陳開宇，李新平，陳盛新(第二軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院，上海00433;.江原安迪科分子核醫(yī)學(xué)研究中心，江蘇無錫4063)

正電子放射性藥物(PET drugs)是指通過臨床給藥，借助特定的成像技術(shù)PET(positron emission tomography，正電子發(fā)射斷層攝影)，對人體器官和組織進(jìn)行掃描成像的放射性藥品［1］。通過將18F、11C、15O、13N等核素標(biāo)記在人體所需營養(yǎng)物質(zhì)(如葡萄糖、氨基酸、水、氧等)或藥物上，PET可以從體外無創(chuàng)、定量、動(dòng)態(tài)地觀察這些物質(zhì)進(jìn)入人體后的生理、生化變化，從分子水平洞察代謝物或藥物在人體內(nèi)的分布和活動(dòng)。因此，PET圖像反映的是用發(fā)射正電子的核素標(biāo)記的藥物在體內(nèi)的生理和生化分布，以及隨時(shí)間的變化。通過使用不同的藥物，可以測量組織內(nèi)的葡萄糖代謝活性、蛋白質(zhì)合成速率以及受體的密度和分布等，這對于觀察活體內(nèi)的生理和病理的生化過程，研究生命現(xiàn)象的本質(zhì)和各種疾病的發(fā)生、發(fā)展的機(jī)制非常有用。在臨床上，特別適用于在沒有形態(tài)學(xué)改變之前，早前診斷疾病、發(fā)現(xiàn)亞臨床病變以及早前、準(zhǔn)確地評價(jià)治療效果［2］。目前，PET主要應(yīng)用于心臟疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病和某些腫瘤的診治。

1 正電子放射性藥物的特點(diǎn)［3，4］

與普通放射性藥物相比，正電子放射性藥物有如下特點(diǎn):①正電子核素大多為組成生命的最基本元素的放射性同位素，如:“11C是12C的同位素，13N是14N的同位素，15O是16O的同位素，而18F取代羥基(或氫)。②正電子核素所發(fā)射的正電子與周圍電子湮沒，產(chǎn)生二個(gè)方向相反、能量均為511 keV的光子。用符合探測線路測量這二個(gè)光子，比常用的直接測量方法空間分辨率好、靈敏度高，且不受組織厚度影響。③正電子核素的半衰期一般很短，因此可以在較短時(shí)間內(nèi)重復(fù)給藥，以研究不同生理、病理狀態(tài)下示蹤劑的分布。④正電子類放射性藥物批量較少，一般每批僅為數(shù)劑，藥物的標(biāo)記要求快速、自動(dòng)化，制備和質(zhì)控檢驗(yàn)需快速可行，這樣對藥物生產(chǎn)的工藝要求比較高。

2 正電子放射性藥物的應(yīng)用進(jìn)展

1978年美國Brookhaven國家實(shí)驗(yàn)室用18F2合成了氟-［18F］脫氧葡糖(18F-FDG)，揭開了PET藥物研發(fā)的序幕［5］。1986年Hamacher等人以［18F］氟化物為原料成功制備了18F-FDG，為大量合成PET藥物創(chuàng)造了條件［6］，隨后 Füchtner等人對此法進(jìn)行了改良［7］。20世紀(jì)70年代以來，數(shù)千種PET示蹤劑被研發(fā)出來。2010年美國國家衛(wèi)生研究院分子成像造影劑的數(shù)據(jù)庫顯示大約有800種分子成像示蹤劑具有潛在的臨床應(yīng)用價(jià)值［8］。同年，國際原子能組織的調(diào)查表明全球有超過650臺(tái)醫(yī)用回旋加速器制備PET藥物以滿足大約2 200臺(tái)PET或PET/CT的使用需求［9］。盡管越來越多的PET藥物得到了應(yīng)用，但18F-FDG仍是目前使用最廣泛的PET藥物，占據(jù)了PET藥物90%的使用份額［8］。目前有數(shù)個(gè)PET藥品獲得了美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)的批準(zhǔn)［8，10］(見表1)。

表1 FDA批準(zhǔn)的PET放射性藥品

20世紀(jì)80年代，我國原子能科學(xué)研究院同位素研究所用反應(yīng)堆合成了18F-FDG，但由于產(chǎn)量不足，加之國內(nèi)沒有相應(yīng)臨床顯像設(shè)備，該藥物沒有應(yīng)用于臨床。1995年山東淄博萬杰醫(yī)院從GE引進(jìn)成套設(shè)備，開始了中國真正意義上的正電子藥物生產(chǎn)和應(yīng)用，但該設(shè)備僅生產(chǎn)18F-FDG和13N-NH4+兩種正電子藥物［3］。隨著正電子發(fā)射斷層攝影在我國的迅速發(fā)展和應(yīng)用，2010年全國核醫(yī)學(xué)現(xiàn)狀普查顯示截至2010年7月底，我國大陸地區(qū)除西藏以外30個(gè)省(直轄市、自治區(qū))共有133臺(tái)PET/CT儀、72臺(tái)醫(yī)用回旋加速器，分布于25個(gè)省(直轄市、自治區(qū))的130個(gè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)［11］。目前，我國PET藥物主要由醫(yī)療機(jī)構(gòu)于臨床使用前制備，只有一種氟標(biāo)記的正電子放射性藥品18F-FDG獲得了國家注冊批準(zhǔn)［12］。隨著PET藥物應(yīng)用的日益廣泛，國家有關(guān)部門頒布了相關(guān)文件和規(guī)定，如《大型醫(yī)療設(shè)備配置與使用管理辦法》、《放射性藥品管理辦法》、《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制備正電子類放射性藥品質(zhì)量管理規(guī)范》、《正電子類放射性藥品質(zhì)量控制指導(dǎo)原則》、《醫(yī)療機(jī)構(gòu)正電子類放射性藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》、《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制備正電子類放射性藥品管理規(guī)定》等，用于PET藥物的管理。其中2006年1月頒布的《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制備正電子類放射性藥品管理規(guī)定》明確了我國醫(yī)療機(jī)構(gòu)制備正電子類放射性藥品品種［3，4，8，13，14］(見表2)。

表2 我國醫(yī)療機(jī)構(gòu)制備正電子類放射性藥品品種

3 思考與建議

3.1 PET/CT的迅速增長為PET藥物的應(yīng)用提供更加開闊的平臺(tái) 隨著我國人口老齡化和醫(yī)療保健水平的提高，PET/CT的數(shù)量一直保持了較快的增長。1998年～2001年衛(wèi)生部批準(zhǔn)配置PET/CT數(shù)目為3臺(tái)，2002年～2004年為28臺(tái)，2005年～2007年為26臺(tái)，2008年 ～2010年為49臺(tái)［15］，2011年～2015年全國規(guī)劃新增配置160臺(tái)［16］，PET/CT的大量配置必將對PET藥物產(chǎn)生大量應(yīng)用需求，為PET藥物的研制和生產(chǎn)提供更大的機(jī)遇。

3.2 PET藥物的生產(chǎn)質(zhì)量管理和質(zhì)量控制有待進(jìn)一步規(guī)范 迄今我國只有一種 PET藥品18FFDG獲得了國家注冊批準(zhǔn)，且還沒有一種PET藥品標(biāo)準(zhǔn)被我國藥典收錄。若醫(yī)療機(jī)構(gòu)制備PET藥品，只需向省藥監(jiān)局提出申請即可，但只能自用，如向其他醫(yī)療機(jī)構(gòu)調(diào)劑，應(yīng)通過GMP認(rèn)證。迄今為止，尚無一家醫(yī)療機(jī)構(gòu)通過認(rèn)證。嚴(yán)格來講，目前國內(nèi)所有醫(yī)療機(jī)構(gòu)自行制備的藥品也只有18FFDG一個(gè)品種，這既導(dǎo)致我國醫(yī)療機(jī)構(gòu)已大量購入的掃描儀、加速器等大型設(shè)備沒有得到充分利用而造成大量資源浪費(fèi)，又造成所制備的藥品不能確保達(dá)到要求的藥品生產(chǎn)質(zhì)量［12］。與歐美對PET藥品質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)相比，我國少了化學(xué)純度和有機(jī)溶劑殘留檢測等項(xiàng)目，因此增加了PET藥品安全管理的不確定性［17，18］。

3.3 應(yīng)加強(qiáng)對PET藥品研發(fā)和生產(chǎn)的導(dǎo)向作用，促進(jìn)其分工發(fā)展 目前我國PET藥物研發(fā)力量薄弱，注冊和生產(chǎn)管理還欠規(guī)范［12］，從業(yè)人員水平參差不齊，因此有必要強(qiáng)化政策的導(dǎo)向作用，加強(qiáng)相關(guān)專業(yè)人員培訓(xùn)，加大對PET藥物研制的鼓勵(lì)力度。對于像18F此類半衰期相對較長［8］，便于運(yùn)輸，但生產(chǎn)成本高的PET藥品，應(yīng)支持專業(yè)藥品供應(yīng)商對其開發(fā)、配送，提高用藥的安全性及經(jīng)濟(jì)性。

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［17］ 國家食品藥品監(jiān)督管理局，衛(wèi)生部.正電子類放射性藥品質(zhì)量控制指導(dǎo)原則［EB/OL］.(2006-1-5)［2012-4-30］.http:// www.sda.gov.cn/WS01/CL0058/9355_6.html.

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