郭剛 趙永強(qiáng)

系統(tǒng)性硬化癥相關(guān)肺纖維化疾病的治療現(xiàn)狀

郭剛①趙永強(qiáng)②

系統(tǒng)性硬化癥(systemic sclerosis， SSc)是以皮膚和內(nèi)臟纖維化為特點(diǎn)的結(jié)締組織病，肺是最常受累的內(nèi)臟器官之一，SSc相關(guān)的肺纖維化也是目前導(dǎo)致患者死亡的主要原因。目前，針對(duì)SSc肺纖維化的治療仍是世界性難題，多中心研究表明，環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide，CYC)是目前唯一對(duì)SSc肺纖維化患者有效的藥物，但是由于長(zhǎng)期應(yīng)用副作用較大，尚缺乏長(zhǎng)期的療效判定，有待進(jìn)一步進(jìn)行驗(yàn)證。

系統(tǒng)性硬化癥； 肺纖維化； 環(huán)磷酰胺

系統(tǒng)性硬化癥(SSc)是以皮膚及多系統(tǒng)受累的以皮膚和血管纖維化為特征的疾病，約有72%以上的SSc患者有肺的累及[1]。國(guó)內(nèi)目前有一相關(guān)的報(bào)道，鐘冬梅等[2]通過(guò)對(duì)176例無(wú)肺累及癥狀的SSc患者觀察發(fā)現(xiàn)，89%的患者有肺部病變，而32例局限性SSc患者僅有28.1%有肺部累及。由于對(duì)硬皮病腎危象的治療已取得進(jìn)步，如今與SSc相關(guān)的死亡數(shù)已發(fā)生改變，SSc肺部并發(fā)癥已成為主要的死亡原因，包括肺動(dòng)脈高壓和肺纖維化[3]。

SSc相關(guān)的間質(zhì)性肺疾病患者的正常肺組織結(jié)構(gòu)被炎癥細(xì)胞和纖維化所取代，最常見(jiàn)的是非特異性間質(zhì)性肺炎[4]。有報(bào)道通過(guò)對(duì)80例SSc患者進(jìn)行外科活檢發(fā)現(xiàn)，根據(jù)新的間質(zhì)性肺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，SSc肺纖維化通常表現(xiàn)為非特異性間質(zhì)性肺炎的占總數(shù)的77.5%，普通型間質(zhì)性肺炎僅占7.5%，終末型肺疾病占7.5%，其他占7.5%[6]。SSc肺纖維化患者早期常無(wú)明顯的臨床表現(xiàn)，主要表現(xiàn)為活動(dòng)后的呼吸困難、干咳、少痰，晚期患者主要的臨床表現(xiàn)是明顯的氣喘，胸部X線可顯示雙肺野下2/3處彌漫的線狀和結(jié)節(jié)狀纖維化[7]。SSc肺纖維化HRCT表現(xiàn)包括小葉間隔增厚、小葉內(nèi)間質(zhì)增厚、磨玻璃樣密度影、胸膜下弧形線、網(wǎng)格樣影、蜂窩征、支氣管血管束增粗、囊狀影、小結(jié)節(jié)等[8]。由于疾病的進(jìn)展，至少有40%系統(tǒng)性硬化癥患者出現(xiàn)中度限制性通氣障礙，15%發(fā)展為嚴(yán)重的限制性肺病，而嚴(yán)重的限制性肺病10年生存率只有40%~50%[9]。目前，針對(duì)系統(tǒng)性硬化癥及其肺纖維化的治療還缺乏有效的治療手段，盡管最近免疫調(diào)節(jié)劑在SSC相關(guān)的肺纖維化方面取得了進(jìn)展，但仍需要長(zhǎng)期的研究驗(yàn)證其有效性及安全性。因此，更深入的了解促進(jìn)SSC相關(guān)肺纖維化的因素，并制定相應(yīng)的治療方法，將可能大大提高患者生活質(zhì)量，降低死亡率。

1 抗纖維化治療

青霉胺是青霉素的代謝產(chǎn)物，可通過(guò)水解青霉素制備，原是治療銅代謝障礙所引起的肝豆?fàn)詈俗冃缘挠行?qū)銅劑。在1970年初已經(jīng)證實(shí)，青霉胺對(duì)于改善SSc皮膚受累有效[10]。國(guó)內(nèi)的研究也顯示，青霉胺可以改善系統(tǒng)性硬化癥患者的皮膚癥狀及關(guān)節(jié)活動(dòng)功能，但是副作用較大，常與其他治療方法聯(lián)合和治療本病，而丁從珠等[11]應(yīng)用血漿置換法聯(lián)合青霉胺治療系統(tǒng)性硬化癥，結(jié)果顯示聯(lián)合治療較單用青霉胺見(jiàn)效快。只有一個(gè)回顧性研究證明青霉胺可以改善肺纖維化患者生存狀況[12]。然而，由于應(yīng)用青霉胺存在大量的不良事件，如蛋白尿、胃腸道受累、血細(xì)胞減少、自身免疫性疾病的誘導(dǎo)和緊縮支氣管炎，使青霉胺的使用受到限制[13]。

Gamma-干擾素是一種內(nèi)源性的Th1細(xì)胞因子，它的作用包括抗纖維化、抗感染和免疫調(diào)節(jié)。gamma-干擾素通過(guò)抑制肌成纖維細(xì)胞減少膠原的合成，是最強(qiáng)的膠原合成抑制劑。gamma-干擾素具有免疫調(diào)節(jié)活性，并且能抑制纖維母細(xì)胞的膠原合成，降低Ⅰ型和Ⅲ型前膠原mRNA 的水平[14]。屠文震等[15]應(yīng)用gamma-干擾素治療10例難治性系統(tǒng)性硬化癥患者，取得較好效果，認(rèn)為gamma-干擾素尤適用于難治性患者及應(yīng)用青霉胺有禁忌者。在一項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照、雙盲的研究中發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用干擾素-a對(duì)系統(tǒng)性硬化癥的治療無(wú)效，甚至可以加重病情，而患者接受積極治療的情況下，患者的肺功能可以進(jìn)一步惡化[16]。

秋水仙堿是一種被國(guó)內(nèi)外所公認(rèn)的用于治療急性痛風(fēng)的抗炎藥物，姜莉等[17]應(yīng)用秋水仙堿干預(yù)博萊霉素誘導(dǎo)的肺纖維化小鼠模型，結(jié)果顯示，秋水仙堿能夠能顯著抑制肺內(nèi)炎性細(xì)胞的滲出與聚積，并且減少肺內(nèi)膠原沉積量，組織病理學(xué)也提示早期肺組織內(nèi)炎性細(xì)胞滲出減少，晚期肺纖維化面積及程度均減輕，但是不能完全阻斷博萊霉素誘導(dǎo)的肺纖維化的過(guò)程。目前，尚無(wú)秋水仙堿治療SSc相關(guān)的肺纖維化的研究。

吡非尼酮(Pirfenidone)通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證明其可以抑制TGF-b誘導(dǎo)的膠原的分泌[18]，并且能夠減輕BLM誘導(dǎo)的肺纖維化小鼠模型的肺纖維化進(jìn)程[19]。Raghu G等[20]通過(guò)一項(xiàng)開(kāi)放性無(wú)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用吡非尼酮治療54例特發(fā)性肺纖維化患者，而其中一些患者拒絕接受常規(guī)治療，結(jié)果患者的1年生存率為78%，2年生存率為63%。

依D酸鈣鈉是一種氨羧螯合物，可以阻止單胺氧化酶發(fā)揮膠原轉(zhuǎn)化為膠原纖維的作用，還可以抑制蛋白膠原的合成，使纖維化得以軟化[21]。鄧浩等[21]應(yīng)用依D酸鈣鈉聯(lián)合糖皮質(zhì)激素及香丹注射液治療治療SSc相關(guān)的肺纖維化患者18例取得了良好的效果，但治療SSc相關(guān)肺纖維化的具體機(jī)制尚不清楚。

2 激素治療

以前一直認(rèn)為，激素是治療SSc相關(guān)肺纖維化的首選藥物，然而，迄今為止激素治療還沒(méi)有被大多數(shù)學(xué)者認(rèn)可，有多項(xiàng)研究報(bào)告顯示患者接受高劑量的皮質(zhì)類固醇發(fā)展成為SSc腎危象的風(fēng)險(xiǎn)增加[22-24]。一個(gè)回顧性研究顯示，疾病早期高劑量的皮質(zhì)類固醇治療和SSc腎危象之間的重要關(guān)聯(lián)，提示在早期彌漫性系統(tǒng)性硬化癥患者使用高劑量的皮質(zhì)類固醇激素發(fā)展為SSc腎危象的風(fēng)險(xiǎn)增加[22]。Isik Mn等[25]應(yīng)用CYC、甲潑尼龍聯(lián)合硫唑嘌呤或霉酚酸酯治療SSc，取得了較好的療效，而且對(duì)于患者是相對(duì)安全的選擇。Yiannopoulos G等[26]應(yīng)用CYC聯(lián)合激素治療SSc相關(guān)的肺纖維化，結(jié)果表明，兩藥聯(lián)合應(yīng)用安全、有效，尤其對(duì)于SSc還未形成嚴(yán)重的功能障礙者，可以穩(wěn)定患者的呼吸功能，并且建議長(zhǎng)期服用其他免疫抑制劑維持治療。研究者還強(qiáng)調(diào)，針對(duì)本病應(yīng)該早診斷、早治療，因?yàn)橐呀?jīng)有嚴(yán)重呼吸功能障礙的患者對(duì)治療反應(yīng)較差。此外，他們還主張進(jìn)行更大的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，從而得到更加明確的證據(jù)來(lái)肯定此治療方案。

3 免疫抑制劑治療

CYC是常用的抗癌藥，也是一種免疫抑制劑，可抑制各種動(dòng)物的體液與細(xì)胞免疫應(yīng)答[27]?，F(xiàn)有的研究證據(jù)表明，只有CYC對(duì)SSc相關(guān)的肺纖維化有效。Clements PJ等[28]研究表明，CYC可以減緩肺容量的下降并且可以改善彌漫型和局限型SSc患者的呼吸困難等癥狀，此外，CYC對(duì)于改善彌漫型患者的皮膚增厚效果優(yōu)于局限型系統(tǒng)性硬化癥患者。White B等[29]研究表明，系統(tǒng)性硬化癥患者伴肺泡炎癥患者的肺功能容易惡化，接受CYC治療后，可以改善患者的肺功能和存活率。有文獻(xiàn)報(bào)道，CYC聯(lián)合吡非尼酮對(duì)于控制系SSc相關(guān)肺纖維化的進(jìn)展可能有一定作用[30-31]。但是Khanna D等[32]通過(guò)一個(gè)研究認(rèn)為，口服CYC1年對(duì)改善患者的存活率無(wú)效，只是對(duì)肺功能有一個(gè)較短暫的影響。Scleroderma Lung Study研究表明，口服CYC1年，對(duì)于阻止SSc相關(guān)的間質(zhì)性肺疾病效果優(yōu)于安慰劑組，但是有一定的不良事件發(fā)生，長(zhǎng)期應(yīng)用CYC的效果與危害仍不清楚[33]。Tashkin D P等[34]研究表明，應(yīng)用CYC1年可以改善肺功能、皮膚積分、呼吸困難、健康狀況和減少殘疾，服藥1年后堅(jiān)持或停止治療后幾個(gè)月進(jìn)一步增加影響。然而，除了對(duì)呼吸困難有持續(xù)影響，所有其他影響均減弱，并在24個(gè)月內(nèi)不再明顯。

4 中醫(yī)藥治療

近年來(lái)，應(yīng)用中醫(yī)藥治療肺纖維化已顯示出了良好的前景。中藥具有毒副作用小，長(zhǎng)期服用安全等特點(diǎn)，在一定程度上可以改善肺纖維化患者的生活質(zhì)量，提高及生存率。因此，中醫(yī)藥作為一種治療肺纖維化疾病的方法也逐漸得到人們的重視和認(rèn)可。

中醫(yī)對(duì)肺纖維化疾病的病因、病機(jī)有一定的認(rèn)識(shí)。大多數(shù)醫(yī)家對(duì)本病的病因、病機(jī)認(rèn)識(shí)基本相同，包括外邪侵襲、肺氣虛弱、肺陰虧虛及痰瘀阻絡(luò)。氣短和呼吸困難是肺間質(zhì)纖維化疾病的主要癥狀，郭剛[35]認(rèn)為肺纖維化疾病病名應(yīng)歸屬“肺痹”、“肺痿”范疇，而肺腎虧虛、痰瘀阻絡(luò)、肺失宣降為肺間質(zhì)纖維化基本病理機(jī)制。肺痹強(qiáng)調(diào)邪實(shí)，肺萎強(qiáng)調(diào)本虛。郭素芳[36]認(rèn)為本病邪熱傷肺、氣陰兩虛、遷延不愈是纖維化初始原因，陽(yáng)氣虧虛、痰凝血瘀是纖維化的轉(zhuǎn)歸。針對(duì)SSc相關(guān)的肺間質(zhì)纖維化。李氏等[37]認(rèn)為SSc相關(guān)肺纖維化的基本病機(jī)是肺虛痰瘀阻絡(luò)，肺氣虛，衛(wèi)外不固，即可導(dǎo)致皮痹的發(fā)生，又可導(dǎo)致肺絡(luò)不通，形成肺痹，肺氣虛可以致氣血津液的運(yùn)行不暢，導(dǎo)致痰瘀的形成，痰瘀交織于絡(luò)脈，肺絡(luò)瘀痹，肺痹乃成，最終形成肺氣虛、痰瘀阻絡(luò)、肺氣愈虛、痰瘀阻絡(luò)愈甚的惡性循環(huán)局面，最終發(fā)展為臨床疑頑固之疾。

本病病情復(fù)雜，因此單純應(yīng)用一種藥物常無(wú)法控制病情，所以常中西醫(yī)結(jié)合治療本病。如郭敏驊等[38]采用中藥聯(lián)合青霉胺治療SSc，可以明顯改善皮膚硬化、雷諾現(xiàn)象、肺纖維化等癥狀，且不良反應(yīng)較西藥組低，療效亦優(yōu)于單用中藥或單用西藥，取得了較好療效。錢(qián)先[39]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)肺清瘀顆粒對(duì)博萊霉素誘導(dǎo)的大鼠系統(tǒng)性硬化癥模型有治療作用，可以降低肺纖維化模型大鼠組織中羥脯氨酸含量，改善博萊霉素誘導(dǎo)大鼠肺纖維化的趨勢(shì)。單味中藥針對(duì)系SSc的研究顯示，多種中藥對(duì)SSc患者成纖維細(xì)胞的增殖具有抑制作用，如赤芍、丹參、紅花等作用顯著[40-41]。李氏等[42]通過(guò)研究表明，丹參一方面可以減低成纖維細(xì)胞膠原基因的轉(zhuǎn)錄，從而抑制了膠原的合成；另一方面丹參制劑能增成纖維細(xì)胞膠原酶合成增加，從而可能促進(jìn)體內(nèi)沉積膠原的分解，故臨床治療水腫期和硬化期SSc患者有效。目前，針對(duì)中醫(yī)藥治療SSc相關(guān)肺纖維化的報(bào)道較少，但是通過(guò)進(jìn)一步的研究，中醫(yī)藥很可能在治療SSc肺纖維化方面取得巨大的進(jìn)步。

SSc及其相關(guān)的肺纖維化疾病嚴(yán)重危害人類健康，給患者和家庭帶來(lái)巨大的負(fù)擔(dān)。目前針對(duì)本病尚無(wú)確定有效的藥物，CYC雖然已被證明對(duì)治療本病有一定的療效，但是由于其存在許多嚴(yán)重的副作用，尚缺乏長(zhǎng)期的療效判定，有待進(jìn)一步進(jìn)行驗(yàn)證。近年來(lái)中醫(yī)藥在認(rèn)識(shí)和治療SSc及其相關(guān)的肺纖維化有較深刻的認(rèn)識(shí)，而且中醫(yī)藥具有長(zhǎng)期應(yīng)用毒副作用小的特點(diǎn)，通過(guò)進(jìn)一步臨床和實(shí)驗(yàn)研究，可能將對(duì)SSc及其相關(guān)的肺纖維化患者提供安全有效的治療措施。希望針對(duì)SSc及其相關(guān)肺纖維化進(jìn)行更多的研究，積極探索本病的發(fā)病機(jī)理，為新藥的開(kāi)發(fā)提供依據(jù)，并且通過(guò)臨床研究，采取中西醫(yī)結(jié)合綜合治療，可能會(huì)更好的控制病情，改善預(yù)后，提高患者生存質(zhì)量。

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10.3969/j.issn.1674-4985.2012.24.100

①河北醫(yī)科大學(xué)附屬以嶺醫(yī)院 河北 石家莊 050091

②河北聯(lián)合大學(xué)中醫(yī)學(xué)院

郭剛

2012-05-07) (本文編輯：郎威)