【作 者】宋明揚，蔡張浩，白景峰，孫建奇＊

上海交通大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院和MED-X研究院，上海，200030

0 引言

熱或冷可以作為一種腫瘤治療的輔助方法，也可以作為單獨的腫瘤的療法。冷凍療法是利用液氮或氬作為冷凍劑，通常直接用于腫瘤的治療，可以造成腫瘤細胞損傷和血管損傷，并且可能激發(fā)機體的免疫響應(yīng)[1]。熱療同樣在臨床上用于腫瘤治療，高溫可以通過改變細胞膜的流動性、細胞骨架、膜蛋白的結(jié)構(gòu)、細胞核的結(jié)構(gòu)以及阻斷DNA的復(fù)制來起到對腫瘤細胞的破壞作用[2]。然而，單冷和單熱治療存在潛在的問題：(1) 如果對腫瘤的殺傷不夠徹底，腫瘤容易復(fù)發(fā)；(2) 治療時可能會破壞腫瘤外圍的正常組織。近年來的研究表明，冷熱結(jié)合的治療方法可以顯著地提高對腫瘤組織的破壞作用，并且能防止腫瘤外圍的正常組織被破壞。1982年，Gage首先發(fā)現(xiàn)相對于單冷和單熱治療，冷熱結(jié)合的方法可以造成更大的破壞作用[3]。2004年，Hines-Peralta證實，相對于單獨使用射頻消融和冷凍治療，同時使用兩者可以產(chǎn)生更大的治療作用[4]。最近，Takahashi研究發(fā)現(xiàn)，冷療復(fù)溫后立即施加以高溫治療，可以增強對腫瘤組織的殺傷效果[5]，而單獨的冷、熱治療的殺傷效果欠佳[6]。此外，冷熱交替療法可以激發(fā)機體的抗腫瘤免疫，從而阻止腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。Dong和其他人的研究表明，冷熱治療后的腫瘤組織可以吸引更多的免疫細胞，如CD4+和CD8+T 細胞等[7]、[1]。

為了使冷熱療法實用化，本實驗室設(shè)計了一套冷熱治療系統(tǒng)。它利用液氮和射頻達到快速制冷和升溫的效果[8]。然而，該設(shè)備需要有一套合理的控制系統(tǒng)，以達到良好的治療效果?？刂葡到y(tǒng)的主要功能是：快速升、降溫，抑制溫度過沖，有較高的穩(wěn)態(tài)精度。

本文提出的一套用于冷熱治療系統(tǒng)，基于模糊控制器和模糊邏輯PID控制器，實現(xiàn)冷、熱療過程的精確控溫。離體組織實驗證明，所提出的方法能實現(xiàn)冷熱治療過程的控制。

1 冷熱治療系統(tǒng)介紹

冷熱治療系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)圖如圖1所示，由控制模塊，數(shù)據(jù)采集模塊，射頻發(fā)生器和冷療模塊4部分構(gòu)成。治療參數(shù)如溫度、射頻功率、組織阻抗、液氮的流通情況（電磁閥的開閉狀態(tài)）等，由數(shù)據(jù)采集模塊實時監(jiān)控。冷療和熱療由同一根探針完成，治療中不需要更換探針。

圖1 冷熱治療系統(tǒng)結(jié)構(gòu)圖Fig.1 Sketch of the new thermal treatment system

2 冷熱治療系統(tǒng)的控制方法

該冷熱治療系統(tǒng)可以同時或者交替的進行冷熱治療，但冷、熱療的結(jié)合加大了對其控制的難度。單獨使用射頻經(jīng)常使針壁周圍的組織失水碳化，抑制射頻電流向遠端分布，從而導(dǎo)致消融范圍小。此外，碳化導(dǎo)致的組織高阻抗可能會造成射頻發(fā)射器硬件設(shè)備的損壞。為了解決這個問題，可以往探針管道內(nèi)通以冰水，以冷卻探針及其周圍組織[9]。在冷熱治療系統(tǒng)中，低溫的氣、液兩相氮被用來冷卻探針。此外，治療過程中，該系統(tǒng)必須提供良好的溫度控制性能。

在治療過程中，冷熱探針插入腫瘤內(nèi)部，腫瘤邊緣插入一個熱電偶，以檢測邊緣溫度。利用通液氮的探針實現(xiàn)快速降溫，待腫瘤邊緣到達目標溫度0oC后，保持10 min左右。冷療結(jié)束后，讓腫瘤自然復(fù)溫至10oC以上，然后利用射頻加熱模塊使腫瘤組織升溫，直到腫瘤邊緣溫度到達目標溫度42oC，在此溫度保持約20 min。最后，在拔出探針前加大射頻功率，以對針道周圍組織進行灼傷，防止針道感染。

為了實現(xiàn)精確控溫，在下文中分別介紹了冷療的模糊邏輯控制器和熱療的模糊邏輯PID控制器的設(shè)計。

2.1 冷療的模糊邏輯控制器設(shè)計

冷療時，腫瘤邊緣的溫度變化，受液氮流速、腫瘤大小和腫瘤位置等多個因素共同影響。因為這些因素對溫度的影響是復(fù)雜且非線性的，傳統(tǒng)的閾值法或線性法不能實現(xiàn)消融過程中溫度的精確控制[10-11]。而模糊邏輯控制法設(shè)計簡單，自適應(yīng)能力強，具有良好的魯棒性[12-13]，被廣泛的應(yīng)用于工業(yè)領(lǐng)域[14-15]，在這里，我們將其用于冷治療系統(tǒng)的控制。

溫度參數(shù)由插在腫瘤邊緣的熱電偶測得。治療過程中液氮罐壓力保持不變，即可忽略液氮流速的影響，故模糊控制器的輸入?yún)?shù)為：腫瘤類型、腫瘤大小、溫度誤差e(t)和誤差變化Δe(t)。其中，溫度誤差e(t)為腫瘤邊緣的當(dāng)前溫度和目標溫度之間的差值。輸出變量為主、旁通電磁閥的開閉狀態(tài)。

為了簡化設(shè)計，“腫瘤類型”分肝臟、乳房；“腫瘤大小”分：very small、 small、 middle、 big和 very big五個等級?！澳[瘤大小”的隸屬函數(shù)如圖2所示，故所設(shè)計的控制方法目前適用于直徑小于3.5 cm的腫瘤。

圖2 “腫瘤大小”的隸屬函數(shù)Fig.2 Membership function for the “tumor size”

e(t)和Δe(t)的隸屬函數(shù)分別如圖3和圖4所示。在冷療時，e(t)的隸屬函數(shù)是非對稱的，因為冷療時射頻發(fā)射器并不工作，冷療后腫瘤組織通過與周圍環(huán)境的熱交換自然復(fù)溫。

圖3 冷療時e (t) 的隸屬函數(shù)Fig.3 Membership function for the e(t) in cryosurgery

圖4 冷療時Δe (t)的隸屬函數(shù)Fig.4 Membership function for Δe(t)in cryosurgery

在本文中，用到了12個模糊參數(shù)[12]：

NB: Negative Big

NM: Negative Medium

NS: Negative Small

ZO: Approximately Zero

PS: Positive Small

PM: Positive Medium

PB: Positive Big

VS: Very Small

S: Small

M: Medium

B: Big VB: Very Big

當(dāng)需要快速降溫時，如冷療的初始階段，同時打開主、旁通電磁閥。當(dāng)腫瘤邊緣溫度接近目標溫度是，降溫速率應(yīng)該減小，這時可以只打開主通電磁閥。

模糊規(guī)則中，“腫瘤類型”有2個變量，“腫瘤大小”有5個變量，e(t)和Δe(t)分別有7個變量，故模糊規(guī)則集中一共有490條，其中的一些規(guī)則如表1中所示。如Rule 66，當(dāng)“Tumor type”為Liver和“Tumor size”為S，且e(t)和Δe(t)為 NS時，則關(guān)閉“Main valve”，且也關(guān)閉“By-pass valve”。

表1 冷療溫度控制的一些模糊規(guī)則Tab.1 Some fuzzy rules in cryosurgery treatment

2.2 熱療的模糊邏輯PID控制器設(shè)計

射頻熱療時，影響腫瘤邊緣溫度的因素有：腫瘤類型、腫瘤大小、射頻功率。由于PID控制器原理簡單，便于理解和設(shè)計，同時具有良好的魯棒性，故目前仍然應(yīng)用于工業(yè)控制領(lǐng)域[16-17]。PID控制器中有三個關(guān)鍵參數(shù)：比例系數(shù)、積分系數(shù)和微分系數(shù)[18]。在模糊邏輯PID控制器中，用模糊邏輯的方法確定這三個參數(shù)。

本文為熱療過程的溫度控制設(shè)計了模糊邏輯PID控制器(FLPID)。PID控制器的一個經(jīng)典表達式為[19]：

其中，Kp、Ki，和Kd分別為比例系數(shù)、積分系數(shù)和微分系數(shù)；u(k)為占空比的變化量，用來調(diào)節(jié)射頻發(fā)生器的輸出功率；Ts為取樣周期；e(k)為目標溫度和當(dāng)前溫度的差值；Δe(t)為e(t)的變化率。

如圖5所示，F(xiàn)LPID共包括兩部分[20][21]。其中一個單元為模糊規(guī)則和推理模塊，另外一個單元為PID控制器。在熱療過程中，輸入為目標溫度，輸出為腫瘤邊緣的實際溫度。

“腫瘤大小”的隸屬函數(shù)如圖2所示，而熱療e(t)和Δe(t)的隸屬函數(shù)分別如圖6和圖7所示。當(dāng)腫瘤邊緣的溫度接近目標溫度時，圖6所示隸屬函數(shù)的m4要“瘦”一些。關(guān)于Kp，Ki和Kd的隸屬函數(shù)如圖8所示。所有的隸屬的函數(shù)都是根據(jù)經(jīng)驗設(shè)計并優(yōu)化的，以求得到優(yōu)異的性能[22-23]。

圖5 用于熱療的模糊邏輯PID控制器的原理圖Fig.5 Structure of fuzzy logic PID controller for hyperthermia treatment

圖6 熱療時e(t)的隸屬函數(shù)Fig.6 Membership function for e(t) in hyperthermia treatment

圖7 熱療時Δe(t)的隸屬函數(shù)Fig.7 Membership function forΔe(t)in hyperthermia treatment

圖8 熱療時Kp、Ki 和Kd 的隸屬函數(shù)Fig.8 Membership function for Kp , Ki , and Kd in hyperthermia treatment

由于Kp、Ki和Kd對PID的控制起決定作用，而治療不同階段對控制的要求不同，故應(yīng)該根據(jù)系統(tǒng)的反饋參數(shù)實時調(diào)整Kp、Ki和Kd的值，來得到滿意的控制效果[24]。

一共有490條控制規(guī)則用于熱療。這些規(guī)則的制定基于以下原則：當(dāng)腫瘤邊緣溫度遠低于目標溫度時，Kp的比重應(yīng)該高于Ki和Kd，以得到較快的響應(yīng)速度；當(dāng)腫瘤邊緣溫度接近目標溫度時，應(yīng)該提高Kd的比重，降低Kp的比重，以使溫度曲線平滑進入穩(wěn)態(tài)，抑制超調(diào)量；當(dāng)進入穩(wěn)態(tài)后，應(yīng)該調(diào)整Ki的比重，來消除或減小誤差[25]。490條規(guī)則中的一些規(guī)則如表2所示。

表2 熱療溫度控制的一些模糊規(guī)則Tab.2 Some rules in hyperthermia treatment

盡管冷療和熱療過程的溫度控制方法是單獨設(shè)計的，但是所設(shè)計的控制方法能夠連續(xù)的用于整個冷熱交替治療過程中。

3 實驗結(jié)果

為了檢驗所設(shè)計的控制方法是否可行，我們分別做了6次冷療實驗和9次熱療實驗。實驗材料為離體豬肝，治療區(qū)域假設(shè)為腫瘤。這15次實驗根據(jù)腫瘤的直徑實驗分為15 mm、20 mm和25 mm三組。實驗中冷、熱療時腫瘤邊緣的目標溫度分別為0oC和42oC(這兩個溫度能夠激發(fā)免疫響應(yīng))，從而可抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)[7]。初始溫度為室溫，室溫在冷療和熱療時分別保持恒定。每次實驗中，當(dāng)腫瘤邊緣溫度到達目標溫度后，保持約10 min。實驗結(jié)果如圖9-11所示。

圖9所示是冷療過程中腫瘤邊緣溫度的變化曲線。實線、虛線和點劃線分別表示15 mm、20 mm和25 mm直徑大小腫瘤的溫度曲線。隨著腫瘤直徑的增大，到達目標溫度所經(jīng)歷的時間逐漸增大，而“最大偏移量” （到達目標溫度后偏離目標溫度的最大差值）則沒有明顯變化。造成這種現(xiàn)象的原因有兩個：一是大腫瘤需要更多的冷劑量才能使溫度下降同樣的幅度；二是因為在穩(wěn)態(tài)時只需要較少的冷劑量，就可以使溫度維持在目標溫度附近。因此，在穩(wěn)態(tài)時不同大小的腫瘤溫度變化情況差別不大。

圖10表示的熱療過程中腫瘤邊緣溫度的變化曲線?？傮w而言，所提出的控制方法可以實現(xiàn)較小的超調(diào)量和較快的響應(yīng)速度?！俺{(diào)量”和“調(diào)整時間”（指從“初始時刻”到“誤差開始小于1的時刻”的時間間隔）將會隨著腫瘤直徑的增大而增大，而到達目標溫度的時間有可能隨腫瘤直徑的增大而減小，這是因為對于較大的腫瘤，治療的初始階段采用更大的射頻功率，從而得到了比較小的腫瘤更快的響應(yīng)速度（見圖10中虛線）。在大部分實驗中，腫瘤邊緣的溫度可以在3 min內(nèi)由室溫到達目標溫度。如果室溫改變，可以通過調(diào)整射頻功率使到達目標溫度所經(jīng)歷的時間保持在合理的范圍內(nèi)。此外，超調(diào)量的最大值約為2，且超調(diào)后誤差逐漸減小。因此，可以證明所設(shè)計的控制方法具有良好的控制效果。

圖9 冷療時不同直徑的腫瘤邊緣溫度情況Fig.9 Temperature of the edge of ablation region in cryosurgery treatment, the diameters of tumor are 15 mm, 20 mm, 25 mm

圖10 熱療時不同直徑的腫瘤邊緣溫度情況Fig.10 Temperature of the edge of ablation region in hyperthermia treatment, the diameters of tumor are 15 mm, 20 mm, 25 mm

圖11 熱療時針壁溫度和腫瘤邊緣溫度Fig.11 Temperatures of the probe wall and the edge of ablation region in hyperthermia treatment

圖11展示的是熱療時的針壁溫度和腫瘤邊緣溫度，當(dāng)邊緣溫度上升時，針壁溫度也迅速上升；當(dāng)邊緣溫度進入穩(wěn)態(tài)時，針壁溫度也趨于平穩(wěn)。在治療的最后階段(豎虛線后)，關(guān)閉探針保護功能，即同時關(guān)閉主、旁通電磁閥，可見針壁溫度迅速上升，這說明所設(shè)計的探針冷卻方法效果顯著。

4 結(jié)果和討論

本文為冷熱治療系統(tǒng)設(shè)計了一套溫度控制方法。通過離體組織實驗可以得出結(jié)論，所設(shè)計的控制方法在冷、熱療過程中均有良好的效果。

目前冷療時的溫度振蕩的幅度較大，在接下來的研究中應(yīng)該對此作進一步優(yōu)化，如可以通過改進液氮輸送裝置或者精細化控制步長來實現(xiàn)。另外，不同大小和位置的腫瘤的傳熱性能不同，應(yīng)通過不斷優(yōu)化控制參數(shù)，來進一步提高溫度控制的精度。還可通過對冷、熱療時腫瘤的溫度分布情況進行數(shù)模轉(zhuǎn)換，實現(xiàn)治療過程中的溫度可視化。

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