雙相抑郁患者前額葉及海馬磁共振質(zhì)子波譜成像研究☆

賈艷濱*王穎**鐘舒明*徐貴云△凌雪英**劉斯?jié)?*黃力**

目的 探討雙相抑郁患者前額葉及海馬磁共振質(zhì)子波譜（protonmagnetic resonance spectroscopy，1HMRS）的代謝物變化特點，為其神經(jīng)生物學(xué)研究提供線索。方法 應(yīng)用磁共振質(zhì)子波譜成像技術(shù)檢測26例雙相抑郁患者（患者組）和26例單相抑郁患者及13例健康志愿者（對照組）雙側(cè)前額葉白質(zhì)、前扣帶回皮質(zhì)、海馬N-乙酰天門冬氨酸（N-Acetylaspartate，NAA）、膽堿（choline，Cho）、肌酸（creatine，Cr）3 種代謝物，以 Cr為參照物，分別計算雙側(cè)NAA／Cr和Cho／Cr比值。 采用SPSS 13.0進(jìn)行統(tǒng)計處理。 結(jié)果 患者組左側(cè)前額葉白質(zhì) NAA／Cr（1.65±0.31）低于對照組（2.37 ± 0.36），左側(cè)前額葉白質(zhì) Cho／Cr（1.35 ± 0.27）低于對照組（1.65 ± 0.21），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜ 0.05）；右側(cè)前額葉白質(zhì) NAA／Cr、Cho／Cr值與正常對照組差異無統(tǒng)計學(xué)意義；患者組雙側(cè)前扣帶回 NAA／Cr、Cho／Cr值與正常對照組差異無統(tǒng)計學(xué)意義；患者組雙側(cè)海馬NAA／Cr、Cho／Cr值與正常對照組差異無統(tǒng)計學(xué)意義；患者組與單相抑郁組的雙側(cè)額葉白質(zhì)、雙側(cè)前扣帶回皮質(zhì)、雙側(cè)海馬NAA／Cr、Cho／Cr值差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論 雙相抑郁患者可能存在左側(cè)前額葉神經(jīng)元功能下降和膜磷脂代謝異常，其代謝物特點存在偏側(cè)化。

雙相抑郁 前額葉 海馬 磁共振波譜學(xué)

雙 相 抑 郁 障 礙 （bipolar depressive disorder，BDD）是曾有過躁狂或輕躁狂發(fā)作的抑郁發(fā)作，尤其在首次發(fā)作時經(jīng)常被誤診為單相抑郁障礙（unipolar depressive disorder，UDD）。 目前大量研究證據(jù)表明BDD與UDD比較可能存在著不同的病因?qū)W機(jī)制［1］?，F(xiàn)有神經(jīng)影像學(xué)研究已發(fā)現(xiàn)BDD多個腦區(qū)的結(jié)構(gòu)和（或）功能異常，包括額葉、丘腦、基底節(jié)、及邊緣系統(tǒng)，其中以前額葉和海馬的改變最為顯著［2，3］。 利用 MRS 技術(shù)已發(fā)現(xiàn)雙相抑郁患者存在額葉、海馬、扣帶回、基底節(jié)多個腦區(qū)的代謝物水平異常，但結(jié)果不盡一致，甚至出現(xiàn)相互矛盾的結(jié)果［4，5］。分析其原因可能包括患者發(fā)病年齡、病程、藥物治療、及未對單雙相抑郁障礙進(jìn)行區(qū)分等。因此本研究選擇確診的非老年BDD患者，在本次發(fā)作未進(jìn)行藥物治療前進(jìn)行MRS檢測，對雙側(cè)前額葉白質(zhì)、扣帶回皮質(zhì)和海馬的N-乙酰天門冬氨酸（N-acetylaspartate， NAA），膽堿（choline-containing compounds， Cho）與肌酸（creatine， Cr）3 種代謝物進(jìn)行半定量分析比較，旨在探討B(tài)DD患者的前額葉白質(zhì)、扣帶回皮質(zhì)及海馬區(qū)的代謝特點。希望結(jié)果能夠為其神經(jīng)生物學(xué)研究提供線索。

1 對象和方法

1.1 研究對象 為2008年6月至2010年6月期間就診于暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院精神科門診及住院患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合美國精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊第4版雙相抑郁和單相抑郁診斷標(biāo)準(zhǔn)；② 漢 密 爾 頓 抑 郁 量 表 （Hamilton Depression，HAMD）17項評分 ＞17分；③年齡18～60歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①混合型及快速循環(huán)型發(fā)作；②妊娠及產(chǎn)后抑郁患者；③器質(zhì)性及精神活性藥物所致抑郁；④此次發(fā)作后未服用過任何抗抑郁藥、抗精神病藥物、情感穩(wěn)定劑、益智藥物及電休克治療或者rTMS治療者。雙相抑郁患者共26例，其中男9例，女 17 例；年齡 18～ 45 歲，平均為（33.93 ± 11.48）歲；HAMD 評分為 18～35 分， 平均 （25.10 ± 5.94）分；總病程 12～ 32 個月，平均為（21.15 ± 11.31）月，此次發(fā)作病程為15 d～30 d，平均 （14.20±28.16）d；均為右利手；單相抑郁患者 26 例，其中男8例，女 18例；年齡 18～ 45歲，平均為（32.33±12.44）歲；HAMD 評分為 18～34 分，平均（22.89 ±6.64） 分； 總病程6～30個月， 平均為 （19.67±14.25）月，此次發(fā)作病程為 21 d～45 d，平均（16.35 ± 35.33）d；均為右利手。 研究經(jīng)由暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)，所有患者簽署知情同意書。

對照組為自愿參加本研究的健康人。既往無精神病史或精神病陽性家族史，無情感障礙，無顱腦外傷、器質(zhì)性精神障礙、酒精依賴等病史。由精神科醫(yī)生晤談后確認(rèn)目前及既往無抑郁發(fā)作。共13名，其中男 6 名，女 7 名；平均年齡為（31.45 ±12.44）歲；HAMD17評分 ＜ 8 分；均為右利手。

研究對象在性別、年齡、受教育程度等方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有良好的可比性。受試者本人或其監(jiān)護(hù)人已詳細(xì)了解本研究，并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 MRI檢查 使用美國 GE公司 Sigma HD 1.5TMRI掃描儀，采用頭頸8通道相控陣線圈。受試者頭部采用海綿墊固定，以避免運動偽影，精確擺位，盡量達(dá)到中線居中，兩側(cè)對稱。常規(guī)均行軸位 T1加權(quán)像（TIW1）和 T2加權(quán)像（T2W1）及液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列掃描。由2名經(jīng)驗豐富的影像科醫(yī)師對常規(guī)MRI圖像進(jìn)行診斷，未發(fā)現(xiàn)顯著形態(tài)學(xué)異常者進(jìn)入后續(xù)的掃描序列。

1.2.2 2 D1H-MRS掃描 首先選擇 T2W1作為 MRS定位相，橫軸位掃描，參數(shù)為：重復(fù)時間（TR）＝5000，回波時間（TE） ＝ 113ms，激發(fā)次數(shù)（NEX） ＝1，層厚＝5mm，層距＝0mm。在軸位T1WI圖上確定興趣區(qū)（volume of interest，VOI），額葉 VOI 選取雙側(cè)側(cè)腦室前角的前方白質(zhì)及扣帶回前部，盡量避開側(cè)腦室和腦溝內(nèi)腦脊液的影響；海馬VOI選取海馬頭部為中心位置的層面，盡量避開接觸顱底結(jié)構(gòu)。多體素2D1H-MRS檢查采用定點分辨波譜序列，TR ＝ 1000ms，TE ＝ 144ms，NEX ＝ 1，視野 ＝24 cm×24 cm，矩陣＝18×18，飽和VOI周圍頭皮脂肪及空氣，控制水峰的半高全寬＜10 Hz，水抑制 ＞98%，掃描時間5min 28 s。

1.2.3 影像分析 MRS數(shù)據(jù)經(jīng) GE AW4.2工作站后處理得不同代謝物在掃描區(qū)內(nèi)的分布彩圖，并把代謝圖和定位MRI圖進(jìn)行重疊。在雙側(cè)額葉白質(zhì)、前扣帶回、海馬頭，選擇最小體素（1體素 ＝56.2mm3）作為測量單位，獲得該區(qū)腦組織2D1HMRS曲線，測量各腦區(qū) NAA、Cho、Cr峰下面積，同時計算NAA／Cr、Cho／Cr比值。由1名有經(jīng)驗的影像科醫(yī)師在不了解被檢查者任何臨床資料的情況下完成所獲圖像及數(shù)據(jù)的處理，排除取樣部位的偏差，明確譜線的穩(wěn)定性。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 使用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。數(shù)據(jù)以（±s）表示，對數(shù)據(jù)進(jìn)行方差齊性分析，一致性檢驗，患者組與對照組之間各代謝物比較采用組間獨立樣本t檢驗等統(tǒng)計分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 MRS定位圖及譜線圖 本研究采用飽和VOI周圍頭皮脂肪及空氣，控制水峰的半高全寬＜10 Hz，水抑制 ＞98%，預(yù)掃描達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)，掃描均成功。見圖1－3

2.2 患者組與對照組雙側(cè)前額葉白質(zhì)、前扣帶回皮質(zhì)、海馬1H-MRS代謝物水平的比較 與對照組相比，患者組左側(cè)前額葉白質(zhì)NAA／Cr低于對照組，左側(cè)額葉白質(zhì)Cho／Cr低于對照組，差異有統(tǒng) 計 學(xué) 意 義 （t ＝ －2.88，P ＜ 0.01；t ＝ －2.62，P ＜0.05）；右側(cè)前額葉白質(zhì) NAA／Cr、Cho／Cr值與正常對照組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；與正常對照組比較，BDD患者組雙側(cè)前扣帶回皮質(zhì)和海馬NAA／Cr、Cho／Cr值與正常對照組差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞ 0.05），見表 1。

圖1 額葉MRS定位圖圖2 海馬MRS定位圖圖3 雙相抑郁患者左側(cè)額葉白質(zhì)MRS譜線圖

2.3 雙相抑郁患者組與單相抑郁組的雙側(cè)額葉白質(zhì)、前扣帶回皮質(zhì)、海馬1H-MRS代謝物水平的比較 單相抑郁患者組與雙相抑郁患者組的雙側(cè)額葉白質(zhì)、前扣帶回皮質(zhì)、海馬 NAA／Cr、Cho／Cr值差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

2.4 回歸分析 以雙相抑郁患者HAMD得分為因變量，雙側(cè)額葉白質(zhì)、前扣帶回皮質(zhì)、海馬影像學(xué)結(jié)果為自變量，進(jìn)行多元線性回歸分析，采用向前似然比法，納入標(biāo)準(zhǔn)為α＝0.10，排除標(biāo)準(zhǔn)為β＝0.15。進(jìn)入方差的有額葉白質(zhì)左側(cè)NAA／Cr和前扣帶回皮質(zhì)右側(cè)NAA共2個影像學(xué)結(jié)果。見表3。

表1 患者組與對照組前額葉白質(zhì)、前扣帶回皮質(zhì)和海馬1H-MRS代謝物水平的比較（±s）

表1 患者組與對照組前額葉白質(zhì)、前扣帶回皮質(zhì)和海馬1H-MRS代謝物水平的比較（±s）

1）與對照組比較，經(jīng) t檢驗，P ＜ 0.012）與對照組比較，經(jīng) t檢驗，P ＜ 0.05

左側(cè)前額葉白質(zhì) 右側(cè)前額葉白質(zhì) 左側(cè)前扣帶回皮質(zhì) 右側(cè)前扣帶回皮質(zhì) 左側(cè)海馬 右側(cè)海馬n組別患者組對照組26 13 NAA／Cr 1.65 ± 0.311）2.37 ± 0.36 Cho／Cr 1.35 ± 0.272）1.65 ± 0.21 NAA／Cr 1.82 ± 0.44 1.86 ± 1.26 Cho／Cr 1.28 ± 0.32 1.36 ± 1.31 NAA／Cr 1.45 ± 0.21 1.52 ± 1.44 Cho／Cr 1.23 ± 0.23 1.19 ± 1.22 NAA／Cr 1.59 ± 0.33 1.51 ± 1.52 Cho／Cr 1.36 ± 0.29 1.22 ± 1.23 NAA／Cr 1.46 ± 0.68 1.48 ± 0.45 Cho／Cr 1.23 ± 1.34 1.28 ± 1.46 NAA／Cr 1.36 ± 0.52 1.49 ± 0.28 Cho／Cr 1.25 ± 1.43 1.37 ± 1.54

表2 患者組與單相組前額葉白質(zhì)、前扣帶回皮質(zhì)、海馬 1H-MRS代謝物水平的比較（±s）

表2 患者組與單相組前額葉白質(zhì)、前扣帶回皮質(zhì)、海馬 1H-MRS代謝物水平的比較（±s）

左側(cè)海馬 右側(cè)海馬組別 n 左側(cè)前額葉白質(zhì) 右側(cè)前額葉白質(zhì) 左側(cè)前扣帶回皮質(zhì) 右側(cè)前扣帶回皮質(zhì)患者組單相組26 26 NAA／Cr 1.65 ± 0.31 1.74 ± 0.41 Cho／Cr 1.35 ± 0.27 1.32 ± 0.48 NAA／Cr 1.82 ± 0.44 1.62 ± 0.36 Cho／Cr 1.28 ± 0.32 1.18 ± 0.24 NAA／Cr 1.45 ± 0.21 1.54 ± 0.27 Cho／Cr 1.23 ± 0.23 1.23 ± 0.31 NAA／Cr 1.59 ± 0.33 1.50 ± 0.27 Cho／Cr 1.36 ± 0.29 1.23 ± 0.27 NAA／Cr 1.46 ± 0.68 1.38 ± 0.33 Cho／Cr 1.23 ± 1.34 1.49 ± 0.54 NAA／Cr 1.36 ± 0.52 1.45 ± 0.26 Cho／Cr 1.25 ± 1.43 1.55 ± 0.46

表3 雙相抑郁患者抑郁評分與影像學(xué)結(jié)果的多元線性回歸

3 討論

額葉占整個腦容積的40%～50%，與人類的高級精神活動密切相關(guān)，尤其是情感活動、認(rèn)知功能。大腦神經(jīng)影像學(xué)研究顯示BDD患者存在額葉結(jié)構(gòu)和功能異常。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)BDD患者的左側(cè)前額葉白質(zhì)NAA／Cr低于正常對照組，與國外研究報道一致［4－6］。而且回歸分析發(fā)現(xiàn)左側(cè)額葉白質(zhì)NAA／Cr與抑郁嚴(yán)重程度有關(guān)，但國外研究多關(guān)注前額葉皮質(zhì)，而對額葉白質(zhì)代謝變化的研究較少。Wang等［7］對MDD前額葉白質(zhì)研究發(fā)現(xiàn)，MDD存在雙側(cè) NAA／Cr降低，說明 BDD與MDD前額葉代謝存在差異。NAA主要存在于神經(jīng)元胞體和軸突、樹突中，是公認(rèn)的反映神經(jīng)元的內(nèi)標(biāo)志物。但新近有研究顯示，NAA在成熟少突膠質(zhì)細(xì)胞中也有表達(dá)［8］，少突膠質(zhì)細(xì)胞是構(gòu)成白質(zhì)纖維髓鞘的主要細(xì)胞類型，與髓鞘的形成和維持有關(guān)。本研究結(jié)果提示BDD患者存在左側(cè)前額葉神經(jīng)元受損，左側(cè)前額葉神經(jīng)元受損是否與髓鞘功能異常有關(guān)仍需進(jìn)一步研究。Frazier等［9］發(fā)現(xiàn)BDD患者額葉的白質(zhì)各向異性值（faraction anistropy，F(xiàn)A值）降低，且與抑郁的嚴(yán)重度呈負(fù)相關(guān)，推測其前額葉白質(zhì)功能和完整性受損，進(jìn)而影響額葉的情緒管理功能。對于BDD患者的尸檢研究也發(fā)現(xiàn)背外側(cè)前額葉神經(jīng)元和錐體細(xì)胞密度降低［10］，以及少突膠質(zhì)細(xì)胞密度降低，均支持本研究結(jié)果。目前對于BDD患者Cho水平的研究結(jié)果不甚一致。有些研究發(fā)現(xiàn)Cho水平升高［4］，但也有研究報道Cho減低［5］。本研究發(fā)現(xiàn)BDD患者左側(cè)額葉白質(zhì)Cho減低，提示患者可能存在細(xì)胞膜磷脂代謝及細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常。此外，本研究發(fā)現(xiàn)BDD患者前額葉白質(zhì)的代謝異常均發(fā)生在左側(cè)，說明患者的前額葉白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和／或功能損傷存在偏側(cè)化，其原因可能是因為本組右利手患者其優(yōu)勢半球在左側(cè)，主要的精神活動如認(rèn)知、情緒、行為影響左半球功能有關(guān)。我們對雙相抑郁患者與單相抑郁進(jìn)行比較，各代謝物比值在前額葉白質(zhì)、前扣帶回皮質(zhì)及海馬未見差異，而有研究對單相抑郁患者的分聽研究發(fā)現(xiàn)患者較正常組表現(xiàn)出較強(qiáng)的右耳優(yōu)勢，也支持單相抑郁患者腦功能偏側(cè)化異常［11］。

扣帶回是邊緣系統(tǒng)的重要組成部分。本研究發(fā)現(xiàn)BDD患者雙側(cè)的前扣帶回皮質(zhì)的NAA／Cr和Cho／Cr值與對照組比較無統(tǒng)計學(xué)差異，與文獻(xiàn)報道一致［4，12］。但目前大多數(shù)國內(nèi)外研究主要運用單體素1H-MRS技術(shù)研究扣帶回，未能區(qū)分左右側(cè)扣帶回。本研究使用的多體素技術(shù)可以擴(kuò)大VOI檢查范圍，并能進(jìn)一步分析VOI內(nèi)的小體素及左右側(cè)扣帶回，使結(jié)果更準(zhǔn)確。

近年來大量研究證實，在認(rèn)知情緒環(huán)路中海馬起關(guān)鍵作用。本研究未發(fā)現(xiàn)BDD患者雙側(cè)海馬的NAA／Cr和Cho／Cr與單相抑郁及正常對照組在統(tǒng)計學(xué)的差異。分析原因可能與本組患者平均年齡較低、平均病程較短有關(guān)。Colla等［13］對穩(wěn)定期BDD患者雙側(cè)海馬進(jìn)行MRS研究發(fā)現(xiàn)NAA和Cho均未見異常。但是谷氨酸（glutamate content，Glu）水平增高，且Glu與NAA成明顯相關(guān)。但也有研究發(fā)現(xiàn)BDD患者雙側(cè)海馬NAA降低，Cho正常［14］。因此，BDD患者是否可能存在海馬區(qū)代謝的異常尚需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本研究。

本研究利用1H-MRS技術(shù)檢測BDD患者前額葉白質(zhì)和海馬的代謝物，發(fā)現(xiàn)BDD患者存在左側(cè)前額葉白質(zhì)的神經(jīng)元代謝障礙。但由于研究限制可能對結(jié)果產(chǎn)生影響，尚不能定論。第一樣本量尚小；第二，因為方法學(xué)限制，沒有對代謝物谷氨酸和谷氨酰胺復(fù)合物 （composed mainly of glutamate and glutamine，Glx）及肌醇（myoinositolml）進(jìn)行測定，有研究發(fā)現(xiàn)BDD前額葉和前扣帶回皮質(zhì)Glx濃度增加［15］；第三本研究采用 Cr比值，而沒有對代謝物進(jìn)行絕對定量分析，Cr在每一個體腦區(qū)是相對穩(wěn)定的，但是一些研究結(jié)果對Cr作為參照比值的準(zhǔn)確性仍存在爭論。因此有待今后利用MRS絕對定量技術(shù)，例如線性擬合模型 （LCModel）對BDD患者腦內(nèi)各代謝物濃度進(jìn)行定量檢測。

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A1H magnetic resonance spectroscopy imaging study on the prefrontal lobe and hippocam pus in patients with bipolar depressive disorder.

JIA Yanbin， WANG Ying， ZHONG Shuming， XU Guiyun， LING Xueying， LIU Sirun， HUANG Li.The psychiatry Department， The first Affiliated Hospital of Jin'an University， Guangzhou 510632，China.Tel： 020－38688120.

ObjectiveTo investigate the changes of proton magnetic resonance spectroscopy （1H-MRS） in the prefrontal lobe and hippocampus in patientswith bipolar depressive disorder， and to provide some clues to neurobiology process of bipolar depressive disorder.M ethods The N-acetylaspartate （NAA）， choline-containing compounds （Cho）and creatine （Cr） of the prefrontalwhitematter， anterior cingulated cortex and hippocampus were studied in 26 patients with bipolar depressive disorder， 26 patientswith unipolar disorder and 13 healthy controls.The ratios of NAA ／Cr and Cho／Crwere calculated.Results The NAA／Cr and Cho／Cr in the left prefrontalwhitematter were significantly lower in patients than in normal controls （1.65 ± 0.31 vs 2.37 ± 0.36 and 1.35 ± 0.27 vs 1.65 ± 0.21； P ＜ 0.01 and P ＜ 0.05，respectively）.There were no significant difference in NAA／Cr and Cho／Cr in the right prefrontal whitematter， anterior cingulated cortex and hippocampus between patients and controls （P ＞ 0.05）.There was no significant difference in the ratios of NAA ／Cr and Cho／Cr in the prefrontal white matter， anterior cingulated cortex and hippocampus between patients with bipolar depressive disorder and those with unipolar disorder （P ＞ 0.05）. Conclusions Patients with bipolar depressive disordermay have neuronal dysfunction and abnormalmembrane phospholipid metabolism in the left prefrontalwhitematter， which is primarily lateralized to the left side.

Bipolar depressive disorder Prefrontal lobe Hippocampus Magnetic resonance spectroscopy

△ 廣州市精神病醫(yī)院情感障礙科

R749.4

A

10.3969 ／j.issn.1002－0152.2012.06.009

☆ 廣州市衛(wèi)生局科技攻關(guān)計劃（編號：2007Z3-E0611），廣東省重大科技專項（編號：2011A080502014），中央高校基本科研業(yè)務(wù)費專項資金（編號：21612432）

* 暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院精神心理科（廣州 510630）

（E-mail：yanbinjia2006＠163.com）

** 暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院影像中心

2012－01－03 ）

文飛）

·論 著·