(shí)間約為48 h;生物利用度約為46%。采用放射性標(biāo)記的方法進(jìn)行的臨床前研究表明:本品靜脈和皮下給藥時(shí)均主要以原藥形式經(jīng)尿液排泄。

在健康受試者中進(jìn)行的藥動學(xué)研究表明:本品靜脈和皮下給藥時(shí)的平均半衰期(t1/2)分別為(25.0±7.6)和(53.0±17.7)h。而給透析患者靜脈給藥時(shí)的平均t1/2達(dá)(47.9±16.5)h;平均系統(tǒng)清除率為(0.5±0.2)mL·h－1·kg－1，平均分布容積為(34.9±13.8)mg·kg－1。每4周靜脈或皮下注射本品未見藥物蓄積現(xiàn)象。本品在接受透析的CKD患者體內(nèi)的藥動學(xué)性質(zhì)不因患者年齡、性別或種族的不同而發(fā)生變化。

臨床研究兩項(xiàng)多中心、隨機(jī)、陽性對照、開標(biāo)記臨床試驗(yàn)考察了入組前經(jīng)阿法依泊汀或倍他依泊汀等ESAs類藥物治療的接受透析的CKD患者將peginesatide作為維持治療藥物的有效性和安全性。其主要指標(biāo)均為給藥第29～36周時(shí)血色素水平較給藥前的變化值。第1項(xiàng)研究中，給受試患者靜脈注射依泊汀，然后按2∶1的比例隨機(jī)分為本品治療組(n=524)和依泊汀對照組(n=269)，兩組患者給藥前血色素水平平均值為113 g·L－1，平均用藥時(shí)間分別為1.14和1.25年。第2項(xiàng)研究中分組前依泊汀的給藥方式為靜脈或皮下注射，本品治療組(n= 542)和依泊汀對照組(n=273)患者的給藥前血色素水平平均值為112 g·L－1，平均用藥時(shí)間分別為1.17和1.16年。兩項(xiàng)研究中，本品和依泊汀的平均給藥劑量分別為每月0.07 mg·kg－1和每周113 U·kg－1。結(jié)果顯示:第1項(xiàng)研究中，29～36周時(shí)，本品治療組和依泊汀對照組患者血紅素水平分別下降2.4和0.9 g·L－1(95%置信區(qū)間為－3.0～－0.1 g·L－1);第2項(xiàng)研究中，兩組患者該值分別下降0.7和1.7 g·L－1(95%置信區(qū)間為－2.6～－0.5 g·L－1)。

上述兩項(xiàng)研究對使用本品導(dǎo)致的死亡、心肌梗死、中風(fēng)或充血性心衰、心絞痛、心律失常等嚴(yán)重不良反應(yīng)進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)，結(jié)果顯示:本品治療組出現(xiàn)上述事件之一的患者比例低于依泊汀對照組［22.8%vs24.4%，風(fēng)險(xiǎn)比為0.95(95%置信區(qū)間為0.77～1.17)］。兩組患者中出現(xiàn)的最常見不良反應(yīng)包括腹瀉(18.4%vs15.9%)、惡心(17.4%vs19.6%)、嘔吐(15.3%vs13.3%)、貧血(18.4%vs19.4%)、咳嗽(15.9%vs16.6%)和頭痛(15.4%vs15.9%)等。

此外，免疫原性試驗(yàn)結(jié)果顯示:2 357名受試患者中有29名(1.2%)體內(nèi)被檢測到本品的特異性結(jié)合抗體;且與靜脈給藥組相比，皮下給藥組的檢出率更高(1.9%vs 0.7%)。采用細(xì)胞功能體外分析方法在0.9%的患者中檢出本品中和抗體，抗體陽性患者中約有1/2的人其抗體的存在與血色素水平下降、為維持血色素水平而增加本品劑量以及輸血有關(guān)。所有臨床試驗(yàn)中均未出現(xiàn)純紅細(xì)胞再生障礙(PRCA)病例。

R 973.3