曾貴剛，李 峻，彭海東，謝施海，張 申

（第二軍醫(yī)大學(xué)附屬上海長征醫(yī)院中醫(yī)理療科，上海 200003）

血管性癡呆（vascular dementia，VD）是由缺血、出血或急慢性腦缺氧等腦血管因素，導(dǎo)致腦組織損害，引起的腦組織血液循環(huán)障礙、腦功能減退的一種認(rèn)知功能缺損綜合征?；颊叨酁槁?、進(jìn)行性、持續(xù)性智能障礙綜合征，臨床表現(xiàn)為記憶及認(rèn)知等功能障礙綜合征［1］。建立VD動物模型，對深入探討該病的發(fā)病機(jī)制、病理學(xué)特點(diǎn)以及臨床患者的早期診斷和治療等均有重要意義。大鼠與人類均由頸動脈系及椎底動脈系吻合成動脈環(huán)，通過其分支共同完成腦供血，有相似的腦血管解剖特點(diǎn)。且大鼠較其他動物價(jià)格便宜、生存率高、繁殖快、易飼養(yǎng)、便于檢測，有較強(qiáng)的生命力和抗感染能力，目前是制備 VD模型最適宜的動物［2］。本文現(xiàn)將大鼠VD動物模型的研究進(jìn)展綜述如下：

1 模型制作方法

1.1 血管阻斷法

兩血管阻斷法（2-VO）：2-VO法是指將大鼠的雙側(cè)頸總動脈（common carotid artery，CCA）永久結(jié)扎，造成一種慢性腦低灌注狀態(tài)，從而使腦組織，尤其是易損區(qū)域，如海馬、皮層等產(chǎn)生缺血缺氧性損害。2-VO法制作相對簡單，但術(shù)中大鼠死亡率較高，難以長期存活，不利于長期觀察。近年來，學(xué)者對2-VO法采用了多種改進(jìn)方法：

① 分次結(jié)扎頸總動脈法。研究發(fā)現(xiàn)［3］，改進(jìn)的2-VO法（間隔1星期，分2次結(jié)扎頸總動脈），可大大降低動物的死亡率，且與傳統(tǒng)法造模組的大鼠海馬區(qū)神經(jīng)元有相似程度的明顯變性、壞死和凋亡［4］，在 Morris水迷宮測試中定位航行實(shí)驗(yàn)，空間搜索實(shí)驗(yàn)結(jié)果也證實(shí)了分次結(jié)扎頸總動脈法對動物行為學(xué)的影響與傳統(tǒng)造模方法無顯著差異［5］。但僅結(jié)扎雙側(cè)頸總動脈，由于大腦動脈環(huán)的代償作用，側(cè)支循環(huán)的建立，有可能難以達(dá)到理想的腦缺血，從而影響模型的可靠性，因此還出現(xiàn)了2-VO復(fù)合法制作VD模型，較好地避免了這些問題。

②2-VO法+高血脂癥：將大鼠高脂飼料喂養(yǎng)1月，確證其血脂己升高后，再用2-VO法。缺血時(shí)閉阻雙側(cè)頸總動脈 3次，每次 10 m in，每次間隔 10 min，之后縫合傷口即制成高脂血癥 VD模型［6-7］。此法模擬了VD發(fā)病中高脂血癥危險(xiǎn)因素，與人類實(shí)際情況有很高的相似度。

③ 腎血管性高血壓模型［8］。用動脈夾夾閉大鼠雙側(cè)腎動脈，復(fù)制出易卒中型腎血管性高血壓大鼠模型，于43 d后夾持阻斷——再通雙側(cè)頸總動脈。此法的不同在于考慮到VD易發(fā)生的危險(xiǎn)因素，能較好地模擬人類VD發(fā)病的病理過程。實(shí)驗(yàn)證明此模型易發(fā)生與人類高血壓病類似的腦動脈損害，在此基礎(chǔ)上，56％的大鼠自發(fā)產(chǎn)生各種類型的腦卒中。

④ 反復(fù)缺血—再灌注合并腹腔注射硝普鈉［9］。其目的為降低大鼠血壓，以加重腦的缺血性損傷。大鼠模型在夾閉雙側(cè) CCA之前，腹腔注射硝普鈉（2.5 mg/kg，用無菌蒸餾水溶解），隨即用無創(chuàng)動脈夾夾閉雙側(cè)CCA，10 min后，再通10 min，再夾閉10 min，再通后縫合傷口，放回籠中飼養(yǎng)。本法重復(fù)性、穩(wěn)定性較好；手術(shù)操作簡單；對動物創(chuàng)傷小，易于恢復(fù)，存活率高；與臨床上VD發(fā)病過程相似。但本法對硝普鈉注射量以及環(huán)境恒定溫度要求較高，否則會對血壓造成影響，進(jìn)而影響造模效果［10］。

三血管阻斷法（3-VO）：該方法阻斷動物基底動脈和雙側(cè)頸總動脈血供，制成一種慢性腦供血不足（chronic cerebral circulation insuffciency，CCCI）模型。研究發(fā)現(xiàn)老齡大鼠CCCI模型所引起的行為學(xué)及神經(jīng)病理學(xué)損害更接近阿爾茨海默病，而與多發(fā)血管梗塞性癡呆有所不同，此方法國內(nèi)學(xué)者較少采用［11］。此外，還有學(xué)者采用三血管阻斷再開放法，與單純3-VO法比較，該方法優(yōu)點(diǎn)在于缺血較為迅速，缺血效果好，再灌注血流恢復(fù)迅速，比較適用于急性全腦缺血性疾病損傷的研究。缺點(diǎn)是需開顱暴露基底動脈，手術(shù)創(chuàng)傷大，在手術(shù)中對周圍組織、神經(jīng)牽拉較重，尤其是在暴露及夾閉基底動脈時(shí)，易損延髓［12］。

四血管阻斷法（4-VO）：1979年，Pusinelli最先采用此法，故又稱Pusinelli4-VO法。其方法為先阻斷大鼠雙側(cè)椎動脈，再可逆性夾閉雙側(cè)頸總動脈，導(dǎo)致全腦缺血，進(jìn)而導(dǎo)致 VD。此法可導(dǎo)致大鼠前腦嚴(yán)重缺血，海馬等與大鼠智能相關(guān)部位受損嚴(yán)重，而腦干部分由于有脊前動脈的供血尚能維持正常的生理狀態(tài)。4-VO為目前國際公認(rèn)的VD造模方法，它高度模擬VD的發(fā)病特點(diǎn)，缺血后生理指標(biāo)穩(wěn)定，病理改變較為充分、明確，無明顯肢體運(yùn)動障礙，但該方法手術(shù)復(fù)雜，具有一定操作難度，由于創(chuàng)傷較重，大鼠生存率低［13］，在非直視條件阻斷雙側(cè)椎動脈導(dǎo)致模型制作結(jié)果難以肯定。

1.2 血管栓塞法

本方法主要采用從大鼠一側(cè)頸內(nèi)動脈注入纖維蛋白、血凝塊、中心球、塑料微小栓子及血栓誘導(dǎo)劑致缺血性中風(fēng)模型，在VD模型制作方面，主要有自體血栓注入法及舌下靜脈鐵粉注入法。

血栓法：血栓法是制作VD動物模型較為常用的方法之一。其方法［14］為將外源性栓子注入動物體內(nèi)，造成多發(fā)性腦梗塞。此種方法最先由 Kudo等人于1982年首次提出，即將小于100μm的同種血栓栓子從大鼠頸總動脈注入，造成同側(cè)皮質(zhì)、海馬和深部灰質(zhì)的梗塞。其后，Kaneko等在 Kudo方法的基礎(chǔ)上加以改進(jìn)，從頸外動脈逆行插管至頸內(nèi)動脈，然后推栓子進(jìn)入顱內(nèi)，造成缺血模型，克服了結(jié)扎頸總動脈的缺點(diǎn)。1994年，我國學(xué)者陳俊拋等，采用自體干燥血塊，研碎后經(jīng)200微米篩孔過篩，然后將小于200μm的栓子鹽水混懸液從頸外動脈注入，注入量為0.5 m L。術(shù)后經(jīng)行為學(xué)檢測及病理學(xué)觀察證實(shí)模型制作是成功的。但此種方法操作較困難，梗塞灶大小不易控制及動物死亡率較高。梅建勛等［15］將此法加以改進(jìn)：在操作時(shí)將栓子溶液量減少至0.3 m L，且延長注入時(shí)間（不少于30 s），再注入栓子的同時(shí)開放頸總動脈，利用頸總動脈的血流將栓子送入顱內(nèi)。這樣使造模后形成的多發(fā)梗塞灶更接近于臨床VD患者病理改變，同時(shí)減少栓子溶液量可以降低模型的死亡率。

鐵粉注入法：林堅(jiān)等人［16］將四氧化三鐵粉（鐵離子直徑6μm，用量56.4 mg/kg）溶于1.5 m L生理鹽水中，于1 min內(nèi)沿大鼠舌下靜脈注入，并將大鼠麻醉后固定在腦立體定位儀上，常規(guī)消毒，暴露顱骨，在額部位于前囟前2 mm向左旁開2 mm處安置電極，并在其正后方固定一直徑5 mm，2000高斯磁場的小磁鐵制作VD動物模型。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)及形態(tài)學(xué)檢查結(jié)果表明，本法所形成的VD模型可作為實(shí)驗(yàn)性腦缺血的動物模型。趙小貞等［17］用類似方法，所不同之處為從鼠尾靜脈注射鐵粉。本法操作簡單，可重復(fù)性強(qiáng)，術(shù)中不必開顱，適用于慢性實(shí)驗(yàn)，但僅模擬了單一部位的缺血梗死，而且鐵粉停留肺、肝中，影響生活質(zhì)量及日后藥物干預(yù)的觀察，與大腦多發(fā)性梗塞以及與癡呆的關(guān)系還需進(jìn)一步研究。

1.3 大腦中動脈梗死法

大腦中動脈阻塞模型是局部腦缺血?jiǎng)游锬Ｐ?，與臨床上患者半球局灶性梗塞高度近似。尹軍祥，趙玲等［18-19］采用大鼠麻醉后開顱暴露大腦中動脈（m iddle cerebral artery，MCA），將蘸有FeCl3溶液的濾紙敷在MCA上，待MCA變黑，取下濾紙，縫合傷口。蔡晶等［20］采用用電凝器熱凝固 MCA主干，崔堯元，關(guān)云謙等［21］從頸總動脈 CCA切口插線經(jīng)頸內(nèi)動脈到達(dá)MCA，實(shí)現(xiàn)MCA阻塞導(dǎo)致腦缺血，制作大腦中動脈梗死模型。大腦中動脈梗死法缺血效果可靠，MCA供血區(qū)有典型的神經(jīng)細(xì)胞缺血、壞死梗塞灶，模型動物有明顯的學(xué)習(xí)記憶障礙，缺血灶明確、可重復(fù)性強(qiáng)，但本法操作技巧性要求高，大鼠創(chuàng)傷大，死亡率高。

1.4 光化學(xué)法

楊淵等［22］研究老年大鼠局灶性腦梗死運(yùn)用此法。大鼠經(jīng)腹腔麻醉后，消毒并縱向切開頭皮，暴露右側(cè)顱骨，剝離顱骨表面骨膜并覆以中間帶圓孔的避光紙，冷光源照射顱骨。動物體內(nèi)的光敏染料引起內(nèi)皮細(xì)胞過氧化，釋放自由基，致內(nèi)皮損傷，誘發(fā)血小板凝聚，血管內(nèi)血栓形成。韓冬等［23］采取去除顱骨上層骨板及中央髓層，保留下層骨板的方法。此模型梗死部位恒定，手術(shù)過程簡單，動物存活率高，短時(shí)間內(nèi)可以制作較大量的模型。但該法由于微血管損害和血腦屏障開放早，與人類常見的缺血性腦卒中存在差異，且光敏物質(zhì)對實(shí)驗(yàn)可能存在干擾。

1.5 VD自發(fā)模型

1963年，Okamoto和Aoki培育了自發(fā)性高血壓大鼠（spontaneously hypertensive rat，SHR），其中有一重要亞系Stroke-Prone SHR（自發(fā)性高血壓腦卒中傾向大鼠）。這個(gè)亞系中，80％超過100日齡雄性大鼠和60％超過150日齡雌性大鼠發(fā)生腦出血。SHR大鼠在出生后前幾個(gè)月時(shí)間內(nèi)能夠自行發(fā)展成為穩(wěn)定的高血壓，同時(shí)伴隨出現(xiàn)高血壓相關(guān)的包括腦組織在內(nèi)的多種靶器官損傷［24］，可從腦出血后存活的大鼠中篩選VD模型大鼠，以供科研［25］。SHR大鼠作為研究原發(fā)性高血壓的重要?jiǎng)游锬Ｐ停婕安煌瑢哟蔚亩鄠€(gè)腦區(qū)，例如腦血管、血腦屏障、海馬CA1區(qū)、紋狀體、齒狀回等，均出現(xiàn)多種病理改變，且隨高血壓程度的不斷加深而加重。最終表現(xiàn)為認(rèn)知功能損傷等行為學(xué)改變。腦血管因素與長期高血壓常常合并產(chǎn)生VD，共同導(dǎo)致認(rèn)知功能缺損，以往研究多以正常大鼠為基礎(chǔ)制作VD模型，反應(yīng)了持續(xù)低灌流對大腦的損害，但不能模擬在長期高血壓基礎(chǔ)上大腦持續(xù)低灌流所產(chǎn)生的VD，SHR大鼠可以很好地模擬長期高血壓與持續(xù)低灌流兩種因素共同導(dǎo)致的VD，與長期高血壓后中風(fēng)導(dǎo)致的VD病例有很高的相似度［26］。但 SHR大鼠來源有限，價(jià)格較昂貴，不宜大規(guī)模的研究開展；且其與臨床非高血壓VD患者在多危險(xiǎn)因素共同作用下的發(fā)病情況有所不同，不能完全模仿其腦損傷及功能障礙情況［27］。

1.6 去大腦皮層法

司楚銀等［28］首次報(bào)道去大腦皮層法。大鼠麻醉后暴露軟腦膜，在解剖顯微鏡下用棉簽擦拭至軟腦膜下見不到血管為止，術(shù)后動物出現(xiàn)明顯的學(xué)習(xí)記憶功能損害。在組織病理染色中，皮質(zhì)、海馬等處細(xì)胞構(gòu)筑明顯遭到破壞，細(xì)胞數(shù)量明顯減少且變形萎縮，充分模擬了VD的病理改變。缺點(diǎn)在于打開硬腦膜時(shí)損及腦脊液，同時(shí)可能損及硬腦膜竇，導(dǎo)致動物死亡。

2 模型觀察指標(biāo)

2.1 行為學(xué)指標(biāo)

學(xué)習(xí)及記憶是大腦的高級神經(jīng)電生理活動，VD模型可表現(xiàn)為學(xué)習(xí)和記憶功能減退，學(xué)習(xí)記憶能力的常作為其重要的觀察評價(jià)指標(biāo)。學(xué)習(xí)側(cè)重于對行為變化的獲得，而記憶側(cè)重于對行為變化的保持、回憶和儲存。通過水迷宮法、跳臺法、避暗法、電迷宮法、爬桿法、穿梭箱等行為學(xué)檢測來測定VD模型的學(xué)習(xí)記憶能力，其中Morris水迷宮是檢測大鼠空間學(xué)習(xí)記憶能力常用的裝置［29］，通過定位航行試驗(yàn)和空間探索試驗(yàn)分別測試VD模型的學(xué)習(xí)和記憶能力。研究［30］表明在定位航行試驗(yàn)中造模后VD模型大鼠平均逃避潛伏期較對照組顯著延長，在空間探索試驗(yàn)中VD模型尋找原平臺象限的游泳軌跡呈隨機(jī)紊亂分布，而正常大鼠游泳軌跡基本上集中在平臺象限，VD模型大鼠首次跨越原平臺時(shí)間（逃避潛伏期）明顯延長，跨越原平臺頻率明顯少于對照組大鼠。

2.2 組織形態(tài)學(xué)觀察

海馬是腦內(nèi)參與記憶貯存功能的重要部分，在學(xué)習(xí)記憶中起重要作用。在VD模型的研究中多以皮質(zhì)及海馬區(qū)的神經(jīng)細(xì)胞的變化作為觀察指標(biāo)。模型組見錐體細(xì)胞排列紊亂，胞體腫脹，胞膜溶解，有空泡產(chǎn)生，出現(xiàn)核固縮，核裂解，膠質(zhì)細(xì)胞增生形成多處結(jié)節(jié)［31］。海馬 CA3區(qū)微管相關(guān)蛋白-2 （MAP-2）神經(jīng)元樹缺血再灌1 d后突斷裂不完整，粗細(xì)不一致，再灌7 d和14 d突起表達(dá)更加紊亂，可觀察到螺旋樣變；再灌30 d突起表達(dá)依然斷裂不完整；再灌 90 d突起較平滑完整，形態(tài)學(xué)基本恢復(fù)［32］。大鼠血管性癡呆后第1天，側(cè)腦室下區(qū)、室管膜等相關(guān)神經(jīng)生發(fā)區(qū)有少量5-溴脫氧尿核苷（BrdU）陽性神經(jīng)元，陽性神經(jīng)元細(xì)胞核呈棕黃色，細(xì)胞漿不著色，第2天，第7天陽性細(xì)胞數(shù)逐漸增多［33］。Nanri等［34］研究發(fā)現(xiàn)，大鼠在2-VO后1～3 d出現(xiàn)腦白質(zhì)疏松，海馬區(qū)及皮層神經(jīng)元皺縮，7 d后紋狀體區(qū)出現(xiàn)梗塞病灶。

2.3 血液生化指標(biāo)

研究發(fā)現(xiàn)模型組大鼠皮質(zhì)和海馬組織中乙酰膽堿（Ach）含量持續(xù)降低［35-36］。2-VO后3～7 d微管相關(guān)蛋白-2（MAP-2）免疫活性下降，而膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）免疫活性增加；在 2-VO后 30 dGFAP的免疫活性達(dá)到高峰［37］。模型組大腦皮質(zhì)和海馬腫瘤壞死因子-α（TNF-α）及白細(xì)胞介素-1β （IL-1β）含量顯著高于假手術(shù)組，模型組大腦皮質(zhì)和海馬一氧化氮NO含量及一氧化氮合酶NOS活力顯著高于假手術(shù)組，模型組大腦皮質(zhì)和海馬超氧化物歧化酶（SOD）活性顯著低于假手術(shù)組，丙二醛（MDA）含量顯著高于假手術(shù)組［38］，研究結(jié)果顯示，模型組大鼠腦缺血再灌注后腦組織內(nèi)內(nèi)皮素ET水平明顯高于假手術(shù)組，降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）水平明顯降低［39］。大鼠大腦邊緣葉八肽膽囊收縮素（CCK-8）含量的正常組顯著高于 VD模型組［40］。在AD的發(fā)病過程中，血管收縮因子血栓素 A2 （TXA2）與血管擴(kuò)張因子前列腺素（PGI2）的相互制衡對于維持正常血液循環(huán)也起到了重要作用，能通過對血管平滑肌的影響調(diào)節(jié)血管的內(nèi)環(huán)境恒定，腦缺血時(shí)它們的代謝產(chǎn)物 TXB2含量增高，同時(shí)6-Keto-PGF1α含量降低［41］。VD模型組大鼠有明顯血液流變學(xué)障礙，其全血黏度，血漿黏度，紅細(xì)胞壓積及血沉均明顯升高［38］，大鼠海馬、皮層和其它一些與學(xué)習(xí)記憶功能相關(guān)的腦區(qū)在2-VO后2～5 h，局部腦血流量降低25％～87％，葡萄糖利用率下降66％～77％。

2.4 影像學(xué)指標(biāo)

隨著神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，臨床根據(jù)腦血流、腦葡萄糖代謝、氧代謝、神經(jīng)遞質(zhì)及其受體的活性，來評價(jià)VD患者活體腦組織的局部神經(jīng)功能逐漸開展［42-43］。腦血流灌注成像技術(shù)能夠提供客觀的腦血流量指標(biāo)，反映慢性腦缺血患者的腦灌注狀態(tài)，目前用于評價(jià)腦血流量的方法有功能性磁共振（fMRI）等影像學(xué)技術(shù)。MRI等影像學(xué)技術(shù)可同時(shí)從血管結(jié)構(gòu)、腦組織功能、代謝上敏感地顯示大腦低灌注損傷的范圍和程度［44］。影像學(xué)檢測在動物模型上近來也逐漸有學(xué)者開始采用，曾貴剛等［45］采用fMRI檢測大鼠局灶性腦缺血（MCAO）模型的梗死部位、血管阻塞、神經(jīng)纖維束等情況，發(fā)現(xiàn)大鼠術(shù)側(cè)顳頂葉及外側(cè)出現(xiàn)明顯水腫帶，腦血管完全堵塞，神經(jīng)纖維束稀少，部分纖維束中斷、缺失；等級相關(guān)性分析顯示，神經(jīng)功能缺失評分與腦梗死比例具有相關(guān)性，可準(zhǔn)確判斷活體狀態(tài)下大鼠腦卒中模型的損傷部位和程度，篩選出一致性較好的大鼠腦卒中模型。但采用血氧水平依賴性功能性磁共振成像（BOLD-fMRI）檢測VD模型時(shí)，動物處于全麻狀態(tài)下進(jìn)行的被動運(yùn)動，大腦皮層激活點(diǎn)無固定規(guī)律，與人體試驗(yàn)存在很大差異，提示不適用于檢測大鼠全麻狀態(tài)下被動運(yùn)動的激活部位［46］。

綜上所述，VD是一個(gè)極其復(fù)雜的病理生理過程，模擬人類缺血性腦血管病發(fā)病過程，建立重復(fù)性好、生理指標(biāo)控制嚴(yán)格、利于病理指標(biāo)觀察的標(biāo)準(zhǔn)化活體VD動物模型，在VD的研究中有著重要意義。近年對VD動物模型的研究取得了長足的進(jìn)步，但仍存在著許多問題亟待解決?，F(xiàn)有VD模型有的僅能造成缺血再灌注，學(xué)習(xí)記憶的功能減退是短暫可逆的［47］，僅能模擬單一動脈阻塞形成的局部急性腦梗塞；有的僅能模擬慢性低灌流對VD形成的影響；還有的需開顱手術(shù)，創(chuàng)傷大、動物死亡率高、不易操作。目前VD模型存在的問題在于：通過各種造模方法制作的動物模型，其病理生理的改變不能充分模擬和反映臨床VD的特征，或在造模過程中人為增加了一些非VD的病理生理特征（如鐵粉栓塞法增加了肺、肝等內(nèi)臟鐵粉殘留；去大腦皮層法改變了腦脊液狀態(tài)）。為了使研究成果盡可能真實(shí)地反映VD的病理生理過程，研究者在進(jìn)行VD的相關(guān)研究中，應(yīng)根據(jù)其研究目的和當(dāng)前眾多VD造模方法的各自特點(diǎn)，選取合適的造模方法。此外，由于尋找新的VD模型造模方法較為困難，充分研究和挖掘現(xiàn)有各VD造模方法的異同和特點(diǎn)，指導(dǎo)VD研究采用最恰當(dāng)?shù)脑炷７椒?，也是VD模型造模方法研究的一個(gè)新方向。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，以及新材料、新方法的應(yīng)用，VD動物模型的制作將會取得更深層次的突破，必將對VD的臨床及實(shí)驗(yàn)研究起到更大的推動作用。

［1］Bomebroke M，Breteler NM.Epidemiology of non-AD dementias［J］.Clin Neuresic Research，2004，3（6）：349-361.

［2］趙勇，崔淑芳，湯球.血管性癡呆動物模型研究進(jìn)展［J］，上海實(shí)驗(yàn)動物科學(xué)，2005，25（1）：54-56.

［3］王興華，李露斯.兩種大鼠2VO模型制作方法的比較［J］.第三軍醫(yī)人學(xué)學(xué)報(bào)，2004，24（12）：1496.

［4］黃文革，郭芬芬，劉慰華，等.血管性癡呆動物模型制作方法的改良［J］，中國比較醫(yī)學(xué)雜志，2011，21（5）：49-52.

［5］黃新武，李華，秦大蓮，等.不同時(shí)點(diǎn)分別結(jié)扎左右頸總動脈建立大鼠血管性癡呆模型［J］.中國老年學(xué)雜志，2010，30 （7）：2006-2007.

［6］唐啟盛，黃肩福，郭建文.高脂血癥火鼠缺血再灌流誘發(fā)行為學(xué)障礙模型的實(shí)驗(yàn)研究［J］.北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，1997，20 （5）：34.

［7］雷燕，黃啟福，王永炎.復(fù)圣散對高脂大鼠腦缺血再灌后的腦保護(hù)作用［J］.中國中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，1999，5（12）：22.

［8］莫飛智，李建強(qiáng).電針與氫化麥角堿對血管性癡呆大鼠腦內(nèi)乙酰膽堿酯酶的作用［J］中國老年學(xué)雜志，2001，21（2）：119 -121.

［9］王蕊，楊秦飛.大鼠擬血管性癡呆模型的改進(jìn)［J］.中國病理生理雜志，2000，16（10）：914-916.

［10］蔡品，杜建.血管性癡呆動物模型的制作方法及其評價(jià)［J］.中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2002，20（5）：617.

［11］高東，周中和.血管性癡呆模型制作的問題［J］.國外醫(yī)學(xué)老年學(xué)分冊，2002，23（2）：59.

［12］Kameyama M.A new model of bilateral hemispheric ischcm ia in the rat three vellel occlusion model［J］.Stroke，l985，16：489.

［13］賈健民，賈健平.大鼠腦反復(fù)缺血致不可逆性學(xué)習(xí)記憶障礙的研究［J］.心理學(xué)報(bào)，1995，27（1）：69-71.

［14］Takagi K，Takeo S.The model of stroke induced by Microsphere embolism in rats［J］.Nippon Yakuragaku Zasshi，2003.121 （6）：440.

［15］梅建勛，張?jiān)茙X，張伯禮，等.多發(fā)梗塞性癡呆大鼠模型的改進(jìn)與應(yīng)用［J］.中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2000，20（2）：113-115.

［16］林堅(jiān)，王子棟.血管性癡呆動物模型［J］.中國應(yīng)用生理學(xué)雜志，1998，14（1）：89-92.

［17］趙小貞，陳春鵬，徐劍文，等.兩種血管性癡呆動物模型的研究［J］，中國行為醫(yī)學(xué)科學(xué)雜志，2003，12（5）：484-486.

［18］趙玲，徐秋萍，唐民科.聰圣膠囊對鼠腦缺血損傷的保護(hù)及對腦血流與能量代謝的改善作用［J］.中國中兩醫(yī)結(jié)合雜志，2001，21（5）：375.

［19］尹軍祥，田金洲，黃啟福，等.MCAO擬血管性癡呆大鼠模型的建立［J］.中國病理生理雜志，2003，19（8）：1144-1147.

［20］蔡晶，杜建.血管性癡呆動物模型的制作方法及其評價(jià)［J］.中醫(yī)藥學(xué)刊，2002，20（5）：617-620.

［21］崔堯元，史玉泉.大鼠局灶性腦梗塞后神經(jīng)行為和記憶障礙的實(shí)驗(yàn)研究［J］.中國行為醫(yī)學(xué)科學(xué)，1995，4（3）：23.

［22］楊淵，郭瑞友，張?zhí)K明，等.光化學(xué)誘導(dǎo)老年大鼠局灶性腦梗塞模型的研究［J］.中國老年學(xué)雜志，2001，21（3）：35.

［23］韓冬，廖福龍，李文，等.冷光源光化學(xué)誘導(dǎo)局灶性腦梗塞及血管損傷半暗帶大鼠模型［J］.中國微循環(huán)，2001，5（1）：71.

［24］Mignini F，Vitaioli L，Sabbatini M，et al.The cerebral cortex of Spontaneously hypertensive rats：a quantitative m icroanatomical study［J］.Clin Exp Hypertens，2004，26（4）：287-303.

［25］Saito H，Togashi H，Yoshioka M，et al.Anima lmodels of vascular dementia with emphasis on stroke-prone spontaneously hypertensive rats［J］.Clin Exp Pharmacol Physiol，1995.22 （1）：257.

［26］喬松，馮加純，楊晶，等.自發(fā)性高血壓和持續(xù)低灌流模型大鼠記憶能力與腦組織病理學(xué)對比研究［J］.解放軍醫(yī)學(xué)雜志，2008，（33），6：725-729.

［27］王超，張志國，賈曉旭.自發(fā)性高血壓大鼠腦損傷研究概況，中國藥理學(xué)通報(bào)，2009，25（10）：1272-1274.

［28］司楚銀，朱培純，吳海燕，等.去大腦皮層血管癡呆模型的建立及評［J］.中國中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，2001，7（2）：45.

［29］MORRISR.Development of a watermaze procedure for studying spatial learning in the rat［J］.Neurosci Methods，1984，11（1）： 47-60.

［30］李林，夏保蘆，茹立強(qiáng)，血管性癡呆模型大鼠學(xué)習(xí)記憶障礙的實(shí)驗(yàn)研究，江漢大學(xué)學(xué)報(bào)報(bào)（自然科學(xué)版），2008，36（4）：54 -56.

［31］余尚貞，趙長鷹，杜娟，復(fù)聰香液對血管性癡呆模型大鼠海馬神經(jīng)元的影響，廣州中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2004，21（5）：382 -384.

［32］馬志健，牛海艷，易西南等，血管性癡呆模型大鼠海馬CA3區(qū)微管相關(guān)蛋白-2的表達(dá)及其意義，現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2009，12（9）：2231-2233.

［33］劉旭峰，吳顥昕，雙根清腦顆粒對血管性癡呆模型大鼠BrdU陽性細(xì)胞增殖的影響，遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2010，1，12 （1）：40-42.

［34］Nanri M，Watanabe H.Availability of 2VO rats as a model for chronic Cerebrovaseular disease［J］.Nippon Yakurigaku zasshi，1999，113（2）：85-95.

［35］黃新武，李國春，李華等，聰靈膠囊對血管性癡呆模型大鼠腦組織乙酰膽堿酯酶的影響，時(shí)珍國醫(yī)國藥，2008，19 （10）：234.

［36］藺心敬，李呂力，王鐵建等，血管性癡呆大鼠模型的制備與評價(jià)，中國比較醫(yī)學(xué)雜志，2006，16（12）：733-735.

［37］Nanri M，Watanabe H.Availability of 2VO rats as a model for chronic Cerebrovaseular disease［J］.Nippon Yakurigaku zasshi，1999，113（2）：85-95.

［38］李國春，黃新武，張紅等，不同時(shí)點(diǎn)分別結(jié)扎左右頸總動脈建立的大鼠血管性癡呆模型血流變學(xué)及生化學(xué)研究，現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué)，2011，38（4）：718-720.

［39］楊文明，王時(shí)光，鮑遠(yuǎn)程等，智腦膠囊對血管性癡呆模型大鼠行為學(xué)及腦組織NO、ET、CGRP含量的影響，中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2008，14（1）：29-32.

［40］牛文民，劉智斌，楊曉航，針?biāo)幒嫌么碳ば嵊X系統(tǒng)對血管性癡呆模型大鼠學(xué)習(xí)記憶及大腦邊緣葉CCK-8含量的影響，山東中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2009，33（5）；425-427.

［41］張吉仲，彭成，謝曉芳，益智五海膠囊對大鼠血管性癡呆模型中 ET、CGRP、TXB2、6-Keto-PGF1α的影響，華西藥學(xué)雜志，2010，25（2）：242-24.

［42］呂翠.慢性腦供血不足（CCCI）的腦血流灌注成像研究進(jìn)展［J］.醫(yī)學(xué)影像學(xué)雜志，2011，21（7）：1083-1085

［43］Zaro-Weber O，M oeller-Hartmann W，Heiss WD，et al.MRI perfusion map s in acute stroke validated with Water positron emission tomography［J］.Stork，2010，41：443-449.

［44］婁昕，蔡幼銓，馬林，等.動脈自旋標(biāo)記法磁共振成像在頸動脈狹窄性腦缺血疾病中的初步應(yīng)用［J］.中國醫(yī)學(xué)影像學(xué)雜志，2007，15：88-91.

［45］曾貴剛，李峻，張申，等.fMRI結(jié)合神經(jīng)癥狀評分評價(jià)運(yùn)動療法對大鼠局灶性腦缺血模型的療效.實(shí)驗(yàn)動物與比較醫(yī)學(xué)雜志，2011，31（4）：236-241.

［46］曾貴剛，張申，陳國強(qiáng)，等.以功能磁共振成像為主評價(jià)大鼠局灶性腦缺血模型的研究.實(shí)驗(yàn)動物與比較醫(yī)學(xué)雜志，2011，31（3）：153-159.

［47］Shuaib A，Ijaz MS，Miyashita H，et al.GABA and glutamate level in the substantianigra reticular following repetitive cerebral ischem ia in gerbils［J］.Exp Neurol，l997，147（2）：311.