張艷暉 彭雪 劉雄飛 張艷麗 張經(jīng)生 徐達(dá)津 洪婷 魏駿

（1江西省南昌市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院 南昌330003；2河南省濮陽(yáng)市人民醫(yī)院 濮陽(yáng)457099；3江西省南昌市洪都中醫(yī)院 南昌330008；4江西技師學(xué)院 南昌330200）

痤瘡是毛囊皮脂腺單位的慢性炎癥性皮膚病，因好發(fā)于青春期的男女青少年，故認(rèn)為主要與此期性?xún)?nèi)分泌的變化有關(guān)。但近年來(lái)臨床上發(fā)現(xiàn)在青春期后甚至成年后才發(fā)病者，查其激素水平多為高雄激素血癥。目前有關(guān)遲發(fā)性或持久性女性痤瘡患者多采用達(dá)英-35治療，但由于其避孕藥的特性和副作用，臨床上并不被患者接受。因此，我們選取多囊卵巢綜合征 (polycystic ovarian syndrome,PCOS)患者中伴高雄激素血癥及遲發(fā)性痤瘡患者采用中藥內(nèi)服外洗進(jìn)行治療，并觀(guān)察患者血清中3項(xiàng)性激素水平的變化情況及超聲檢查雙側(cè)卵巢多囊、子宮大小及內(nèi)膜改變情況，取得滿(mǎn)意療效?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 病例選擇 選擇2009年7月～2012年6月我院皮膚科及婦產(chǎn)科門(mén)診就診的高雄激素血癥伴遲發(fā)性痤瘡的PCOS患者182例。痤瘡中醫(yī)辨證分型依據(jù)《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[1]（1994年版）有關(guān)粉刺的分型分為三型：肺經(jīng)風(fēng)熱（62例）、濕熱蘊(yùn)結(jié)（60例）、痰濕凝結(jié)（60例），年齡25～55歲，平均年齡29.66歲，病程6個(gè)月～22年，平均7.2年。每組證型患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，兩組患者的年齡及患病時(shí)間經(jīng)檢驗(yàn)均具可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 遲發(fā)性痤瘡診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[2]：女性，25歲后發(fā)病，好發(fā)于面部、上胸及背部等皮脂腺發(fā)達(dá)部位，對(duì)稱(chēng)分布。皮損為毛囊性丘疹、黑頭粉刺、膿皰、結(jié)節(jié)、囊腫和疤痕，伴有皮脂溢出，呈慢性過(guò)程。2003年在鹿特丹由美國(guó)生殖醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)和歐洲人類(lèi)生殖與胚胎學(xué)會(huì)( ASRM/ESHRE)主辦的1次PCOS協(xié)調(diào)會(huì)上，專(zhuān)家們達(dá)成共識(shí)的PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：（1）排卵稀發(fā)或不排卵，（2）有高雄激素血癥的臨床和生化特征，（3）檢查有多囊性卵巢。如果婦女有以上3項(xiàng)中的2項(xiàng)即可診斷為PCOS[3]。本組病例均以多囊卵巢（PCO）（至少一側(cè)卵巢有10個(gè)以上直徑2～8 mm的卵泡，卵巢基質(zhì)回聲增強(qiáng)）和高雄性激素血癥（電化學(xué)發(fā)光法測(cè)定血T＞0.481 ng/mL）為主要特征。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）年齡25～55歲；（3）能自愿配合抽血查血清激素水平，依從性好的患者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）垂體、腎上腺和甲狀腺等所引起的高雄性激素血癥及痤瘡；（2）有其他嚴(yán)重消化性疾病、感染性疾病者或心、肝、腎疾病史者；（3）治療期間不能停用其他內(nèi)服及外用中西藥者；（4）6周內(nèi)內(nèi)服有效的抗痤瘡藥，或4周內(nèi)曾口服皮質(zhì)類(lèi)固醇激素或抗生素，或2周內(nèi)面部曾外用皮質(zhì)類(lèi)固醇激素、抗生素、抗炎藥物及維A酸等抗痤瘡藥；（5）妊娠及哺乳期婦女；（6）對(duì)藥物成分過(guò)敏者；（7）職業(yè)性或藥物性痤瘡樣皮疹的患者。

1.5 治療方法 治療組采用本院中藥協(xié)定處方張氏枇杷清肺方，組方為枇杷葉、桑白皮、白花蛇舌草、紫草、丹參、當(dāng)歸、黃芩、黃連、七葉一枝花、皂角刺、金銀花、生甘草。煎藥室分批煎出內(nèi)服藥、外洗藥，內(nèi)服藥分兩次飯后溫服，外洗藥早晚加入適量溫水外洗患處，連續(xù)治療3個(gè)月；對(duì)照組選用達(dá)英-35（成分為炔雌醇35 μg+環(huán)丙孕酮2 mg，片劑，21片/盒），自然月經(jīng)或孕激素撤退出血后第1天開(kāi)始口服，每日1片，連服21 d后停藥，撤退性出血后第1天開(kāi)始服用下一周期，重復(fù)3個(gè)周期（約3個(gè)月）。

1.6 標(biāo)本采集 兩組均于月經(jīng)前即黃體期抽取靜脈血，分離血清后行性激素測(cè)定，于月經(jīng)干凈后1 d進(jìn)行婦科超聲檢查。于治療前(閉經(jīng)無(wú)優(yōu)勢(shì)卵泡情況下或是月經(jīng)前)、治療1個(gè)月、治療3個(gè)月（停藥后的第一個(gè)月經(jīng)周期2～3 d）、停藥3個(gè)月、停藥6個(gè)月空腹取血。

1.7 觀(guān)察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn)

1.7.1 臨床病損范圍變化 痤瘡臨床分級(jí)采用pillsbury改良分類(lèi)方法[4]。（1）輕度（I級(jí)）：粉刺為主要皮損，可有少量丘疹和膿皰，總病灶數(shù)少于30個(gè)；（2）中度（II級(jí)）：有粉刺，并有中等數(shù)量的丘疹和膿皰，總病灶數(shù)31～50個(gè)；（3）中度（III級(jí)）：大量丘疹和膿皰，偶見(jiàn)大的炎性皮損，分布廣泛，總病灶數(shù)51～100個(gè)，結(jié)節(jié)小于3個(gè)；（4）重度（IV級(jí)）：結(jié)節(jié)/囊腫性或聚合性痤瘡，多數(shù)有疼痛并形成囊腫，病灶數(shù)在100個(gè)以上，結(jié)節(jié)/囊腫在3個(gè)以上。治愈：皮膚損害消退，自覺(jué)癥狀消失；好轉(zhuǎn)：自覺(jué)癥狀明顯減輕，皮損消退30%以上；未愈：皮損及癥狀均無(wú)變化或消退不足30%。

1.7.2 性激素水平變化 采用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)黃體生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）、睪酮（T），化學(xué)發(fā)光儀是德國(guó)羅氏電化學(xué)發(fā)光全自動(dòng)免疫分析儀，試劑盒為隨儀器配套的試劑盒，操作按說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。正常參考值為：T（0.029～0.481 ng/mL）、FSH（1.7～7.7 mIU/mL）、LH（1.0～11.4 mIU/mL）。

1.7.3 彩超檢查 飛利浦IU22彩色超聲多普勒儀檢查卵巢變化、子宮大小和內(nèi)膜厚度。觀(guān)察患者治療前、治療后1個(gè)月、治療后3個(gè)月、治療停藥后3個(gè)月、治療停藥后6個(gè)月以上各項(xiàng)指標(biāo)情況對(duì)比。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS13.0軟件，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(S)表示，組間比較用t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 痤瘡療效組間比較 見(jiàn)表1～表3。改善痤瘡的臨床癥狀對(duì)比發(fā)現(xiàn)，治療組在治療后1個(gè)月效果明顯優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）；治療后3個(gè)月兩組無(wú)顯著性差異（P＞0.05）；在停藥后復(fù)診過(guò)程中，治療組癥狀反復(fù)情況明顯低于對(duì)照組（P均＜0.05），有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

表1 肺經(jīng)風(fēng)熱治療組與對(duì)照組組間療效比較 例

表2 濕熱蘊(yùn)結(jié)治療組與對(duì)照組組間療效比較 例

表3 痰濕凝結(jié)治療組與對(duì)照組組間療效比較 例

2.2 激素水平組間比較 見(jiàn)表4。在患者激素水平對(duì)比方面，入選患者治療前血清雄激素水平均明顯升高，但在治療后1個(gè)月治療組能顯著降低雄激素水平，起效時(shí)間快于對(duì)照組（P＜0.05），治療后3個(gè)月兩組無(wú)差異（P＞0.05），停藥后治療組血清雄激素 水平升高慢于對(duì)照組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。

表4 激素水平組間比較 (S)

表4 激素水平組間比較 (S)

組別 n 治療前 用藥1個(gè)月 用藥3個(gè)月 停藥3個(gè)月 停藥6個(gè)月91 FSH(mIu/mL) 7.11±0.73 4.95±2.04 5.80±1.24 6.25±1.04 5.15±1.34治療組 91 LH(mIu/mL) 7.31±0.63 5.89±2.13 5.56±2.23 6.16±2.03 6.09±2.10 91 T(ng/dL) 0.59±0.13 0.45±0.04 0.48±0.08 0.51±0.06 0.45±0.05 91 FSH(mIu/mL) 6.56±1.08 5.05±1.84 5.25±1.04 6.73±1.95 5.89±1.25對(duì)照組 91 LH(mIu/mL) 6.75±0.71 6.06±1.95 6.26±2.32 6.08±2.55 6.13±1.93 91 T(ng/dL) 0.60±0.12 0.46±0.07 0.54±0.05 0.62±0.10 0.52±0.05

2.3 彩超檢查結(jié)果 彩超檢查雙側(cè)卵巢多囊、子宮大小及內(nèi)膜改變情況方面，兩組對(duì)比均無(wú)顯著性差異（P＞0.05）。

2.4 安全性評(píng)價(jià) 治療組無(wú)不良反應(yīng)，對(duì)照組15例患者有頭暈或輕度惡心癥狀，7例體重輕度增加，均堅(jiān)持完療程，余無(wú)其他特殊不適出現(xiàn)。

3 討論

痤瘡是毛囊皮脂腺的慢性炎癥性疾病，其發(fā)病與機(jī)體的性激素水平變化、皮脂腺過(guò)度分泌、毛囊皮脂腺導(dǎo)管角化異常和毛囊內(nèi)痤瘡丙酸桿菌的增殖等因素有關(guān)。遲發(fā)性痤瘡又稱(chēng)青春后期痤瘡，患者多數(shù)為無(wú)痤瘡病史的成年人，國(guó)內(nèi)外目前將遲發(fā)性痤瘡定義為25歲后發(fā)病者，雄性激素升高可能是女性痤瘡遲發(fā)和持久不愈的主要原因[5]。高雄性激素引起痤瘡的致病機(jī)理是：雄激素與相應(yīng)受體的結(jié)合調(diào)控著皮脂腺的增生和分泌，來(lái)源于性腺和腎上腺的雄激素在組織內(nèi)5a-還原酶的作用下，可轉(zhuǎn)化為活性形式的二氫睪酮，二氫睪酮與皮脂腺細(xì)胞內(nèi)特異的雄激素受體結(jié)合，將信息傳遞給細(xì)胞核，激活DNA控制中心，導(dǎo)致某些調(diào)控因子的生物合成及釋放，調(diào)節(jié)皮脂腺的增生和功能。血清及組織中雄激素的水平、5a-還原酶的活性、皮脂腺毛囊部位雄激素受體的濃度及雄激素與相應(yīng)受體的結(jié)合力等均影響著激素對(duì)皮脂腺的調(diào)控。雄性激素可刺激皮脂腺增生、肥大，皮脂分泌增多，此外雄激素也可能增強(qiáng)毛囊壁的角化，使毛囊壁上脫落的上皮細(xì)胞與皮脂混合，皮脂排出受阻，阻塞毛囊壁，形成“粉刺”，如果繼發(fā)感染，則導(dǎo)致皮損進(jìn)一步發(fā)展，形成丘疹、結(jié)節(jié)、膿包、囊腫等皮膚改變[6]。PCOS是女性高雄性激素血癥最常見(jiàn)的原因，而PCOS患者多伴有雄激素升高，其臨床表現(xiàn)以遲發(fā)性痤瘡、多毛為多。目前臨床多采用達(dá)英-35治療，達(dá)英-35是唯一獲準(zhǔn)治療PCOS的避孕藥，具有抗雄激素及抗促性腺激素的作用。可作用于雄激素受體(AR)，抑制LH和雄激素的分泌，增加雄激素的代謝清除率及血中性激素結(jié)合球蛋白，降低雄激素作用，使LH /FSH比值恢復(fù)正常，改善PCOS患者異常的內(nèi)分泌環(huán)境[7]。但由于其避孕藥的特性和副作用，臨床上并不被患者接受。

因此，我們選擇臨床常見(jiàn)的PCOS引起的卵巢性高雄激素血癥伴遲發(fā)型痤瘡的患者采用中藥協(xié)定處方治療。本方劑來(lái)源于《外科大成》卷三“枇杷清肺飲”，后經(jīng)張海峰教授（全國(guó)名老中醫(yī)，從醫(yī)50余年，擅長(zhǎng)雜?。┩ㄟ^(guò)多年來(lái)的臨床經(jīng)驗(yàn)結(jié)合民間中草藥的特點(diǎn)進(jìn)行加減，運(yùn)用中醫(yī)臟腑理論“肺主皮毛”進(jìn)行辨證論治得出。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為“肺主皮毛”，痤瘡發(fā)病系素體血熱偏盛，飲食不節(jié)，外邪侵襲犯肺是致病的重要條件，若濕熱夾痰，則會(huì)病程纏綿，病情加重。發(fā)病機(jī)制主要是肺胃積熱，循經(jīng)上熏，血隨熱行，上壅于胸面，氣血郁滯，蘊(yùn)積肌膚而致。方藥中重用枇杷葉清肺胃熱，利肺氣，為君藥；金銀花、黃連、黃芩清熱燥濕，丹參、紫草瀉火解毒，涼血活血，為臣藥；白花蛇舌草、桑白皮既助枇杷葉清上焦熱毒，又可宣通肺氣助黃芩、黃連，通降腑氣，祛除濕熱之邪，皂角刺軟堅(jiān)散結(jié)為佐藥；甘草調(diào)和諸藥，為使藥。全方具有清熱解毒、消腫排膿、活血散瘀等作用?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為痤瘡與雄激素水平過(guò)高、皮脂腺分泌增多、菌群感染或大量繁殖等因素有關(guān)。現(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí)，白花蛇舌草、丹參等具有抗雄激素、抑制皮脂腺分泌的作用；黃芩、黃連、金銀花等具有抗菌、抗炎、抗變態(tài)反應(yīng)的功效，對(duì)金黃色葡萄球菌、溶血性鏈球菌、綠膿桿菌、痤瘡丙酸桿菌等有抑制作用。

通過(guò)療效觀(guān)察，張氏枇杷清肺方與達(dá)英-35除有短期降低雄性激素水平無(wú)差異功效外，還具有在遲發(fā)性痤瘡癥狀緩解起效更快、復(fù)發(fā)率更低、激素水平反彈更少、無(wú)不良反應(yīng)等優(yōu)勢(shì)，值得臨床推廣。目前該方已獲國(guó)家中醫(yī)藥管理局資助申請(qǐng)國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào)大批量生產(chǎn)，采用現(xiàn)代中藥顆粒劑工藝劑型后將更加方便患者使用和攜帶。

[1]國(guó)家中醫(yī)藥管理局.中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)[S].南京:南京大學(xué)出版社,1994.158

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