陳佩毅 吳生齊 唐年忠 周衛(wèi)軍 孫冬梅

1.廣東省食品藥品監(jiān)督管理局審評認證中心，廣東廣州 510080；2.廣東省中醫(yī)研究所，廣東廣州 510095

醫(yī)療機構(gòu)中藥制劑是醫(yī)療機構(gòu)根據(jù)本單位臨床需要經(jīng)批準而配制、自用的固定的中藥處方制劑。長期以來，醫(yī)療機構(gòu)中藥制劑在滿足臨床需求、促進中醫(yī)藥事業(yè)發(fā)展方面發(fā)揮了重要作用，但是，也存在發(fā)展不平衡、與中醫(yī)臨床需求結(jié)合不夠、優(yōu)勢和特色體現(xiàn)不突出等問題。隨著新修訂的《藥品注冊管理辦法》（局令28號）的頒布實施，國家食品藥品監(jiān)管局通過整合藥品注冊管理資源，深化藥品注冊審評機制改革，嚴格藥品注冊審批程序，建立高效運轉(zhuǎn)、科學合理的藥品注冊管理體制，使我國藥品注冊工作體系逐漸完善，日趨科學嚴謹，自2007年10月1日新修訂的《藥品注冊管理辦法》實施以來，我國藥品注冊申報數(shù)量大幅減少、申報質(zhì)量不斷提高、申報機構(gòu)更加趨于理性，藥品研發(fā)呈現(xiàn)新的局面。為加強醫(yī)療機構(gòu)中藥制劑管理，促進醫(yī)療機構(gòu)中藥制劑發(fā)展，先后頒布了《中共中央國務(wù)院關(guān)于深化醫(yī)藥衛(wèi)生體制改革的意見》（中發(fā)〔2009〕6號）和《國務(wù)院關(guān)于扶持和促進中醫(yī)藥事業(yè)發(fā)展的若干意見》（國發(fā)〔2009〕22號）等文件，要求醫(yī)療機構(gòu)的研發(fā)需遵循中醫(yī)藥發(fā)展規(guī)律，充分體現(xiàn)中藥制劑特點。本文就醫(yī)療機構(gòu)制劑在新藥開發(fā)中的優(yōu)勢、醫(yī)療機構(gòu)中藥制劑開發(fā)成新藥存在的困難進行分析，并對如何開展醫(yī)院制劑向中藥新藥轉(zhuǎn)化提了幾點建議，為各醫(yī)療機構(gòu)研發(fā)團隊在新的藥品注冊法規(guī)體系下促進醫(yī)療機構(gòu)中藥制劑向新藥轉(zhuǎn)化提供一些思路[1-2]。

1 醫(yī)療機構(gòu)中藥制劑在新藥開發(fā)中的優(yōu)勢[3-5]

1.1 與臨床緊密結(jié)合，有深厚的臨床基礎(chǔ)

中藥新藥研發(fā)中最大的風險是在前期完成了大量的基礎(chǔ)研究，卻在臨床階段中發(fā)現(xiàn)療效不佳或者出現(xiàn)安全性問題而導致整個研究失敗，不但耗費大量的時間和金錢，有時還會損害患者健康。醫(yī)療機構(gòu)中藥制劑具有和臨床應(yīng)用緊密結(jié)合的特點，因此在新藥開發(fā)方面有獨特的優(yōu)勢。

醫(yī)療機構(gòu)中藥制劑有的來自名老中醫(yī)的臨床驗方，通過多年的臨床使用，反復摸索，進而形成協(xié)定處方，通過臨床的反復辨證論治進行總結(jié)歸納后形成的制劑；有些處方來自民間秘方、驗方，在臨床中不斷地改進而來。這些制劑都是長期臨床實踐總結(jié)的醫(yī)學經(jīng)驗和知識的具體運用，體現(xiàn)了中醫(yī)治療疾病的扶正祛邪、標本兼治等整體觀、系統(tǒng)論和辨證施治的原則，并經(jīng)過多年反復臨床驗證，在安全性和有效性上有一定的應(yīng)用基礎(chǔ)，在此基礎(chǔ)上進一步開發(fā)研制新藥，將可縮短研究周期，避免或少走彎路，為開發(fā)著實有效、安全的中藥新藥提供一條特有的途徑。

1.2 醫(yī)療機構(gòu)中藥制劑是上市藥品有益的補充

①功效上的補充：有些醫(yī)療機構(gòu)制劑可用于治療白癜風、重癥肌無力、癲癇等一些少見病、慢性病或者沒有特效藥的疾病。②應(yīng)用上的補充：有些醫(yī)療機構(gòu)制劑對疾病不同階段用藥進行了細分，如按骨折的病程對制劑進行了細分，可分為骨折初期、中期、后期使用的制劑；有的制劑對劑型進行了改進，比如將治療燒傷用的搽劑改為噴霧劑，從而減少使用時對傷口的刺激；在醫(yī)療機構(gòu)制劑中還有一些方便臨床應(yīng)用的特殊劑型，比如熏蒸類藥物、穴位用藥物等。③治療癥候上的補充：如治療心血管病的藥物分為氣虛血瘀型、肝腎陰虛型的、脾虛氣弱型、痰阻瘀濕型等。

1.3 醫(yī)療機構(gòu)中藥制劑品種多樣、資源豐富

中醫(yī)藥的特點決定了醫(yī)療機構(gòu)中藥制劑品種的多樣性。全國各個省市地區(qū)大部分中醫(yī)院都保留一定比例的醫(yī)療機構(gòu)中藥制劑，這些制劑構(gòu)成了各個醫(yī)院特色治療的一部分。據(jù)不完全統(tǒng)計，江蘇、廣東、浙江等省醫(yī)療機構(gòu)中藥制劑超過2 000種，在治療作用和范圍上涵蓋了上百種適應(yīng)證，在劑型上，涵蓋了目前藥典收載的所有中藥劑型。

醫(yī)療機構(gòu)中藥制劑還充分體現(xiàn)了地方的用藥特色。醫(yī)療機構(gòu)中藥制劑處方多來自于民間驗方，通常會使用一些資源豐富的地方特色藥材，比如廣東省醫(yī)療機構(gòu)中藥制劑常常用廣東土牛膝、三角草、蛇鱗草等多種地方特色藥材。

1.4 醫(yī)療機構(gòu)中藥制劑的應(yīng)用，推動中藥（民族藥）的發(fā)展

醫(yī)療機構(gòu)中藥制劑的用藥經(jīng)驗對研究地方藥材的藥理、藥效等有很大幫助，在一定程度上推動了中藥、民族藥的發(fā)展，比如六味五靈片、荊銀顆粒、三九胃泰、正天丸、消渴丸、克痢痧、壯骨關(guān)節(jié)丸、小兒龍牡壯骨沖劑、復方丹參滴丸、參芪扶正注射液等均為醫(yī)院制劑開發(fā)成新藥的成功案例[6]。

2 醫(yī)療機構(gòu)中藥制劑開發(fā)成新藥存在的困難

2.1 醫(yī)療機構(gòu)中藥制劑臨床評價體系不規(guī)范

臨床評價的不規(guī)范是阻礙醫(yī)療機構(gòu)制劑向新藥轉(zhuǎn)化的最主要因素。醫(yī)療機構(gòu)制劑臨床評價的不規(guī)范主要體現(xiàn)在以下幾個方面：①臨床試驗設(shè)計不規(guī)范。醫(yī)療機構(gòu)中藥制劑研發(fā)過程缺乏規(guī)范的隨機盲法對照試驗，無量化的數(shù)據(jù)進行科學評價其療效。②對制劑的不良反應(yīng)缺少規(guī)范的監(jiān)測。③臨床應(yīng)用定位不明確，如腫瘤適應(yīng)證藥物，在臨床中未能明確是輔助用藥還是單用抗腫瘤藥。④適應(yīng)證過于寬泛，缺乏研究依據(jù)。⑤缺乏科學的評價體系。比如，未與上市的治療藥物或者治療方法進行對比，容易導致部分制劑雖然在臨床上有一定口碑，但是通過規(guī)范的臨床研究往往發(fā)現(xiàn)該制劑的療效并不比市場有售的藥品好。⑥制劑質(zhì)量評價體系不完善。由于制劑在質(zhì)量標準研究、制劑工藝研究方面要求比上市藥品低，制劑質(zhì)量的均一性、穩(wěn)定性差也是影響臨床評價的原因[7]。

2.2 醫(yī)療機構(gòu)自身新藥開發(fā)能力較低

目前，醫(yī)療機構(gòu)中藥制劑轉(zhuǎn)化為中藥新藥仍面臨種種困難。①大部分醫(yī)院缺乏開展新藥研發(fā)的技術(shù)人員、經(jīng)費等方面的支持，不具備承擔新藥開發(fā)的能力。②研發(fā)人員缺乏必備的研發(fā)新藥的相關(guān)知識。體現(xiàn)在研發(fā)人員未能掌握新藥研究各個環(huán)節(jié)的要求，自行、盲目開展研究，往往走彎路，事倍功半，即使個別品種成功獲得新藥證書，產(chǎn)品產(chǎn)業(yè)化的過程也是困難重重，甚至有些取得新藥證書后就被冷藏。③醫(yī)療機構(gòu)制劑基本處于非營利狀態(tài)，嚴重阻礙了醫(yī)院制劑轉(zhuǎn)化為中藥新藥。

2.3 缺少良好的合作研發(fā)平臺

目前醫(yī)療機構(gòu)中藥制劑向新藥轉(zhuǎn)化過程中，合作各方思想未統(tǒng)一，醫(yī)療機構(gòu)不愿意自行開發(fā)新藥，藥廠或者研究機構(gòu)不了解醫(yī)療機構(gòu)制劑情況，難以選擇要開發(fā)的品種。因此，促進醫(yī)院制劑向新藥轉(zhuǎn)化需要一個適當?shù)难邪l(fā)平臺，充分發(fā)揮藥廠、院校、醫(yī)療機構(gòu)、科研單位等部門在新藥研發(fā)中的優(yōu)勢，共同開發(fā)，實現(xiàn)多贏。

2.4 知識產(chǎn)權(quán)保護問題

醫(yī)療機構(gòu)制劑多為名醫(yī)、名家驗方，一些醫(yī)療機構(gòu)不注意自身制劑處方知識產(chǎn)權(quán)的保護，將制劑處方在公開的雜志、書刊上刊登，導致失去知識產(chǎn)權(quán)；也有部分醫(yī)院因為顧慮到知識產(chǎn)權(quán)問題，不愿意公開處方。以上問題在一定程度上阻礙了醫(yī)療機構(gòu)制劑向新藥的轉(zhuǎn)化。

3 醫(yī)院制劑向中藥新藥轉(zhuǎn)化的幾點建議

3.1 規(guī)范臨床研究，建立信息數(shù)據(jù)庫

醫(yī)療機構(gòu)中藥制劑品種很多，但其中具有開發(fā)價值的只占少數(shù)。只有通過規(guī)范的臨床應(yīng)用和信息收集積累，獲取大量的資料，才能判斷制劑是否臨床使用價值及市場價值。

規(guī)范臨床研究需要注意以下三個方面：①定位明確。臨床應(yīng)用定位方面，主要是明確是治療用藥還是輔助用藥，是單獨用藥還是聯(lián)合用藥等使用原則問題；明確適應(yīng)證方面，主要是要具體明確用于何種疾病或中醫(yī)癥候，或者是改善何種臨床癥狀；機制研究方面，需對適應(yīng)證的中醫(yī)病因病機、治法治則、現(xiàn)代醫(yī)學病理病機的認識、現(xiàn)有治療方法的認識、診斷標準、療效判定指標和標準、適應(yīng)證預(yù)后和轉(zhuǎn)歸的認識、適應(yīng)證的流行病學認識等方面有明確的認識。②嚴格按照新藥研究要求設(shè)計臨床試驗。應(yīng)嚴格遵循GCP規(guī)定的隨機、對照、盲法、療效量化判定等原則對其療效進行再評價，與上市藥品、現(xiàn)有的治療方法進行比較。③建立完整的信息數(shù)據(jù)庫。通過收集制劑的處方、工藝、質(zhì)量標準、功能主治、臨床使用情況、不良反應(yīng)情況等信息，建立完善的數(shù)據(jù)庫，通過這樣的數(shù)據(jù)庫，研究者可以篩選出有開發(fā)價值的醫(yī)療機構(gòu)中藥制劑[6]。

3.2 創(chuàng)建良好的新藥研發(fā)平臺

醫(yī)療機構(gòu)、科研機構(gòu)、藥品生產(chǎn)企業(yè)在藥品研發(fā)的不同階段有各自的優(yōu)勢，可通過政府部門引導與協(xié)調(diào)，建立一個以科研機構(gòu)為核心，以新藥研發(fā)項目為紐帶，以臨床療效為導向，以投資回報為目的的新藥創(chuàng)新合作平臺，有效地促進了研發(fā)各階段的銜接與協(xié)調(diào)，提高研發(fā)質(zhì)量與成功率，加快成果的產(chǎn)業(yè)化[8]。

3.3 注重知識產(chǎn)權(quán)及研究者利益的保護

由于部分醫(yī)療機構(gòu)制劑在研究和應(yīng)用過程中沒有注重對知識產(chǎn)權(quán)的保護，部分制劑的詳細處方被公開發(fā)表，被他人利用并在此研究基礎(chǔ)上研制出新藥，這些嚴重威脅到醫(yī)療機構(gòu)的知識產(chǎn)權(quán)，并沉重打擊醫(yī)療機構(gòu)開發(fā)新制劑的信心，導致醫(yī)療機構(gòu)即使有開發(fā)潛力的中藥制劑也不愿意與制藥企業(yè)合作開發(fā)。因此，明確醫(yī)院、開發(fā)商、研發(fā)機構(gòu)等權(quán)利關(guān)系，增強處方知識產(chǎn)權(quán)保密與保護意識，強化保密觀念，切實做好知識產(chǎn)權(quán)保護問題，是促進醫(yī)療機構(gòu)開發(fā)新藥的重要舉措。

4 小結(jié)

藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)根據(jù)《藥品管理法》、《藥品管理法實施條例》等法律法規(guī)的規(guī)定，切實加強醫(yī)療機構(gòu)中藥制劑的監(jiān)督管理，保障醫(yī)療機構(gòu)中藥制劑的安全、有效和質(zhì)量可控。應(yīng)按照《醫(yī)療機構(gòu)制劑注冊管理辦法》（試行）的要求，結(jié)合本地實際制訂實施細則，突出繼承傳統(tǒng)，體現(xiàn)中醫(yī)藥理論特色，發(fā)揮中醫(yī)藥臨床治療優(yōu)勢，為中藥新藥的研制奠定基礎(chǔ)。

醫(yī)療機構(gòu)中藥制劑的臨床研究應(yīng)注重安全性評價。不具備成立倫理委員會的醫(yī)療機構(gòu)申請中藥制劑臨床研究，可委托已按規(guī)定向藥品監(jiān)督管理部門備案的其他醫(yī)療機構(gòu)倫理委員會進行審查。

目前，許多?。ㄊ校┑氖称匪幤繁O(jiān)督管理部門已經(jīng)在規(guī)范醫(yī)療機構(gòu)制劑的管理工作。比如，上海市開展醫(yī)療機構(gòu)制劑臨床再評價工作，以及鼓勵醫(yī)療機構(gòu)特色中藥制劑規(guī)范化研究；廣東省開展醫(yī)療機構(gòu)制劑質(zhì)量標準提高以及中藥制劑篩選平臺建設(shè)等工作。醫(yī)療機構(gòu)制劑是新藥的“搖籃”。各級衛(wèi)生行政管理部門、食品藥品監(jiān)督管理部門和中醫(yī)藥管理部門要高度重視醫(yī)療機構(gòu)中藥制劑的發(fā)展，進一步加強溝通協(xié)作，充分發(fā)揮指導作用，保證醫(yī)療機構(gòu)中藥制劑發(fā)展的方向和重點，貫徹落實醫(yī)療機構(gòu)中藥制劑管理的各項規(guī)定，嚴格把關(guān)，認真審查，保證質(zhì)量，突出特色，既要保證中醫(yī)臨床用藥的安全、有效，又要充分考慮醫(yī)院和人民群眾的實際需求，促進醫(yī)療機構(gòu)中藥制劑的健康發(fā)展，繁榮中醫(yī)藥事業(yè)。相信在不久的將來，在醫(yī)療機構(gòu)制劑這個“搖籃”中能培育出更多、更好的中藥新藥。

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