湖南農業(yè)大學動物科學技術學院 羅佳捷 陳宇光 張 彬＊

長沙市動物防疫監(jiān)督站 王 潔

過去幾十年間，人們對脂肪組織的認識發(fā)生了巨大的變化。科學家們發(fā)現曾經被認為只是“能量倉庫”的脂肪組織，其實也是一個重要而且相當活躍的內分泌器官。它能分泌多種細胞因子和激素，統(tǒng)稱為脂肪細胞因子，它們包括脂聯(lián)素、瘦素、血管緊縮素、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、抵抗素、纖維酶原激活物抑制劑1（PAI-1）和?；碳さ鞍祝ˋSP）等，它們都能以內分泌的方式循環(huán)到血液中，繼而影響到其他相關器官的功能，在機體的新陳代謝過程中扮演著重要的角色 （Bulcao等，2007；Wiecek 等，2002）。

在這些脂肪細胞因子中，脂聯(lián)素是很特殊的一種，它不僅是一種內源性的胰島素增敏劑，還能通過與其受體（AdipoR）結合，經腺苷酸活化蛋白激酶 （AMPK）、過氧化物酶體增殖物活化受體（PPAR）、p38 絲裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）、C-Jun 氨基末端激酶 （JNK）（Miyazaki等，2005）、哺乳動物雷帕霉素靶蛋白 （mTOR）（Averous和Proud，2006）及核因子 κB（NF-κB）等信號通路在動物及人體內發(fā)揮其調節(jié)糖代謝、抗炎、抑制氧化應激、增加脂質清除及保護內皮細胞等生理功能（Josef等，2009）。

1 脂聯(lián)素及其受體的結構與分布

1.1 脂聯(lián)素的結構與分布 脂聯(lián)素，又名AdipoQ或Acrp30，主要由白色和褐色脂肪組織大量分泌，Lisa等（2010）研究發(fā)現，淋巴細胞也能分泌少量脂聯(lián)素。20世紀90年代中期，4個研究團隊幾乎同時發(fā)現了脂聯(lián)素，其蛋白分子由244個氨基酸組成，包括羧基端球形結構域、膠原樣纖維結構域和氨基端信號序列三個部分，與膠原Ⅷ、Ⅹ、補體C1q和腫瘤壞死因子（TNF）家族具有同源性。脂聯(lián)素在循環(huán)中以單體、低分子質量聚合物、中等分子質量聚合物和高分子質量聚合物等形式存在，幾乎遍布于機體所有的組織。

1.2 脂聯(lián)素受體的結構與分布 在脂聯(lián)素被發(fā)現10 年后，Yamauchi等（2003）發(fā)現了它的受體，并通過表達克隆的方法首先將它們從人類骨骼肌中分離出來。AdipoRs包含兩種亞型：AdipoR1和AdipoR2，在動物和人體中，盡管AdipoR1和AdipoR2幾乎同時存在于所有的組織中，但每種組織中總是只有一種占據著主導地位。其中，AdipoR1主要在肌肉組織中表達，與脂聯(lián)素的球形結構域有高度親和性；而AdipoR2則主要表達于肝臟和脂肪組織中，與全長脂聯(lián)素和脂聯(lián)素球形結構域都具有中度親和性（Kadowaki等，2007）。 AdipoRs都含有7個跨膜結構域，但是與G蛋白藕聯(lián)受體家族（GPCRs）有著明顯的區(qū)別，因為其N末端在細胞內部，而C末端在細胞外部，它們是一類新的細 胞表面受體 家族 （Takashi和 Yamauchi，2005）。AdipoRs通過其 N 末端與 APPL1、RACK1、CK2β和Erp46等胞內部分結合來共同調控脂聯(lián)素受體信號通路（Heiker等，2010）。

1.3 動物體中的脂聯(lián)素及其受體 Ding等（2004）首先成功地克隆出豬的脂聯(lián)素及其受體，并發(fā)現脂聯(lián)素mRNA大量存在于豬的脂肪、肝臟、心臟和肌肉等組織中，之后，Dai等（2006）研究發(fā)現豬脂聯(lián)素、AdipoR1及AdipoR2的基因分別位于豬染色體13q36-41、10p11和5q25上，與人類基因有高度同源性，并發(fā)現脂聯(lián)素mRNA特異性的表達于脂肪組織，而AdipoRs則分布于除大腦以外的所有組織；雞脂聯(lián)素是由244個氨基酸編碼的蛋白，編碼區(qū)域包含有兩個長度大約為2.1 kb堿基的外顯子，與位于雞9號染色體上的FOXL2及ATSV基因聯(lián)接最為顯著 （Yuan等，2006）；Hendricks等（2009）發(fā)現，在雞的血漿和組織中，脂聯(lián)素主要以高分子質量聚合物的形式存在，熱處理或低pH處理能使這些高分子質量聚合物分解為低聚體或單體，并發(fā)現雞脂聯(lián)素的膠原區(qū)域存在羥基脯氨酸和糖基化程度不同的羥基賴氨酸；Li等（2008）克隆了兔子的脂聯(lián)素基因并排列了開放閱讀框架，發(fā)現兔子脂聯(lián)素在基因水平和氨基酸水平分別與人類脂聯(lián)素有高達86.39%和85.66%的同源性。

對日本獼猴的研究發(fā)現，其脂聯(lián)素分子中基礎的半胱氨酸、4個賴氨酸殘基、AdipoR1及AdipoR2的跨膜分布區(qū)域具有高度的保守性，且脂聯(lián)素mRNA只在脂肪組織中表達，而AdipoR1在大部分組織包括腦組織中均有表達 （Kang等，2009）；此外，Nieminen 等（2010）研究發(fā)現，已知的食肉類動物脂聯(lián)素mRNA序列與家養(yǎng)犬有92.2% ～ 99.1%的同源性；Lemor等 （2010）發(fā)現，AdipoR1及AdipoR2在綿羊脂肪組織中有豐富的表達，且在內臟脂肪組織中的表達要高于皮下脂肪組織。

1.4 動物體中脂聯(lián)素及其受體的多態(tài)性 目前，不少學者對動物體內脂聯(lián)素及其受體的單核苷酸多態(tài)性進行了研究。Houde等（2008）研究了脂聯(lián)素及其受體單核苷酸多態(tài)性與長白母豬生殖特性之間的關系，并發(fā)現了與增加平均窩產仔數、減少木乃伊豬及縮短斷奶至發(fā)情間隔特異性相關的多態(tài)性與淡漠標本，并提出對這些多態(tài)性及淡漠標本進行選擇將有利于改善長白豬的生產效率。Yang（2009）檢測了405頭秦川牛的脂聯(lián)素基因多態(tài)性，發(fā)現了5種不同的基因型，并發(fā)現它們與秦川牛的屠宰重、背部脂肪厚度、胴體重、腰肌面積、皮下脂肪厚度、肌肉嫩度、管圍等肉質特性高度相關，并指出它們可以作為生產高品質牛肉的分子標記物；此外，對櫻桃谷鴨、金定鴨、高郵鴨和山麻鴨等8個品系進行脂聯(lián)素單核苷酸多態(tài)性分析，結果發(fā)現了8種不同的脂聯(lián)素基因型，其中金定鴨的純合性最高而高郵鴨的純合性最低，這說明不同品系鴨之間脂聯(lián)素的多態(tài)性水平很高，可以作為候選基因來分析多態(tài)性與脂肪特性之間的關系（Dong 等，2007）。

2 動物體中脂聯(lián)素及其受體的表達調節(jié)因素

2.1 年齡 一般情況下，隨著動物年齡的增大，細胞分裂增殖等新陳代謝活動逐漸增強，脂聯(lián)素及其受體的表達也會受其影響而不斷變化。Olga等（2008）研究發(fā)現，成年公雞睪丸中AdipoR1及AdipoR2 mRNA的表達量分別是青年雞的8.3倍和9倍；Pischon等（2005）發(fā)現，在生長鼠脂肪組織中，脂聯(lián)素開始時會不斷增加，直到第8～ 10周時才開始逐漸下降；Ramsay和Caperna（2009）測定了新生仔豬1～21 d脂肪組織中各種脂肪因子的發(fā)育性變化，結果發(fā)現脂聯(lián)素的表達顯著上升；此外，對兔子的研究也發(fā)現，脂聯(lián)素在不同年齡兔子體內的表達差異極顯著（Li等，2008）。

2.2 運動 動物在進行運動之后，機體內糖、脂肪代謝活動增強，會引起脂聯(lián)素及其受體表達的增加。Garekani等（2011）研究發(fā)現，高強度及中等強度的運動能增加雄性小鼠血清中脂聯(lián)素總濃度及脂聯(lián)素高分子質量聚合物的濃度；Huang等（2007）研究也發(fā)現，劇烈運動能上調小鼠肌細胞中AdipoRs mRNA的表達，并推斷這是因為運動增加了叉頭轉錄因子（FoxO1）的表達，進而促進了FoxO1與AdipoRs啟動子的結合，最終導致AdipoRs mRNA的表達增加。

2.3 肥胖 脂聯(lián)素是脂肪細胞因子中唯一與肥胖呈負相關的，因此，動物的肥胖往往伴隨著脂聯(lián)素表達和分泌的下降。Muranaka等（2011）研究發(fā)現，肥胖會導致貓血漿中脂聯(lián)素濃度顯著下降，并指出血漿脂聯(lián)素濃度下降可以作為貓科動物血漿代謝物（如脂質濃度、脂蛋白組成）失常的指示因素；Daniele等（2008）研究了瘦肉型的長白豬和肥肉型的卡塞塔納豬脂肪組織中脂聯(lián)素的表達情況，結果發(fā)現，卡塞塔納豬脂肪內的脂聯(lián)素表達顯著低于長白豬；Kearns等（2006）發(fā)現，馬的肥胖程度與血漿脂聯(lián)素水平呈負相關；另有研究表明，肥胖會導致豬脂聯(lián)素的合成和分泌減少，這在與豬肥胖相關的卵巢機能紊亂過程中發(fā)揮了重要的作用（Ledoux 等，2006）。

2.4 營養(yǎng)狀況 在不同的營養(yǎng)狀況下，動物機體也呈現出不同的狀態(tài)，體內各激素之間的互作會使脂聯(lián)素及其受體的表達情況發(fā)生變化。Tahmoorespur等（2010）研究發(fā)現，禁食能減少肉雞腹部脂肪組織中脂聯(lián)素在32 d時的表達，同時，降低日糧中的蛋白質水平或增加能量水平，使肉雞在32 d時腹部脂肪的百分比及脂聯(lián)素表達增加；禁食48 h后，雞脂肪組織、肝臟組織、腦垂腺前葉中脂聯(lián)素mRNA的表達顯著降低，而其在間腦中的表達則未受影響（Maddineni等，2005），腦垂體中AdipoR1的表達顯著下降，而脂肪組織中AdipoR2的表達顯著升高（Ramachandran等，2007）；此外，Higgins等（2010）給狒狒飼喂高糖、高脂日糧8周后，發(fā)現其脂肪沉積顯著增加，而循環(huán)中的脂聯(lián)素濃度顯著降低。

2.5 PPAR激動劑及抑制劑 對動物和人體的大量研究證明，PPAR激動劑能增加脂聯(lián)素及其受體的表達，而其抑制劑則起著相反的作用。Huang等（2009）發(fā)現，AdipoR1 mRNA 在鼠類心肌纖維原細胞中有很高的表達，而聚腺苷二磷酸核糖聚合酶1（PARP-1）可以通過誘導PPARγ的多核糖基化來抑制AdipoR1 mRNA的表達，使用PARP-1抑制劑或對其進行RNA干擾后，AdipoR1 mRNA的表達又顯著增加；羅格列酮（PPARγ激動劑）能阻斷磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）途徑，并逆轉由胰島素導致的豬脂肪細胞中AdipoR2 mRNA表達量的下降（Liu等，2008）；Long等（2010）研究發(fā)現，PPARγ能抑制內質網分子伴侶蛋白Erp44的轉錄，從而增加豬脂聯(lián)素的分泌；此外，Muhlhausler等（2009）發(fā)現，給懷孕后期的母羊進行羅格列酮處理，會使出生仔羊脂肪組織內的脂聯(lián)素表達升高；食欲激素A（Orexin A）能通過激活PPARγ2途徑來增加小鼠脂肪細胞中的脂肪生成并促進脂聯(lián)素的分泌（Skrzypski等，2011）。

2.6 其他因素 其他些因素也能調節(jié)動物體內脂聯(lián)素及其受體的表達。Li等（2007）研究發(fā)現，煙酸可以顯著提高兔子血漿中脂聯(lián)素水平；Wahab等（2010）發(fā)現，外周吻蛋白處理能夠顯著升高成年雄性獼猴在正常飲食及禁食24 h條件下的血漿脂聯(lián)素水平；在泌乳期，牛乳腺中的脂聯(lián)素mRNA 的表達顯著下降 （Ohtani等，2011）；Swarbrick等（2009）研究發(fā)現，反義寡核苷酸能有效抑制蛋白質酪氨酸磷脂酶-1B（PTP-1B）的活性，從而增加猴子體內的脂聯(lián)素濃度和胰島素敏感性；此外，Tejero等（2008）發(fā)現，狒狒體內的脂聯(lián)素表達與其體重、細胞體積、血漿甘油三酸酯水平及葡萄糖水平之間均有遺傳相關。

3 脂聯(lián)素在動物體中的生理功能

3.1 調節(jié)糖、脂代謝，增敏胰島素 脂聯(lián)素能通過AMPK和PPAR等通路來調節(jié)動物體的糖、脂代謝，增敏胰島素。Suenje等（2010）研究發(fā)現，脂聯(lián)素能通過誘導AMP激活的蛋白激酶A1/2催化亞基（PRKAA1/2）的磷酸化，降低磷酸烯醇式丙酮酸羧化酶2（PCK2）的表達來影響兔子胚泡中的糖代謝，導致糖異生的減少和糖酵解的增加，促進兔子胚泡中的糖吸收，同時，脂聯(lián)素也能增加新生仔兔心肌中的脂肪酸氧化（Arzu等，2004）；Hu等（2007）發(fā)現，給高脂、高糖誘導的糖尿病母豬注射脂聯(lián)素，結果使循環(huán)中的脂聯(lián)素濃度上升了2～3倍，并且使不依賴于胰島素升高的基礎糖水平顯著下降，還能使胰島素敏感性顯著升高。Jacobi等（2004）發(fā)現，脂聯(lián)素可以對抗豬脂肪細胞中葡萄糖碳原子與脂質的結合，促進脂質清除；Terry等（2004）也發(fā)現，脂聯(lián)素能促進轉基因小鼠體內的脂質清除，增加脂蛋白脂肪酶活性，并抑制胰島素誘導的內源性葡萄糖生成作用。

3.2 保護血管內皮 脂聯(lián)素能通過促進NO生成、推動內皮依賴性血管舒張和抑制內皮細胞的分裂和增殖等方式來保護動物的血管內皮組織。Weng等（2011）發(fā)現，脂聯(lián)素可以削弱鼠的肺動脈高壓癥，通過抑制肺動脈平滑肌細胞的分裂與增殖來減少肺動脈的血管重塑；脂聯(lián)素能通過增加NO合成酶的活性、削弱氧化還原應激來對抗高脂血癥對小鼠內皮的損傷（Li等，2007）；此外，Debinski等（2011）和 Kondo 等（2010）研究也發(fā)現，給豬冠狀動脈注射脂聯(lián)素，能通過抑制炎癥、細胞凋亡和氧化應激等一系列反應來削弱缺血再灌注導致的損傷，減小梗死面積。

3.3 抗炎 大量研究表明，脂聯(lián)素能抑制白細胞聚集和巨噬細胞活性，降低TNF-α等炎性因子及其下游NF-κB、IL-8等因子的表達，通過這一系列反應來抑制炎癥的發(fā)生。Liu等（2010）研究發(fā)現，脂聯(lián)素可以降低高血糖小鼠體內前炎性因子的活性，使血清中可溶性細胞間黏附分子1（sICAM-1）和 C反應蛋白（CRP）的水平分別下降22%和21%；脂聯(lián)素可以上調豬脂肪細胞中PPARγ2的表達，從而有效抑制脂多糖誘導的NF-κB和 IL-6 mRNA表達的上升 （Ajuwon和Spurlock，2005）；此外，Wulster等（2004）也發(fā)現，脂聯(lián)素可以抑制豬巨噬細胞中炎性細胞因子NF-κB和IL-6的表達，同時上調IL-10的表達，并指出脂聯(lián)素抑制豬機體炎癥的機制部分是靠抑制NF-κB和胞外信號調節(jié)激酶1/2（ERK1/2）途徑來實現的。

3.4 促進骨生成 脂聯(lián)素能通過AdipoR1/JNK和AdipoR1/P38信號傳導途徑誘導成骨細胞的增殖及分化，上調堿性磷酸酶的活性和骨鈣素的分泌，促進礦化結節(jié)的形成；同時，脂聯(lián)素還能抑制破骨細胞的形成并降低其骨吸收活性，從而促進骨形成。Jiang等（2011）研究發(fā)現，對新西蘭白兔進行間歇性的脂聯(lián)素處理，能有效促進白兔下頜骨的形成，改善礦物元素在骨中的沉積情況并增加骨中礦物質含量；此外，Mitsui等（2011）也發(fā)現，在血漿脂聯(lián)素濃度很高的情況下，雄鼠血漿中骨鈣素濃度顯著升高，使骨形成得到顯著的促進。

3.5 促進生殖、發(fā)育 有研究表明，脂聯(lián)素在動物的生殖系統(tǒng)中也發(fā)揮著一定的作用。Chappaz等（2008）發(fā)現，脂聯(lián)素能通過p38MAPK信號途徑來促進豬卵母細胞的成熟，并能促進胚泡期胚胎的發(fā)育，這說明脂聯(lián)素在哺乳動物的早期發(fā)育中具有重要的生理作用；Chabrolle等（2007）也發(fā)現，在雞卵巢內，脂聯(lián)素主要在卵巢的壁細胞中表達，并通過旁分泌和自分泌的方式來增加卵巢類固醇的生成，促進卵巢的發(fā)育和卵母細胞生成。

4 小結

脂聯(lián)素作為一種具有多種生理功能的脂肪細胞因子，是當前動物營養(yǎng)生理學及遺傳學領域的研究熱點之一，其在機體內通過AdipoRs介導而發(fā)揮各種生理作用是一系列非常復雜的過程。研究脂聯(lián)素及其受體在動物機體各組織內的表達調節(jié)及功能發(fā)揮機制，對提高動物的健康水平、疾病預防以及臨床診斷等都具有十分重要的意義。理想水平的脂聯(lián)素及其受體表達能為其有效發(fā)揮生理功能、維持動物正常的新陳代謝提供良好的基礎，但目前研究得較多且相對深入的信號通路還只有AMPK和PPAR，即調節(jié)糖代謝和脂代謝的兩條通路，而且研究相對較多的也只局限于其在肌肉、肝臟、脂肪、性腺等組織中的表達調節(jié)及功能發(fā)揮機制，且不同學者之間的研究結果還存在著一定的差異。就目前的研究結果來看，脂聯(lián)素及其受體幾乎遍布于動物機體內所有的組織中，其在神經、腦等其他組織中的表達調節(jié)及功能發(fā)揮機制究竟以及對AdipoRs在細胞內的N末端結合蛋白等方面的研究都還十分粗淺，有待不斷加強。

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