李曉明 丁洪勇 山東新華醫(yī)療器械股份有限公司 （淄博 255086）

在無菌藥品的生產(chǎn)過程中，滅菌是一個非常重要的環(huán)節(jié)。在新版GMP附錄1：無菌藥品中所涉及的關(guān)于滅菌的要求很多，在此，筆者結(jié)合自己在工作過程中積累的經(jīng)驗(yàn)，就附錄中所涉及滅菌的條款談一下自己的理解，與大家分享、商榷。

? 第十四條 高污染風(fēng)險的操作宜在隔離操作器中完成。隔離操作器及其所處環(huán)境的設(shè)計，應(yīng)當(dāng)能夠保證相應(yīng)區(qū)域空氣的質(zhì)量達(dá)到設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)。傳輸裝置可設(shè)計成單門或雙門，也可是同滅菌設(shè)備相連的全密封系統(tǒng)。

理解：滅菌器卸載端在某些環(huán)境下應(yīng)考慮采用隔離裝置對接，對滅菌后的物品在A級潔凈區(qū)下操作或者轉(zhuǎn)移。

? 第二十九條 無菌生產(chǎn)的A/B級潔凈區(qū)內(nèi)禁止設(shè)置水池和地漏。在其它潔凈區(qū)內(nèi)，水池或地漏應(yīng)當(dāng)有適當(dāng)?shù)脑O(shè)計、布局和維護(hù)，并安裝易于清潔且?guī)в锌諝庾钄喙δ艿难b置以防倒灌。同外部排水系統(tǒng)的連接方式應(yīng)當(dāng)能夠防止微生物的侵入。

理解：對滅菌器冷凝水的排放方式和連接應(yīng)考慮防止外界微生物的侵入，防止二次污染的風(fēng)險 。

? 第三十一條 氣鎖間兩側(cè)的門不得同時打開?？刹捎眠B鎖系統(tǒng)或光學(xué)或（和）聲學(xué)的報警系統(tǒng)防止兩側(cè)的門同時打開。

理解：對于穿墻式滅菌器應(yīng)考慮密封，保證不同級別房間的隔離；考慮雙門的互鎖和外罩的密封。

? 第三十二條 當(dāng)使用或生產(chǎn)某些致病性、劇毒、放射性或活病毒、活細(xì)菌的物料與產(chǎn)品時，空氣凈化系統(tǒng)的送風(fēng)和壓差應(yīng)當(dāng)適當(dāng)調(diào)整，防止有害物質(zhì)外溢。必要時，生產(chǎn)操作的設(shè)備及該區(qū)域的排風(fēng)應(yīng)當(dāng)作去污染處理（如排風(fēng)口安裝過濾器）。

理解：此類滅菌設(shè)備的選擇應(yīng)該適當(dāng)，特別是向外界排放的氣和水要保證無污染，若用戶無集中處理的方式，則滅菌器應(yīng)設(shè)計相應(yīng)處理裝置。

? 第三十七條 生產(chǎn)設(shè)備及輔助裝置的設(shè)計和安裝，應(yīng)當(dāng)盡可能便于在潔凈區(qū)外進(jìn)行操作、保養(yǎng)和維修。需滅菌的設(shè)備應(yīng)當(dāng)盡可能在完全裝配后進(jìn)行滅菌。

理解：應(yīng)考慮滅菌設(shè)備上的呼吸器選型、維護(hù)、更換等。

? 第四十二條 進(jìn)入無菌生產(chǎn)區(qū)的生產(chǎn)用氣體（如壓縮空氣、氮?dú)?，但不包括可燃性氣體）均應(yīng)經(jīng)過除菌過濾，應(yīng)當(dāng)定期檢查除菌過濾器和呼吸過濾器的完整性。

理解：應(yīng)考慮滅菌設(shè)備上呼吸器的選擇和定期處理。

? 第五十九條 無菌生產(chǎn)所用的包裝材料、容器、設(shè)備和任何其它物品都應(yīng)當(dāng)滅菌，并通過雙扉滅菌柜進(jìn)入無菌生產(chǎn)區(qū)，或以其它方式進(jìn)入無菌生產(chǎn)區(qū)，但應(yīng)當(dāng)避免引入污染。

理解：最好的辦法是將能滅菌的必須通過滅菌才能進(jìn)入無菌生產(chǎn)區(qū)。

? 第六十條 除另有規(guī)定外，無菌藥品批次劃分的原則：

（一）大（小）容量注射劑以同一配液罐最終一次配制的藥液所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批；同一批產(chǎn)品如用不同的滅菌設(shè)備或同一滅菌設(shè)備分次滅菌的，應(yīng)當(dāng)可以追溯；

理解：滅菌器的過程記錄功能應(yīng)設(shè)置合理，可以方便輸入不同類型的批號?？梢愿鶕?jù)批號進(jìn)行滅菌記錄追溯查詢，并且記錄數(shù)據(jù)要能長期保存。

? 第六十一條 無菌藥品應(yīng)當(dāng)盡可能采用加熱方式進(jìn)行最終滅菌，最終滅菌產(chǎn)品中的微生物存活概率（即無菌保證水平，SAL）不得高于10-6。采用濕熱滅菌方法進(jìn)行最終滅菌的，通常標(biāo)準(zhǔn)滅菌時間F0值應(yīng)當(dāng)大于8分鐘，流通蒸汽處理不屬于最終滅菌。

對熱不穩(wěn)定的產(chǎn)品，可采用無菌生產(chǎn)操作或過濾除菌的替代方法。

理解：無菌藥品優(yōu)先選擇最終滅菌。

? 第六十三條 任何滅菌工藝在投入使用前，必須采用物理檢測手段和生物指示劑，驗(yàn)證其對產(chǎn)品或物品的適用性及所有部位達(dá)到了滅菌效果。

理解：滅菌設(shè)備應(yīng)通過溫度分布檢測和挑戰(zhàn)性實(shí)驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。

? 第六十四條 應(yīng)當(dāng)定期對滅菌工藝的有效性進(jìn)行再驗(yàn)證（每年至少一次）。設(shè)備重大變更后，須進(jìn)行再驗(yàn)證。應(yīng)當(dāng)保存再驗(yàn)證記錄。

理解：設(shè)備重大變更如：設(shè)備管路等改造；設(shè)備變動位置；滅菌工藝參數(shù)的改變；裝載方式的改變；溫度探頭的改變等，都應(yīng)該進(jìn)行再驗(yàn)證。

? 第六十八條 應(yīng)當(dāng)有明確區(qū)分已滅菌產(chǎn)品和待滅菌產(chǎn)品的方法。每一車（盤或其它裝載設(shè)備）產(chǎn)品或物料均應(yīng)貼簽，清晰地注明品名、批號并標(biāo)明是否已經(jīng)滅菌。必要時，可用濕熱滅菌指示帶加以區(qū)分。

理解：通過物理方法或者化學(xué)方法進(jìn)行區(qū)分已滅菌和待滅菌物品，蒸汽滅菌很多采用指示帶進(jìn)行區(qū)分。

? 第七十條 熱力滅菌通常有濕熱滅菌和干熱滅菌，應(yīng)當(dāng)符合以下要求：

所得到的多元線性回歸模型的R2達(dá)到0.9990，這說明回歸模型的擬合優(yōu)度很高，可以初步判定模型具有一定的可靠性，但這只是一個較為模糊的判斷，需要從統(tǒng)計學(xué)方面進(jìn)行進(jìn)一步的檢驗(yàn)分析，才能判斷模型的可靠性與適用性。因此，需對該模型進(jìn)行顯著性檢驗(yàn)，結(jié)果如表5所示。

（一）在驗(yàn)證和生產(chǎn)過程中，用于監(jiān)測或記錄的溫度探頭與用于控制的溫度探頭應(yīng)當(dāng)分別設(shè)置，設(shè)置的位置應(yīng)當(dāng)通過驗(yàn)證確定。每次滅菌均應(yīng)記錄滅菌過程的時間-溫度曲線。

理解：用于檢測和記錄的溫度探頭應(yīng)當(dāng)分別設(shè)置，目前很多設(shè)備采用雙芯探頭，分別連接到控制系統(tǒng)和記錄系統(tǒng)，這樣便于對比兩個系統(tǒng)對同一測量點(diǎn)測量結(jié)果，有利于及時發(fā)現(xiàn)測量誤差，提高滅菌溫度測量的可靠性和準(zhǔn)確性；應(yīng)記錄滅菌過程的時間-溫度曲線，目前很多設(shè)備通過記錄儀記錄滅菌過程的時間-溫度曲線。

采用自控和監(jiān)測系統(tǒng)的，應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗(yàn)證，保證符合關(guān)鍵工藝的要求。自控和監(jiān)測系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)能夠記錄系統(tǒng)以及工藝運(yùn)行過程中出現(xiàn)的故障，并有操作人員監(jiān)控。應(yīng)當(dāng)定期將獨(dú)立的溫度顯示器的讀數(shù)與滅菌過程中記錄獲得的圖譜進(jìn)行對照。

理解：按照GAMP5規(guī)范對控制系統(tǒng)進(jìn)行驗(yàn)證，確?？刂葡到y(tǒng)符合關(guān)鍵工藝要求，同時提供文檔化的證據(jù)來證明。運(yùn)行記錄最好符合21CFR part11的電子簽名和電子記錄要求，這在歐美發(fā)達(dá)國家已廣泛采用，既方便記錄的存檔、查詢，又能保證記錄的真實(shí)、可信和安全。定期將獨(dú)立的溫度顯示器的讀數(shù)與滅菌過程中記錄獲得的圖譜進(jìn)行對照，目的也是為了及時發(fā)現(xiàn)過程中可能出現(xiàn)的偏差，最大限度降低風(fēng)險。

（二）可使用化學(xué)或生物指示劑監(jiān)控滅菌工藝，但不得替代物理測試。

理解：例如濕熱滅菌器中的BD測試、生物指示劑等方法測試，物理測試為溫度分布的檢測。

（三）應(yīng)當(dāng)監(jiān)測每種裝載方式所需升溫時間，且從所有被滅菌產(chǎn)品或物品達(dá)到設(shè)定的滅菌溫度后開始計算滅菌時間。

（四）應(yīng)當(dāng)有措施防止已滅菌產(chǎn)品或物品在冷卻過程中被污染。除非能證明生產(chǎn)過程中可剔除任何滲漏的產(chǎn)品或物品，任何與產(chǎn)品或物品相接觸的冷卻用介質(zhì)（液體或氣體）應(yīng)當(dāng)經(jīng)過滅菌或除菌處理。

理解：盡量防止二次污染；脈動真空滅菌器、水浴滅菌器等應(yīng)考慮內(nèi)室補(bǔ)氣的無菌處理；安瓿滅菌器應(yīng)考慮清洗水的無菌處理等。

? 第七十一條 濕熱滅菌應(yīng)當(dāng)符合以下要求：

（一）濕熱滅菌工藝監(jiān)測的參數(shù)應(yīng)當(dāng)包括滅菌時間、溫度或壓力。

腔室底部裝有排水口的滅菌柜，必要時應(yīng)當(dāng)測定并記錄該點(diǎn)在滅菌全過程中的溫度數(shù)據(jù)。滅菌工藝中包括抽真空操作的，應(yīng)當(dāng)定期對腔室作檢漏測試。

理解：有真空功能的滅菌器應(yīng)定期檢測其氣密性，目的保證滅菌效果，標(biāo)準(zhǔn)為每分鐘壓力變化值小于0.13KPa。

（二）除已密封的產(chǎn)品外，被滅菌物品應(yīng)當(dāng)用合適的材料適當(dāng)包扎，所用材料及包扎方式應(yīng)當(dāng)有利于空氣排放、蒸汽穿透并在滅菌后能防止污染。在規(guī)定的溫度和時間內(nèi)，被滅菌物品所有部位均應(yīng)與滅菌介質(zhì)充分接觸。

理解：現(xiàn)很多采用呼吸袋包裝被滅菌物品，在呼吸袋上設(shè)有化學(xué)指示劑，能夠通過物理變化區(qū)分未滅菌和已滅菌。

新版GMP相比98版GMP，在內(nèi)容上作了大幅度修訂，達(dá)到了國際GMP的基本水平，表達(dá)了中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)尋求發(fā)展、參與國際化競爭的愿望。目前，新版GMP已經(jīng)頒布實(shí)施，各制藥企業(yè)和制藥設(shè)備供應(yīng)商應(yīng)，切實(shí)的按照規(guī)范的要求去做，靈活運(yùn)用于生產(chǎn)質(zhì)量管理中，將質(zhì)量問題和質(zhì)量風(fēng)險降到最低。

［1］藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 1998版；

［2］藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 2011版；

［3］GAMP5（良好自動化生產(chǎn)實(shí)踐指南第5版）；

［4］美國聯(lián)邦法規(guī)第11部第21條—電子記錄，電子簽名；