黃 飛 馬麗佳*

（江陰市中醫(yī)肝膽病外治?？漆t(yī)院，江蘇 江陰 214400）

藥物性肝炎是指由于藥物或其代謝產(chǎn)物引起的肝臟損害，發(fā)生在無(wú)肝病史的健康者或原來(lái)就有嚴(yán)重疾病的患者，在使用某種藥物后發(fā)生不同程度的肝臟損害。迄今，造成肝臟不同程度損害的藥物多達(dá)1000多種，幾乎包括各類藥物，隨著新藥物種類的不斷增加，藥物性肝炎的發(fā)生率日趨上升，已成為臨床常見(jiàn)病。

1 藥物性肝炎的診斷

我國(guó)常用的診斷標(biāo)準(zhǔn)包括[1]：①用藥后1～4周內(nèi)出現(xiàn)肝損害（睪酮類、腎上腺皮質(zhì)激素等除外）；②初發(fā)癥狀可有發(fā)熱、皮疹、疹癢等過(guò)敏征象；③末梢血嗜酸性粒細(xì)胞超過(guò)6%；④有肝細(xì)胞損害或肝內(nèi)淤膽的病理改變和臨床表現(xiàn)；⑤藥物淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)或巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制試驗(yàn)陽(yáng)性；⑥病毒性肝炎血清標(biāo)志物均為陰性；⑦有藥物性肝損害史，再次應(yīng)用相同的藥物可誘發(fā)（有危害，不可用）。目前，凡具備上述第①條再加上②一⑦條中任何兩條即可考慮藥物性肝損害。

2 我國(guó)常見(jiàn)引起藥肝的藥物及相關(guān)發(fā)病機(jī)制

2.1 中草藥

常見(jiàn)的對(duì)肝臟有直接毒性的單味中草藥有何首烏，決明子，苦諫皮，蜈蚣，甘草，薄荷，大黃，魚(yú)膽，烏頭，雷公藤，蒼耳子，番瀉葉等。中草藥引起的肝臟損害的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，某些藥物或其代謝產(chǎn)物可以直接損害肝臟，同時(shí)肝臟損害與機(jī)體對(duì)中草藥或其代謝產(chǎn)物的特異反應(yīng)性和過(guò)敏反應(yīng)有關(guān)，即通過(guò)免疫介導(dǎo)機(jī)制損害肝臟[2]。中草藥的材質(zhì)、儲(chǔ)存、運(yùn)輸及炮制過(guò)程都可能影響藥物的藥效發(fā)揮及藥物性肝炎的發(fā)生，同時(shí)中草藥炮制過(guò)程中所用輔料、有機(jī)溶劑也可能與藥物性肝炎有關(guān)。

2.2 心血管系統(tǒng)藥

有文獻(xiàn)報(bào)道的心血管系統(tǒng)用藥引起的藥物性肝損害藥物有噻氯匹定[3]，其引起肝損害的機(jī)制尚不明確；胺碘酮[4]引起急性肝損害多發(fā)生在靜脈注射的患者。目前認(rèn)為胺碘酮用藥過(guò)程中出現(xiàn)肝損害的原因有：①助溶劑聚山梨醇酯80致肝損害學(xué)說(shuō)；②心功能損害導(dǎo)致肝細(xì)胞對(duì)胺碘酮毒性效應(yīng)的易感性增加學(xué)說(shuō)；③靜脈滴注致血漿和肝內(nèi)高濃度胺碘酮引起肝損害學(xué)說(shuō)[5]。降壓類藥物如肼屈嗪可導(dǎo)致急性肝炎呈橋接壞死、肉芽腫性肝炎和膽汁淤積[6]。

2.3 抗甲狀腺藥

抗甲狀腺藥物致肝損害主要認(rèn)為與機(jī)體的異質(zhì)性反應(yīng)有關(guān)[7]，免疫介導(dǎo)的肝細(xì)胞損害或變態(tài)反應(yīng)可能在其中起重要作用。另外亦有藥物中毒之說(shuō)[8]，丙基硫氧嘧啶在體內(nèi)形成的活性代謝產(chǎn)物具有肝細(xì)胞毒性，引起不同程度的肝細(xì)胞壞死。他巴唑致肝損害以肝內(nèi)淤膽（肝細(xì)胞或膽小管淤膽）為主[9]。其治療的關(guān)鍵是護(hù)肝和抗甲狀腺藥物的減量或停用。

2.4 抗結(jié)核病藥

常見(jiàn)的有異煙肼，利福平，比嗪酰胺，對(duì)氨基水楊酸鈉。異煙肼在肝內(nèi)經(jīng)過(guò)乙?；蠓纸獬僧悷熕岷鸵阴ｋ?，后者與肝細(xì)胞內(nèi)大分子DNA和RNA共價(jià)結(jié)合造成肝細(xì)胞壞死。利福平為藥酶誘導(dǎo)劑增加乙酰肼的產(chǎn)生，從而增加異煙肼對(duì)肝臟的毒性。抗結(jié)核藥物致藥物性肝損害機(jī)制主要為內(nèi)源性肝毒性和特異質(zhì)反應(yīng)，主要表現(xiàn)為肝細(xì)胞變性、壞死和肝內(nèi)淤積膽癥，它們通過(guò)藥物或其代謝產(chǎn)物的肝細(xì)胞毒性直接造成肝細(xì)胞壞死、脂肪變性或阻斷肝細(xì)胞的某項(xiàng)重要代謝途徑或膽汁排泄功能，從而間接引起肝細(xì)胞的損傷和膽汁排泄障礙。

2.5 解熱鎮(zhèn)痛藥

常見(jiàn)的解熱鎮(zhèn)痛藥物有撲熱息痛、阿司匹林、保泰松等。撲熱息痛（對(duì)乙酰胺基酚）的用量較高時(shí)，藥物經(jīng)肝微粒藥準(zhǔn)體混合功能氧化酶代謝為對(duì)乙酰苯醌亞胺.乙酰苯醌亞胺是一個(gè)有毒的代謝中間體，以共價(jià)鍵形式與肝、腎中重要的酶和蛋白分子不可逆結(jié)合，引起肝細(xì)胞、腎小管細(xì)胞壞死[10]；阿司匹林可引起程度較輕的肝損傷，但此藥有直接肝毒性；保泰松導(dǎo)致的肝損傷與免疫介導(dǎo)的過(guò)敏反應(yīng)有關(guān)。

2.6 抗菌藥物

已有資料顯示[11]，大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素類和咪唑類抗真菌藥有肝毒性，近年來(lái)頭孢菌素、青霉素類、喹諾酮類抗菌藥物引起肝損害的病例也有報(bào)道。有細(xì)胞性損害和淤膽性損害藥物，如氨芐西林，交沙霉素，頭孢他啶，紅霉素，復(fù)方新諾明，酮康唑等。從藥物因素分析，抗菌藥物引起的肝損可能與近年來(lái)抗菌藥物廣泛、頻繁使用有關(guān)?？咕幬锏牟缓侠硎褂貌粌H會(huì)導(dǎo)致細(xì)菌耐藥性增加、患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)加重，同時(shí)也使藥源性疾病增多。

2.7 抗腫瘤藥物

抗腫瘤藥物大多經(jīng)肝腎代謝，因此肝臟毒副作用較為常見(jiàn)，幾乎各類抗腫瘤藥物均可引起肝臟損害，抗腫瘤藥物可能通過(guò)以下3種途徑引起肝臟損害：①直接損傷肝細(xì)胞；②使肝臟基礎(chǔ)病加重，特別是病毒性肝炎；③由于潛在的肝臟疾病改變抗腫瘤藥物的代謝和分泌，使藥物在體內(nèi)作用時(shí)間延長(zhǎng)，增加化療毒性[12]。

2.8 糖尿病用藥

以第一代磺酰脲類降糖藥導(dǎo)致肝損害多見(jiàn)，其他類型口服降糖藥如雙胍類、葡萄糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮衍生物類較少引起肝臟損害。第一代磺酰脲類降糖藥導(dǎo)致肝損害的臨床表現(xiàn)為黃疽、肝酶升高同時(shí)伴嗜酸性細(xì)胞增加、發(fā)熱，嚴(yán)重者也可導(dǎo)致死亡。發(fā)病機(jī)制主要為兩方面，一是此類藥物對(duì)肝臟細(xì)胞的直接作用，二是此類藥物引起超敏感性反應(yīng)所致。

3 討 論

3.1 肝臟的代謝功能

肝臟是藥物代謝的主要器官，因此極易受到藥物本身或其代謝產(chǎn)物的損害。藥物性肝炎是指藥物治療過(guò)程中肝臟受藥物本身或其代謝產(chǎn)物損害或發(fā)生變態(tài)反應(yīng)所致的醫(yī)源性肝臟疾病。肝臟對(duì)藥物損傷的易感性包含兩方面的含義：肝臟對(duì)藥物損傷的易感性；機(jī)體對(duì)肝損傷的易感性。一般來(lái)說(shuō)，藥物性肝炎可區(qū)分為可預(yù)測(cè)性和不可預(yù)測(cè)性兩種，前者主要是藥物的直接毒性作用所致，后者與機(jī)體對(duì)藥物的代謝異常和過(guò)敏反應(yīng)有關(guān)。藥物性肝炎發(fā)生的機(jī)制尚不明確，可能與以下幾點(diǎn)相關(guān)：①藥物或代謝產(chǎn)物的單細(xì)胞毒性造成肝細(xì)胞壞死，脂肪變性；②藥物本體的代謝產(chǎn)物干擾或阻斷肝細(xì)胞的某項(xiàng)重要代謝途徑或膽汁排泄功能間接引起肝細(xì)胞損傷；③原有肝臟疾病時(shí)藥物代謝異常，影響一個(gè)藥物代謝與清除；④藥物間的相互作用，可競(jìng)爭(zhēng)肝微粒體酶的作用位點(diǎn)，影響藥物的代謝進(jìn)程[13]。

3.2 藥物性肝炎根據(jù)發(fā)病機(jī)制

分為直接肝損害和特異性肝損害。直接肝損害主要表現(xiàn)為給藥后很快發(fā)病，呈藥物劑量依賴性，當(dāng)再次激發(fā)時(shí)，出現(xiàn)臨床表現(xiàn)的時(shí)間及癥狀與之前大致相同，是可以預(yù)測(cè)的。病理特點(diǎn)為肝小葉特定部位的肝細(xì)胞壞死。特異性肝損害通常是不能預(yù)測(cè)的，潛伏期數(shù)天至數(shù)周，藥物劑量與疾病嚴(yán)重程度之間無(wú)肯定的因果聯(lián)系，再次給藥時(shí)，不僅疾病嚴(yán)重程度加重，潛伏期也縮短。病理表現(xiàn)為彌漫性的肝損害[14]。

3.3 藥物性肝炎的發(fā)生因素

①藥物本身毒性、藥物的劑量；②患者的年齡、性別等，女性較男性多見(jiàn)；③藥物性肝炎更易見(jiàn)于有過(guò)敏性史、免疫異常疾病患者；④同時(shí)應(yīng)用多種不同藥物；⑤有基礎(chǔ)肝臟疾病者。醫(yī)務(wù)工作者以及患者自身都要提高用藥安全的意識(shí)，尤其不可避免的應(yīng)用肝毒性較大的藥物時(shí)，需要權(quán)衡利弊并定期檢查肝功能，以免造成不可逆的損傷，如有條件，可建立此類藥物血藥濃度監(jiān)測(cè)的方法，定量、實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)肝毒性藥物濃度，以免對(duì)患者造成肝損傷?？傊?，藥物性肝炎的病因具有多樣性，但大部分是一些臨床常用的藥物，如抗結(jié)核藥、解熱鎮(zhèn)痛藥、抗炎藥、抗生素、抗腫瘤藥及免疫抑制劑、中草藥、降糖藥、抗甲狀腺藥等等[15]。隨著現(xiàn)代醫(yī)療行業(yè)的發(fā)展，藥店非處方用藥提供給百姓用藥便利的同時(shí)也增大了用藥隨意性，因此最好在醫(yī)師及藥師指導(dǎo)下使用這些藥物，對(duì)其用藥的劑量、時(shí)間、適應(yīng)證及毒副作用有較全面的掌握。有些健康人群濫用藥物致肝損害等嚴(yán)重毒副作用，出現(xiàn)明顯臨床癥狀時(shí)才到醫(yī)院就診，值得醫(yī)護(hù)工作者重視。

[1]楊冰華,張鐵停,張春艷.藥物性肝損害[J].臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志,2003,2(1)：622.

[2]倪鎏達(dá),陳成偉.中草藥的肝臟損害[J].中華肝臟病雜志,2007,15(7)：536.

[3]葉青,周嘉莉,周蘭清.噻氯匹定致急性膽汁淤積性肝損傷一例[J].中華心血管病雜志,2001,6(29)：375.

[4]李麗,楊俊.胺碘酮致急性肝損傷一例[J].中華心血管病雜志,2008,5(36)：464.

[5]梅葉祥.195例胺碘酮非心血管系統(tǒng)方面藥物不良反應(yīng)文獻(xiàn)分析[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥,2010,7(5)：148.

[6]崔銀珠.幾類常用藥物的肝毒性[J].世界臨床藥物,2004,25(1)：44-50.

[7]Lee WM.Drug-induced hepatotoxicity[J].N Engl J Med,1995,333(17)：1118-1127.

[8]蔡曉頻,李光偉.抗甲狀腺藥物與肝損害[J].國(guó)外醫(yī)學(xué)內(nèi)分泌學(xué)分冊(cè),2000,20(2)：79-81.

[9]Williams KV,Nayak S,Becker D,et al.Fifty years of experience with propylthiouracil-associated hepatotoxicity：What have we learned? [J]J Clin Endocrinol Metab,1997,82(6)：1727-1733.

[10]Arab DM,Malatjalian DA,Rittmaster RS.Severe cholestatic jaundice in uncomplicated hyperthyroidism treated with methimazole[J].J Clin Endocrinol Metab,1995,80(4)：1083-1085.

[11]顏光美.藥理學(xué)[M].北京：高等教育出版社,2004：159.

[12]Giovanni Tarantino, Matteo Nicola Dario Di Minno.Drug induced liver injury：Is it somehow foreseeable? [J]World J Gastroenterol,2009,15(23)：2817-2833.

[13]趙林,陳書(shū)長(zhǎng).抗腫瘤藥物的毒副作用及治療策略[J].癌癥進(jìn)展雜志,2009,7(1)：7.

[14]郭虹,李環(huán),李淑芳,等.抗結(jié)核藥物所致肝損害的發(fā)生機(jī)制及影響因素[J].北華大學(xué)學(xué)報(bào),2006,7(2)：161.

[15]柳海環(huán).藥物性肝炎的臨床特點(diǎn)和危險(xiǎn)因素分析[J].中國(guó)藥學(xué)雜志,2010,58(3)：78-80.