王靜

(襄陽市第一人民醫(yī)院腫瘤科，湖南襄陽441000)

在歐美國家，同期放化療是局部區(qū)域性食管癌非手術(shù)治療的標(biāo)準(zhǔn)方案。紫杉醇(paclitaxel，PTX)是目前治療食管癌最有效的藥物之一，單藥有效率為32%。PTX+順鉑(cis-platinum，DDP)的方案已在術(shù)前和晚期食管鱗癌的化療中試用，取得了較好的療效，有效率為50%～60%［1-2］。為了探討PTX+DDP同步放化療的安全性和有效性，該項研究應(yīng)用PTX+DDP同期放療治療食管癌，現(xiàn)報道如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料 2007年12月至2010年7月，37例初次食管癌病例進(jìn)入此研究。中位年齡58歲(44～69歲)，男32例，女5例。T2～4N0M06例TxN1M021

例，TxNxM110例，卡氏評分均≥80分。在37患者中，腫瘤處于頸段的患者7例(18.92%)，處于上胸段的患者18例(48.65%)，處于中胸段的患者10例(48.65%)，處于下胸段的患者2例(5.40%)。所有患者食管原發(fā)灶長度在3～15 cm，平均5 cm。有17例患者采用后加速放療，中位劑量為68.4 Gy(范圍59.4～68.4 Gy)，20例患者采用常規(guī)放療，中位劑量64.8 Gy(劑量61.2～68.4 Gy)。采用3DRT放療技術(shù)的患者3例，采用調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)的患者34例。治療1～2個療程的患者10例(27.03%)，治療3～4個療程的患者27例(72.93%)。

1.2 入組和排除標(biāo)準(zhǔn) 入組標(biāo)準(zhǔn):①組織學(xué)證實為食管鱗癌;②初治、局部食管癌T2N0M0-TxNxM1(AJCC 2002);③年齡≤75歲，卡氏評分≥80分，預(yù)計存活期≥3個月;④白細(xì)胞≥3×109/L;血紅蛋白≥90 g/L;中性粒細(xì)胞≥1.5×109/L;血小板≥100× 109/L;總膽紅素＜1.5倍正常值上限;AST(SGOT)/ALT (SGPT)≤2.5倍正常值上限，肝轉(zhuǎn)移時≤5倍正常值上限;肌酐≤1.5倍正常值上限。排除標(biāo)準(zhǔn):①食管完全梗阻不能進(jìn)食流質(zhì)，食管有深潰瘍或穿孔或嘔血;②既往有惡性腫瘤史者(皮膚基底細(xì)胞癌和宮頸原位癌治療后無瘤存活3年以上除外);③剖胸探查術(shù)后、安放食管氣管支架后者;④既往因食管癌接受過手術(shù)、放化療或靶向治療;⑤有遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移者。

1.3 治療前檢查 檢查項目:血常規(guī)、肝功能、腎功能、心電圖、胸部CT、腹部CT/B超、食管鋇餐、食管鏡和病理活檢、淺表淋巴結(jié)穿刺(有可疑腫大淋巴結(jié)者)。

1.4 治療方法

1.4.1 放療技術(shù) 所有病例采用三維適形放療或調(diào)強(qiáng)放療放療技術(shù)，放射源6或15 MV的X線。靶區(qū)定義:GTV，食管病灶+轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)(氣管食管溝≥5 mm，縱隔淋巴結(jié)≥1 cm，刺證實為轉(zhuǎn)移的淺表淋巴結(jié)穿);CTV，GTV+原發(fā)灶上下2～3 cm正常食管; PTV，CTV外放1 cm。

放療劑量和分割方法可以采用常規(guī)分割或后程加速超分割方法。常規(guī)分割:1.8～2 Gy/Fx，每日1次，每周5次，總劑量60～70 Gy。后程加速超分割:前2/3療程常規(guī)分割1.8 Gy/次，每日1次，每周5次，41.4 Gy/23 Fx;后1/3療程改為1.5 Gy/次，每日2次，每周5 d，2次照射間隔時間≥6 h，總劑量60～70 Gy。

劑量計算采用不均勻組織的校正，要求≥99%的PTV接受≥95%處方劑量，95%的PTV接受99%的劑量;PTV內(nèi)≥120%處方劑量的連續(xù)體積＜2 cm3;PTV外≥110%處方劑量的連續(xù)體積＜1 cm3。正常組織劑量限制:脊髓最大劑量≤45 Gy，肺(雙肺為一個器官)V20≤30%，心臟平均劑量≤40 Gy。

1.4.2 化療方法 放療第1天開始化療，PTX 175 mg/m2，3 h，d1;順鉑25 mg/m2，d1～3，21 d為1個療程，共4個療程。注射PTX前預(yù)處理:注射PTX前12和6 h各口服27片(每片0.75 mg)，注射PTX前30 min，靜脈滴注600 mg西咪替丁和肌內(nèi)注射25 mg鹽酸異丙嗪。

1.5 不良反應(yīng)評估 不良反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)參照NCI CTCAE 3.0版毒性分級。外周神經(jīng)毒性分級:1級，化療導(dǎo)致的的神經(jīng)毒性，無癥狀;2級，化療導(dǎo)致的神經(jīng)毒性，有癥狀，但不影響日常生活;3級，化療導(dǎo)致的神經(jīng)毒性，有癥狀且影響日常生活;4級，化療導(dǎo)致的神經(jīng)毒性，致殘;5級，化療導(dǎo)致的神經(jīng)毒性，致死。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 16.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，采用Kaplan-Meier進(jìn)行存活分析，生存資料比較采用Log-Rank檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不良反應(yīng) 37例患者中 ≥3級的化療相關(guān)不良反應(yīng)主要有白細(xì)胞下降59.5%(22/37)、中性粒細(xì)胞下降67.5%(25/37)，血小板下降8.1%(3/37)，脫發(fā)73%(27/37)。外周神經(jīng)毒性是PTX的常見不良反應(yīng)，發(fā)生神經(jīng)毒性的病例占51.3%(19/37)，其中1級7例，2級12例，未發(fā)現(xiàn)3級以上神經(jīng)毒性。神經(jīng)毒性出現(xiàn)時間多在PTX注射后24 h內(nèi)，中位持續(xù)時間6個月，有3例患者持續(xù)1年半后麻木仍然存在。放療相關(guān)的不良反應(yīng)主要有放射性食管炎和放射性肺炎，≥3級均為8.1%(3/37)(表1)。

表1 37例患者發(fā)生治療相關(guān)不良反應(yīng)的情況［例(%)］

2.2 存活情況 隨訪到分析時，存活26例(11例死亡)，治療后失敗18例，主要原因包括局部復(fù)發(fā)3例，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移1例，同時局部復(fù)發(fā)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移1例，遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移10例，食管大出血1例，中位存活時間沒有獲得。單因素分析發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)外周神經(jīng)毒性的患者的1年存活率略高于無神經(jīng)毒性的患者(72%vs 67%，P=0.153)(圖1)。

3 討論

該項研究是一個小樣本的Ⅱ期臨床試驗，結(jié)果表明PTX+DDP同期放療治療食管癌患者是能很好耐受的。本研究不僅放療劑量較高(60～70 Gy)，而且46%的患者接受了更加強(qiáng)烈的后程加速超分割放療，化療的劑量也沒有因為同期放療而降低，初步結(jié)果表明，這一方案的嚴(yán)重不良反應(yīng)并無明顯增加。所有患者順利完成了放療(除1例患者完成59.4 Gy后自動終止放療外)，89%的患者完成了放療期間同時進(jìn)行的二程化療，62%的患者完成了所有4個療程的化療。嚴(yán)重化療反應(yīng)主要有中性粒細(xì)胞下降(68%)和白細(xì)胞下降(60%)。放射性損傷也沒有因為化療的應(yīng)用而明顯增加，3級的放射性食管炎和肺炎并不常見，各有8%，沒有發(fā)生4級和4級以上放射性損傷。所有不良反應(yīng)均在對癥處理后好轉(zhuǎn)，沒有發(fā)生治療相關(guān)死亡。同其他PTX同期放療再手術(shù)治療食管癌的Ⅱ期研究相比，化放療不良反應(yīng)是相似的［3-6］。在沒有手術(shù)參與的根治性同期放化療治療食管癌的RTOG0113研究中，其中一組放療期間也采用PTX+DDP，每周1次，放療50.4 Gy/28 Fx，3級和4級不良反應(yīng)為43%和40%，治療相關(guān)死亡6%。

神經(jīng)毒性是PTX常見的不良反應(yīng)，它同劑量和注射持續(xù)時間相關(guān)。如果劑量＞250 mg/m2，靜脈滴注時間＞24 h，神經(jīng)毒性就會明顯增加［7］。但從本研究來看，神經(jīng)毒性并不嚴(yán)重。未發(fā)現(xiàn)3級或3級以上的嚴(yán)重神經(jīng)毒性，2級神經(jīng)毒性只占1/3左右，約1/2沒有出現(xiàn)任何神經(jīng)毒性。多數(shù)患者的神經(jīng)毒性會在數(shù)月內(nèi)消退，只是少數(shù)病例一直到1年半還未完全消退。這可能是與該研究的PTX劑量較小(175 mg/m2)和靜脈持續(xù)滴注有關(guān)。有趣的是，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，盡管有神經(jīng)毒性患者的療效與無神經(jīng)毒性患者的療效相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但它們之間存在一個明顯的趨勢，隨著時間的延長，差異似乎更明顯。如果能證明神經(jīng)毒性同療效的關(guān)系，能在治療的早期就挑選出對PTX無效的患者，會盡早調(diào)整化療方案。

盡管有大量的臨床研究表明，PTX同期放療具有令人鼓舞的療效，但是否明顯優(yōu)于傳統(tǒng)的順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶，即PF方案仍然存在爭議。RTOG0113［8］中，PTX同期放療的1年存活率高達(dá)69%～76%，似乎比RTOG9405中PF同期放療治療食管癌的66%更高一些。該項研究中雖然晚期患者比例高，TxNxM1占27%(10/37)，但因為采取了更加強(qiáng)烈的化療和放療劑量，1年存活率也高達(dá)70%。

PTX+DDP同期化療治療食管癌有很好的安全性?；颊吣芎芎玫啬褪苌窠?jīng)毒性，而且出現(xiàn)神經(jīng)毒性的患者可能療效更好。值得進(jìn)一步增加樣本量，進(jìn)行同PF方案的隨機(jī)對照研究。

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