劉 辰 鄭惠珍*

（廣東醫(yī)學(xué)院生理學(xué)研究室，廣東 東莞 523808）

三七總皂苷的研究進(jìn)展

劉 辰 鄭惠珍*

（廣東醫(yī)學(xué)院生理學(xué)研究室，廣東 東莞 523808）

綜述三七總皂苷（total saponins of Panax notoginseng，tPNS）的提取工藝有乙醇回流法或滲漉法；分離純化工藝有醇沉去雜法、有機(jī)溶劑萃取法、大孔樹(shù)脂吸附法、聚酰胺柱分離法等；含量測(cè)定方法有HPLC；劑型研究方面有緩釋片和滴丸劑型。并綜述了tPNS對(duì)造血系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、抗肺纖維化以及保肝作用等方面的藥理作用。

三七總皂苷；提??；分離純化；藥理作用；研究進(jìn)展

三七（Panax notoginseng（Burk）F.H.Chen）[1]又名山漆、金不換、血參、田漆、田山七、田七、滇三七，為五加科人參屬植物三七的根，主產(chǎn)于云南、廣西，歷來(lái)作為傷科金瘡藥，也可作為補(bǔ)品食用。從三七中分離得到20種達(dá)瑪烷（Dammarane）型皂苷，根據(jù)水解后次皂苷元結(jié)構(gòu)的不同，分為人參皂苷（Ginsenoside）Rg、Rb、Ro 3種類(lèi)型，包括人參皂苷Rg1、Rg2、Rb1、Rb2、Rb3、Rc、Rd、Re、Rh、F2、三七皂苷R1、R2、R3、R6、Fa、Fc、Fe、R4等；并含有三七黃酮A、三七黃酮B、揮發(fā)油、生物堿、多糖、氨基酸-β-草?；?L-α'β-二氨基丙酸（deneichine）等有效成分。因此，三七總皂苷（total saponins of Panax notoginseng，tPNS）是從三七根提取的主要藥用有效成分，其中人參皂苷Rgl、Rbl是tPNS中含量最高的兩個(gè)成分，而三七皂苷R1則是tPNS的特征化合物[2]。本文綜述了近年來(lái)對(duì)tPNS的提取、分離純化、含量測(cè)定、劑型、藥理作用等方面的研究進(jìn)展，旨在為其進(jìn)一步的研究和開(kāi)發(fā)利用提供參考。

1 tPNS的提取、分離純化、含量測(cè)定以及劑型的研究

1.1 tPNS的提取

tPNS的提取方法較多，但在工業(yè)生產(chǎn)上多采用乙醇回流法或滲漉法進(jìn)行提取，滲漉法具有提取完全、不需加熱、不易破壞有效成分、節(jié)約能耗等優(yōu)點(diǎn)，故在近幾年的研究中普遍應(yīng)用。此外微波提取法在近幾年的提取工藝研究中也有所應(yīng)用。索建蘭[3]等比較了水煎煮法和醇回流法二種提取工藝，優(yōu)選出tPNS提取的最佳工藝條件為：選用60%的乙醇，總量為藥材的8倍，浸泡40 min，熱回流3次，每次1 h，提取的tPNS的含量為7.55%，此提取工藝條件tPNS得率高，穩(wěn)定性好，適合工業(yè)生產(chǎn)?？追标蒣4]等的研究得到最佳提取工藝條件為：乙醇體積分?jǐn)?shù)80%，固液比1∶20，超聲提取溫度40℃，超聲提取時(shí)間30 min，該工藝下tPNS的平均提取率為6.65%。譚朝陽(yáng)[5]等優(yōu)選三七的最佳滲漉提取工藝，以乙醇濃度、乙醇用量、滲漉速度為考察因素，tPNS和含三七素的三七總氨基酸為評(píng)價(jià)指標(biāo)，篩選乙醇提取的最佳工藝條件。結(jié)果表明，乙醇濃度對(duì)三七中有效成分的提取影響很大，隨著乙醇濃度的增加，三七總皂苷提取量增加，而總氨基酸提取量下降，這與皂苷醇溶性較大，而氨基酸水溶性較大的理化性質(zhì)相符。滿(mǎn)足tPNS和三七素均能得到較好提取的最佳滲漉提取工藝條件為：12倍量50%乙醇緩緩滲漉，滲漉速度為1～3 mL/（min?kg）。

1.2 tPNS的分離純化

三七提取液中有效成分的提純方法有醇沉去雜法、有機(jī)溶劑萃取法、大孔樹(shù)脂吸附法、聚酰胺柱分離法等。其中大孔樹(shù)脂吸附法操作簡(jiǎn)便、無(wú)污染、成本較低，較其他方法所得提取物體積小、不吸潮、易制成各種劑型。D-101型大孔吸附樹(shù)脂和超濾分離技術(shù)在近幾年的研究頗為廣泛，多項(xiàng)研究都對(duì)其工藝條件及參數(shù)進(jìn)行優(yōu)化設(shè)計(jì)和探索研究。

D-101型大孔吸附樹(shù)脂具有吸附快，解吸率高，吸附量大，洗脫率高，再生簡(jiǎn)便等特點(diǎn)，利于工業(yè)大生產(chǎn)。采用70%乙醇作為洗脫溶媒，總固物中總皂苷含量約為90%，洗脫率大于85%，優(yōu)于同類(lèi)文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果，而且洗脫速度明顯加快。在吸附分離時(shí)，上柱液濃度在0.3～0.5g生藥/mL比較合適[6]。三七經(jīng)醇提，大孔樹(shù)脂純化，氧化鋁、活性碳精制，在濃縮干燥前增加超濾工藝，用0.45μm板框過(guò)濾器濾過(guò)，選用卷式截留相對(duì)分子量100KD的聚醚砜膜分離技術(shù)純化tPNS，可減少超濾液中的可見(jiàn)異物數(shù)量，提高澄明度[7]。tPNS在制備過(guò)程中，不同工序，均有不同種類(lèi)、不同數(shù)量的伴生物存在，將tPNS提取物用D-101型大孔吸附樹(shù)脂富集、活性碳、中性氧化鋁吸附分離，正向剔除分離伴生物質(zhì)，可形成含不同伴生物的tPNS制備工藝[8]。在高純度三七皂苷單體制備方面，劉劍娜[9]等采用正相硅膠柱層析和反相C18制備色譜建立了從tPNS中制備Rg1和Rb1的方法。硅膠柱色譜分離采用二氯甲烷一甲醇為流動(dòng)相的梯度洗脫，C18制備色譜純化采用甲醇-水洗脫，分離過(guò)程采用薄層層析法和高效液相色譜法進(jìn)行目標(biāo)化合物定性定量檢測(cè)。從三七總皂苷分離純化得到純度為90.3%的Rg1和95.2%的Rb1。此方法成本低、效率高、操作簡(jiǎn)便。

1.3 tPNS含量測(cè)定

高效液相色譜法（high-performance liquid chromatography，HPLC）是tPNS含量測(cè)定最常見(jiàn)的測(cè)定方法，簡(jiǎn)便、準(zhǔn)確、重現(xiàn)性好，近年來(lái)關(guān)于tPNS含量測(cè)定方法的研究也主要是該方法。

采用RP-HPLC法，色譜柱用菲羅門(mén)GeminiC18柱（4.6 mm×250 mm，5μm），流動(dòng)相A為超純水；B為乙腈；梯度洗脫條件為：0～5min（23∶77），5～10min（23～25∶77～75），10～35min（25～40∶75～60），35～36min（40～23∶60～77），36～40min（23∶77）；檢測(cè)波長(zhǎng)203nm。結(jié)果，三七皂苷R1、人參皂苷Rg1、人參皂苷Rb1分別在25.03～150.2mg?L-1，101～609.6mg?L-1，104.7～628.2mg?L-1范圍內(nèi)線性關(guān)系良好，r均為0.9999，方法重復(fù)性及回收率均符合要求。本法簡(jiǎn)便、準(zhǔn)確、快捷，適用于對(duì)三七總皂苷中3種成分含量的同時(shí)測(cè)定[2]。HPLC法也用于檢測(cè)復(fù)方丹參片中三七有效成分含量的測(cè)定[10]。還用于tPNS提取廢液中三七素含量的測(cè)定，色譜條件為Dikma C18色譜柱（5μm，150×4?6 mm），乙腈-水（30∶70），流速1 mL/min，柱溫25℃，檢測(cè)波長(zhǎng)213 nm。三七素在4～120ug/mL之間，與峰面積呈良好的線性關(guān)系（r=0.9997），平均回收率為98.5%，RSD為0.61%（N=6）[11]。

1.4 tPNS的劑型研究

近年來(lái)關(guān)于tPNS劑型的研究報(bào)道不多，主要有緩釋片和滴丸劑型的研究。針對(duì)口服制劑tPNS片、tPNS顆粒劑等體內(nèi)代謝研究證明其吸收差、消除半衰期較長(zhǎng)、生物利用度低、在胃腸道易被菌群和酶代謝的缺陷的藥物動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，研究了三七總皂苷口腔黏附緩釋片的制備工藝[12]。處方為三七總皂苷2g；羥丙基甲基纖維素（HPMC）K4M 0.84 g；HPMC K15M 0.42 g；乳糖0.6 g；硬脂酸鎂0.02g；阿斯巴甜0.12 g；分別粉碎過(guò)100目篩，粉末直接壓片法制備三七總皂苷口腔黏附緩釋片20片，片徑1cm，厚度1mm，硬度控制在3～ 5 kg/cm2。體外釋放度考察及口腔粘附實(shí)驗(yàn)均取得滿(mǎn)意結(jié)果。研究了β-環(huán)糊精tPNS包合物的最佳工藝[13]。選用β-環(huán)糊精作為載體材料，制備tPNS微球，并對(duì)tPNS微球的最佳制備條件、包合率進(jìn)行測(cè)定，用電子顯微鏡對(duì)微球包合進(jìn)行表征，得出最佳包合條件為三七總皂苷：β-環(huán)糊精=1∶4（質(zhì)量比），攪拌速度為800r/min，β-環(huán)糊精的濃度為10%，對(duì)tPNS微球壁材篩選及制備研究有一定的參考價(jià)值。馮亮[14]等以磷酸鹽緩沖液為釋放介質(zhì)，考察tPNS緩釋片的體外釋放特性。以6只Beagle犬為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，測(cè)定口服給予緩釋片后血藥濃度的變化，計(jì)算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，并對(duì)體外累積釋放度和體內(nèi)累積吸收百分率進(jìn)行回歸，考察其體內(nèi)外相關(guān)性。與普通片相比，在Beagle犬體內(nèi)的達(dá)峰時(shí)間延長(zhǎng)，峰濃度降低，平均滯留時(shí)間延長(zhǎng)，具有明顯的緩釋特性。在tPNS滴丸劑制備工藝的研究中，金楊[15]等的研究得出tPNS滴丸的最佳制備工藝為：聚乙二醇-6000為基質(zhì)，藥物與基質(zhì)配比為1∶6，藥液溫度（70±1）℃，液體二甲硅油為冷卻劑，滴頭內(nèi)外徑（mm）比2.5∶3.5，滴速65滴/min，滴距6cm，冷卻劑溫度（8±1）℃。該成型工藝穩(wěn)定、重現(xiàn)性好，所得制劑成型性好，質(zhì)量指標(biāo)符合2005年版《中國(guó)藥典》滴丸劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

2 藥理作用

2.1 對(duì)血液系統(tǒng)

PNS能夠刺激人骨髓紅系、粒系造血祖細(xì)胞增殖和分化，改善再生障礙性貧血小鼠的骨髓抑制并促進(jìn)病態(tài)造血細(xì)胞增殖，其機(jī)制是誘導(dǎo)造血細(xì)胞的基因啟動(dòng)子序列GATA-1和GATA-2蛋白合成增加，與相關(guān)基因上游調(diào)控區(qū)的啟動(dòng)子和（或）增強(qiáng)子結(jié)合的活性增高，從而調(diào)控與造血細(xì)胞增殖、分化相關(guān)的基因表達(dá)[16]。

2.2 對(duì)心血管系統(tǒng)的作用

tPNS對(duì)缺血性心肌損傷有保護(hù)作用。Wistar大鼠，開(kāi)胸結(jié)扎左冠狀動(dòng)脈根部的方法建立急性心肌梗死模型，24h后存活大鼠腹腔注射血塞通（成分三七總皂苷）150mg/（kg?d）；用彩色多普勒超聲診斷儀檢測(cè)不同時(shí)點(diǎn)（1d、7d、14d）動(dòng)物心功能指標(biāo)變化、免疫組化檢測(cè)梗死邊緣區(qū)VEGF、bFGF蛋白表達(dá)變化、電鏡和光鏡觀察梗死邊緣區(qū)病理和超微結(jié)構(gòu)變化。結(jié)果顯示，tPNS提高左室收縮功能，左室射血分?jǐn)?shù)（EF）、左室短軸縮短率（FS）均增加，左室收縮末期內(nèi)徑（LVDS）減小；提高梗死邊緣區(qū)bFGF、VEGF蛋白表達(dá)水平，減輕細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)損壞，促進(jìn)心梗區(qū)周邊部位再血管化。提示三七總皂苷具有改善急性心肌梗死大鼠心肌收縮功能，促進(jìn)缺血心肌血管新生，對(duì)心肌缺血性損傷有保護(hù)作用[17]。

以往的研究查明tPNS有心肌缺血-再灌注損傷也有保護(hù)作用。關(guān)于其作用機(jī)制，顧國(guó)嶸等[18]等的研究表明，tPNS預(yù)處理能通過(guò)抑制腫瘤壞死因子α釋放，上調(diào) Bcl-2 蛋白的表達(dá)同時(shí)下調(diào) Bax 蛋白的表達(dá)，減輕心肌缺血-再灌注損傷，抑制心肌細(xì)胞死亡，對(duì)缺血-再灌注心肌起到延遲保護(hù)作。馬慧娟等[19]用Langendorff灌注裝置，通道阻斷劑干預(yù)的方法探明，非特異性ATP敏感鉀通道（KATP）阻斷劑格列本脲、線粒體KATP阻斷劑5-羥基癸酸可消除tPNS （80mg/L）對(duì)心肌缺血-再灌注損傷的保護(hù)作用；線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔（mitochondria permeability turnover pore，MPTP）開(kāi)放劑蒼術(shù)苷可完全消除tPNS的作用。提示tPNS的抗心肌缺血-再灌注損傷作用與KATP，尤其是線粒體KATP開(kāi)放以及MPTP關(guān)閉有關(guān)，但目前尚缺少直接的電生理實(shí)驗(yàn)證據(jù)。

tPNS對(duì)人類(lèi)臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞株（ECV304）缺氧 1.5h /復(fù)氧 2h （H/R）誘導(dǎo)的損傷，能有效改善細(xì)胞氧自由基清除功能，降低核轉(zhuǎn)錄因子（nuclear factor kappa-B，NF-κB）及細(xì)胞間黏附分子-1（intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1）的表達(dá)，減輕H/R損傷[20]。

tPNS對(duì)大鼠下肢缺血-再灌注損傷也有保護(hù)作用。其機(jī)制可能與其減少氧自由基的產(chǎn)生，激活抗氧化酶SOD活性，降低脂質(zhì)過(guò)氧化物，從而發(fā)揮抗脂質(zhì)過(guò)氧化損傷的作用有關(guān)[21]。

動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是一種與血脂異常及血管壁成分改變有關(guān)的動(dòng)脈疾病。其發(fā)病機(jī)制涉及血脂異常、內(nèi)皮細(xì)胞損傷、血管壁中膜平滑肌細(xì)胞增生，游走進(jìn)入內(nèi)膜參與斑塊形成等。血清膽固醇升高、血管平滑肌細(xì)胞（vascular smooth muscle cell，VSMC）增殖、遷移都是動(dòng)脈粥樣硬化重要的病理生理學(xué)基礎(chǔ)。以往的研究已經(jīng)查明，tPNS抑制大鼠VSMC增殖，抑制高膽固醇血清對(duì)大鼠VMSC的刺激增殖作用，近年的研究進(jìn)一步查明，tPNS還能抑制VMSC的遷移，其作用機(jī)制與抑制遷移相關(guān)蛋白MMP-2、MMP-9和OPN基因的表達(dá)有關(guān)[22]。表明tPNS有抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。

2.3 對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的作用

tPNS對(duì)缺氧缺糖培養(yǎng)的神經(jīng)細(xì)胞有保護(hù)作用。用新生大鼠海馬神經(jīng)元體外培養(yǎng)無(wú)糖損傷模型，tPNS抑制無(wú)糖培養(yǎng)導(dǎo)致的神經(jīng)元死亡和凋亡，其機(jī)制可能與其抑制細(xì)胞內(nèi)游離鈣離子濃度的增加有關(guān)[23]。此外，tPNS對(duì)缺氧缺糖條件下培養(yǎng)的大鼠皮層神經(jīng)細(xì)胞有保護(hù)作用，其保護(hù)作用也有可能與其抑制神經(jīng)細(xì)胞脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)、提高Bcl-2蛋白表達(dá)有關(guān)[24]。

tPNS對(duì)東莨菪堿致記憶獲得障礙小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力有明顯的改善作用，其機(jī)制可能與其抑制膽堿酯酶活性有關(guān)[25]。

2.4 抗肺纖維化

tPNS可降低鹽酸博萊霉素誘導(dǎo)的小鼠肺纖維化，減少肺纖維化小鼠肺組織中膠原的含量，減輕肺組織纖維性增生[26]。其作用機(jī)制與tPNS抑制Smad 2/3蛋白有關(guān)[27]。健康日本大耳兔，用1%三氯化鐵復(fù)制肺纖維化模型，tPNS能明顯改善肺纖維化的程度，明顯降低溶酶體組織蛋白酶B（Cathepsin，CB）蛋白在支氣管上皮細(xì)胞和肺泡上皮細(xì)胞的表達(dá)，減輕致纖維化因素對(duì)肺間質(zhì)、肺部細(xì)小動(dòng)脈及肺泡壁的病理?yè)p傷，對(duì)肺心病肺臟損傷具有保護(hù)作用[28]。

2.5 保肝作用

tPNS對(duì)免疫性肝損傷小鼠有保護(hù)作用。洪梅[29]等研究表明：PNS灌胃能顯著降低免疫性肝損傷小鼠肝臟、脾臟指數(shù)，降低血清中升高的丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）含量，降低肝勻漿中丙二醛（MDA）水平，同時(shí)升高其低下的超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（GSH-PX）；抑制腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素-1β（IL-1β）水平；HE染色法肝組織病理學(xué)檢查顯示tPNS能改善肝組織病理?yè)p傷；降低免疫性肝損傷小鼠TGF-β1和NF-κB p65在肝臟中的強(qiáng)烈表達(dá)；RT-PCR檢測(cè)肝臟組織中TNF-a mRNA表達(dá)，免疫性肝損傷模型組的表達(dá)顯著高于對(duì)照組，而tPNS干預(yù)組的表達(dá)較模型組明顯下降。

綜上所述，近年來(lái)，tPNS提取、分離純化、含量測(cè)定以及藥理作用等方面的研究眾多，其發(fā)展前景甚為廣泛，其藥理作用有待開(kāi)發(fā)探索，以期待在臨床上得到更為廣泛的應(yīng)用。

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R282.7

A

1671-8194（2012）16-0071-04

10.15912/j.cnki.gocm.2012.16.027

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