岳曉紅 黃荊南 杜書章 馬曉華 湯姝 陳曉麗 高麗 張瑞 張曉堅

3246例藥物性肝損害回顧分析及經(jīng)濟學(xué)評價

岳曉紅 黃荊南 杜書章 馬曉華 湯姝 陳曉麗 高麗 張瑞 張曉堅

目的分析藥物性肝損害及其治療成本，為指導(dǎo)臨床合理用藥，減少醫(yī)藥費用的支出提供科學(xué)依據(jù)。方法采用回顧性分析方法，對3246例因藥物性肝損害報告造成的直接成本和間接成本進行分析。結(jié)果致3246例藥品藥物性肝損害病例中，主要為抗結(jié)核藥(27.08%)，其次為中成藥(19.31%)。3246例DILI患者的直接成本損失254616.24元，間接成本損失為6049476.82元。結(jié)論通過對藥物性肝損害的研究及成本分析，揭示其給患者和社會帶來了沉重的經(jīng)濟負擔(dān)，迫切需要加強DILI的監(jiān)測工作，以減輕社會和患者的DILI成本負擔(dān)。

藥物性肝損害;直接成本;間接成本;分析;評價

藥物性肝損害(Drug induced liver injury，DILI)是指藥物在治療過程中，由于藥物或其代謝產(chǎn)物引起的肝細胞毒性損害或肝臟對藥物及代謝產(chǎn)物的過敏反應(yīng)所致的疾病，也稱為藥物性肝炎［1］。DILI不僅延長了患者住院時間，增加了患者治療費用，而且還增加了藥源性疾病的社會預(yù)防和控制難度。國內(nèi)對DILI造成的社會成本損失的研究很少。本文通過文獻檢索，對DILI進行系統(tǒng)分析并進行經(jīng)濟學(xué)評價，以期能為政府提供科學(xué)的依據(jù)，使有限的醫(yī)藥衛(wèi)生資源的配置達到效用最大化。

1 資料與方法

1.1 資料來源 利用中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫。以“藥物性肝損害”、“肝功能異?！?、“氨基轉(zhuǎn)移酶”升高為主題詞和關(guān)鍵詞，檢索1994年1月至2009年12月藥物致肝損害的相關(guān)文獻，入選文獻共187篇，共計3246例。

1.2 入選標準 藥物性肝損害的診斷標準［2］:①發(fā)病前有明確的服藥史;②用藥后肝功能檢查丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)或膽紅素(BIL)單項升高，而其中有一項超過正常上限的2倍;③排除甲、乙、丙、丁、戊型肝炎，EB病毒性肝炎，酒精性肝炎、脂肪肝等;④排除心功能不全或其他原因所致肝功能損害;⑤原有病毒性肝病史或肝炎病毒血清學(xué)標志陽性者，用藥前無癥狀且肝功能正常。剔除數(shù)據(jù)不全、不符合要求的文獻。

1.3 直接成本 藥物性肝損害的直接成本可認為是患者發(fā)生藥物性肝損害時發(fā)生的費用，分為非醫(yī)療成本和醫(yī)療成本兩部分。直接非醫(yī)療成本是指與提供醫(yī)療服務(wù)項目有關(guān)，但不是用于患者治療的成本，如必須增加的食宿費、營養(yǎng)費、路費等，可用直接消耗的數(shù)量和單價計算;直接醫(yī)療成本是指直接與藥物治療有關(guān)的固定及可變成本，如護理人員在靜脈給藥過程中消耗的時間折算成工資的成本，一次性注射器或輸液等低值易耗物品的消耗，甚至整個住院期間的床位費、診療費、化驗費、藥費等［3］。

1.4 間接成本 藥物性肝損害的間接成本測算應(yīng)從全社會角度考慮，包括由疾病造成的間接醫(yī)療成本和間接非醫(yī)療成本。利用人力資本法對藥物性肝損害治療中間接費用進行計算(參考2009年鄭州市國民經(jīng)濟和社會發(fā)展統(tǒng)計公報，2009年鄭州市年人均GDP44000.00元)，從研究可行性出發(fā)，只計算誤工損失。具體測算如下:住院治療誤工成本=住院天數(shù)×年人均GDP/365;住院陪護誤工成本=陪護天數(shù)(即兒童住院天數(shù))×年人均GDP/365(只計算兒童患者的陪護1人次);門診誤工成本=因藥物性肝損害門診人次年人均GDP/730(一次門診計0.5個工作日損失)。

1.5 隱性成本 隱性成本指患者因病遭受的痛苦、悲傷、抑郁等難以用貨幣確切計量的成本。此類成本可來自疾病本身，也可來自治療該疾病的衛(wèi)生服務(wù)，如藥物副作用造成的痛苦、抑郁等。目前在藥物經(jīng)濟學(xué)研究中，隱性成本通常被忽略，僅在治療方案的決策中加以考慮［3］。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 將所有數(shù)據(jù)導(dǎo)入Excel，進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計和分析。

2 結(jié)果

2.1 發(fā)生藥物性肝損害患者性別、年齡分布 3246例藥物性肝損害的患者中，男性占49.87%，女性占50.13%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.5)。發(fā)生藥物性肝損害患者年齡分布見表1。

表13246例藥物性肝損害患者年齡分布(例，%)

2.2 引發(fā)藥物性肝損害的給藥途徑分布 3246例藥物性肝損害的患者中，口服給藥最多，有2398例(占73.88%)，靜脈給藥其次，有544例(占16.75%)。引發(fā)藥物性肝損害的給藥途徑分布見表2。

表2 3246例藥物性肝損害患者的給藥途徑分布(例)

2.3 肝損害發(fā)生時間 注射液發(fā)病時間最短為用藥后1.5 h［4］，最長時間2周［5］?？诜苿┌l(fā)病時間在服藥后2周 ～3個月內(nèi)多見，最短2 h［6］，最長8年［7］。其潛伏期多集中在 2～4周，占33.78%。

2.4 引發(fā)藥物性肝損害的藥物種類、例數(shù)、構(gòu)成比 詳見表3。

表3 3246例藥物性肝損害使用藥物的種類、例數(shù)、構(gòu)成比(例，%)

2.5 藥物性肝損害患者的實驗室檢查 3246例藥物性肝損害患者的實驗室檢查結(jié)果見表4。

表4 藥物性肝損害患者的肝功能指標

2.6 藥物性肝損害轉(zhuǎn)歸 患者停用可疑藥物，癥狀自行緩解348例，占10.72%;經(jīng)過保肝退黃治療，治愈1598例，占49.23%;好轉(zhuǎn)652例，占20.09%;治療無效或病情加重141例，占4.34%;死亡69例，占2.13%;未治愈自動出院或文獻記載不明確438例，占13.49%。

2.7 藥物性肝損害的損失成本 肖永紅［8］等采用文獻檢索與現(xiàn)場病例調(diào)查等方法，對抗菌藥物所致急性肝損害和慢性肝損害等不良反應(yīng)進行研究，結(jié)果表明，用于不良反應(yīng)的處置費用(不包括手術(shù)費)為:165例急性肝損害總費用8402.29元，28例慢性肝損害總費用6736.93元，平均住院日15.46d。由此計算每例藥物性肝損害的處置費用平均為78.44元。處置藥物性肝損害需支付的成本包括直接成本(費用)、間接成本和隱形成本。其中直接成本和間接成本依照本文方法計算，而隱形成本難于用貨幣確切計算，本文并未涉及。經(jīng)計算3246例 DILI患者的直接成本損失254616.24元，間接成本損失為6049476.82元。

3 討論

藥物性肝損害的發(fā)生機制包括:①藥物及其代謝產(chǎn)物的直接毒性作用。進入體內(nèi)的藥物通過P450酶系經(jīng)過氧化還原水解等第一相反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為水溶性強的代謝產(chǎn)物易于排出體外。在生物轉(zhuǎn)化的過程中由于酶活性的改變，產(chǎn)生過多的毒性代謝產(chǎn)物如親電子基、自由基、氧自由基等，可與細胞大分子如蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、核酸等相互作用，導(dǎo)致蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)破壞、失活、脂質(zhì)過氧化，DNA損傷及氧化應(yīng)激等。此外，這些活性代謝產(chǎn)物還可能破壞離子梯度，使鈣離子轉(zhuǎn)運障礙，細胞內(nèi)鈣離子潴留;還可損傷線粒體蛋白，抑制ATP合成，引起肝細胞脂肪變性等。這些細胞損害作用最終可導(dǎo)致肝細胞的壞死、凋亡，藥物性肝病甚至是肝衰竭［9］。②藥物介導(dǎo)的過敏性肝炎。藥物或者藥物的活性代謝產(chǎn)物，與內(nèi)源性蛋白質(zhì)共價結(jié)合形成免疫復(fù)合物，從而引起機體的細胞免疫或體液免疫［10］。特點是具有不可預(yù)測性和免疫異常的指征。③與膽汁淤積有關(guān)。藥物干擾膽汁酸的攝取，干擾膽汁酸的肝內(nèi)轉(zhuǎn)運，干擾毛細膽管的膽汁分泌，干擾毛細膽管的骨架結(jié)構(gòu)。常見的引起膽汁淤積型肝炎的藥物有皮質(zhì)類固醇、避孕藥、氟脫氧尿嘧啶核苷等。

統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，藥物性肝損害發(fā)生的患者無性別差異。而年齡分布不均勻，年齡＜20歲的只有4.11%，說明藥物性肝損害的發(fā)生一方面與藥物的毒性有關(guān)，另一方面與特異體質(zhì)即個體的易感性有關(guān)。隨著年齡的增加，肝臟的生理及代謝狀態(tài)發(fā)生變化，機體的代償適應(yīng)能力下降，對藥物的耐受性減低，易發(fā)生藥物的體內(nèi)潴留引起肝毒性作用。

從給藥途徑可看出，口服用藥易引發(fā)藥物性肝損害，達73.88%。可能與患者依從性較差有關(guān)。用藥超劑量、長時間用藥和同時應(yīng)用多種肝臟毒性藥物都易引起肝損害，提示患者服藥期間加強血藥濃度監(jiān)測。

由表3顯示，易引發(fā)藥物性肝損害的藥物中，排在前5位的藥物種類分別是:抗結(jié)核藥(27.08%)、中成藥(19.31%)、抗感染藥(12.29%)、解熱鎮(zhèn)痛藥(10.63%)、中草藥(8.38%)。提示抗結(jié)核藥在使用中應(yīng)積極加強監(jiān)測，這類藥本身或其代謝產(chǎn)物對肝細胞有直接、間接的毒性，另一方面，抗結(jié)核藥的聯(lián)合使用也加重了肝毒性反應(yīng)。中成藥和中草藥引起藥物性肝損害需要高度重視，這與傳統(tǒng)認為中藥安全相悖。中藥化學(xué)成分復(fù)雜，其有效性和安全性常基于經(jīng)驗，更缺乏臨床對照試驗和藥理學(xué)研究，因此，中藥應(yīng)用的安全性規(guī)范和管理監(jiān)控的加強迫在眉睫?？垢腥舅幹滤幬镄愿螕p害有逐年增加的態(tài)勢，這與此類藥品在國內(nèi)廣泛使用有關(guān)，據(jù)報道，我國醫(yī)院抗菌藥物使用率平均為67% ～82%［11］。已引起民眾重視，遏制抗感染藥物的濫用是當(dāng)務(wù)之急。解熱鎮(zhèn)痛藥多數(shù)為OTC藥物，其藥物性肝損害已造成嚴重后果，人們在自用藥時，迫切需要藥師和醫(yī)師有效的宣傳指導(dǎo)。藥物性肝損害易發(fā)時間為2-4周，提示患者此時間段應(yīng)加強監(jiān)測。藥物經(jīng)濟學(xué)(Pharmacoeconomics，PE)是以衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)為基礎(chǔ)發(fā)展起來的一門新型邊緣學(xué)科，為臨床合理用藥和制定最佳疾病防治措施提供科學(xué)依據(jù)，使用藥標準由過去簡單的安全、有效，轉(zhuǎn)變?yōu)榘踩?、有效、?jīng)濟，使有限的衛(wèi)生資源發(fā)揮出最大的經(jīng)濟效益［12］。

2009年全國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)共收到《藥品不良反應(yīng)/事件報告表》638996份。據(jù)中國醫(yī)藥報報道，藥物性肝損害事件占10%-15%，且還在以每年5%的速度上升。由此推算2009年藥物性肝損害事件造成的直接成本損失為501228.46-7518426.93元，間接成本損失為11908783.01-178631745.15元。由于我國不良反應(yīng)報告系統(tǒng)不盡完善，對藥物性肝損害事件進行藥物治療的病例大于本研究，由此估計其可能造成的藥品治療成本可達數(shù)千萬元，導(dǎo)致藥物性肝損害事件治療成本可達數(shù)億元。

本文結(jié)合藥物性肝損害分析工作開展藥物經(jīng)濟學(xué)評價的探索，試圖提示對藥物不良反應(yīng)的經(jīng)濟學(xué)研究的重要性。通過研究可以掌握藥品不良反應(yīng)的發(fā)生率及特點，了解為此所付出的經(jīng)濟成本，使醫(yī)藥衛(wèi)生人員及時了解有關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生情況與危害性，加強對ADR的警覺性，并在用藥全過程中采取必要的預(yù)防措施，減少ADR的重復(fù)發(fā)生例數(shù)，使發(fā)生癥狀減至最輕，從而減少經(jīng)費支出，并為上級衛(wèi)生行政管理部門制定決策提供科學(xué)參考依據(jù)。作為管理決策人員，從藥物經(jīng)濟學(xué)角度開展ADR評價工作，減少ADR發(fā)生例數(shù)，可以明顯減少患者的住院天數(shù)，減少醫(yī)藥費用的消耗，避免不必要的糾紛，最終達到保障人民用藥安全、維護人民身體健康的目的。

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10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2012.11.067

450052 鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院(岳曉紅 杜書章馬曉華 湯姝 陳曉麗 高麗 張瑞 張曉堅);河南省濮陽市油田總醫(yī)院(黃荊南)