彭文波 指導 熊旭東

（1.上海市第六人民醫(yī)院，上海 200233；2.上海曙光醫(yī)院，上海 200021）

膿毒癥是由感染引起的嚴重臨床綜合征，具有全身炎癥反應綜合征（SIRS）過程，1991年美國學者將膿毒癥定義為感染引起的SIRS，是燒創(chuàng)傷、休克等臨床危急重癥嚴重并發(fā)癥之一，也是誘發(fā)膿毒性休克、多器官功能障礙綜合征（MODS）的重要原因。嚴格意義上來講，膿毒癥是在現(xiàn)代醫(yī)學發(fā)展過程中逐步認識到的一個臨床綜合征，并非嚴格意義上的疾?。?］。目前，膿毒癥成為危重病急救醫(yī)學領域臨床和基礎研究的熱點。隨著現(xiàn)代醫(yī)學技術的發(fā)展，人們對膿毒癥的研究在理論上已深入到分子生物和基因水平，但臨床上始終未有效的特異性治療，重癥死亡率仍居高不下，面對嚴峻的形勢，越來越多的學者認為中醫(yī)藥防治膿毒癥是今后研究的一個重要發(fā)展方向。筆者擬就膿毒癥的中醫(yī)藥相關研究作一梳理。

1 膿毒癥的中醫(yī)病因病機認識

王今達［2］認為諸多急危重癥都與嚴重感染、出凝血機制障礙以及急性營養(yǎng)衰竭有關，故將膿毒癥中醫(yī)病因病機概括為邪毒入侵，導致正邪交爭、正氣耗傷、邪毒阻滯、正虛邪實。如出現(xiàn)熱毒熾盛，即為毒熱證；如出現(xiàn)敗血阻滯，即為瘀血證；如出現(xiàn)臟腑虛損、陰陽逆亂，即為急性虛證。并根據(jù)此病因病機，制定膿毒癥“三證三法”理論。隨著對疾病認識的逐漸深入和基于對中醫(yī)“肺與大腸相表里”理論的研究，有學者發(fā)現(xiàn)腸源性內(nèi)毒素血癥是導致急性呼吸衰竭發(fā)生的主要因素，提出膿毒癥、MODS辯證論治的第4證法“腑氣不通證一通里攻下法”，完善膿毒癥、MODS辨證論治的“四證四法”［3-4］。

劉清泉［5］認為膿毒癥的辨證模式可以借鑒六經(jīng)辨證和衛(wèi)氣營血辨證模式，經(jīng)營血辨證是膿毒癥辨證的根本方法。膿毒癥發(fā)生的關鍵首先是正氣不足，其次是毒邪內(nèi)蘊，“毒”乃廣義之毒，包括痰、瘀、火熱、濕濁等；再者是絡脈疲滯，氣血失運，臟腑、四膚、百骸失于濡養(yǎng)。他認為氣陰兩虛、陰陽脫是膿毒癥的病機之本，毒邪內(nèi)蘊是膿毒癥的重要發(fā)病基礎，內(nèi)陷營血是毒癥的主要病變層次，瘀滯絡脈是膿毒癥的重要病位，正虛毒損，絡脈瘀滯是膿毒癥的主要病機變化。

有學者認為毒邪互結是膿毒癥的主要病因基礎。”毒”在中醫(yī)理論中是一個非常重要的概念，《古書醫(yī)言》云“邪氣者毒也”、“邪盛謂之毒”，一般為毒是指有害于人體的外來致病因素。姜良鐸［6］認為凡是對機體有不利影的因素，無論這種因素來源于外界或體內(nèi)，均統(tǒng)稱為毒，即在正常生命過程機體內(nèi)不存在的物質(zhì)，或原本適應機體生命活動的物質(zhì)超過了生命機體的需而對機體形成危害的，即是毒邪。膿毒癥發(fā)病往往是由外來毒邪誘發(fā)啟動，致內(nèi)生毒邪大量蓄積，造成氣血運行的失調(diào)和臟腑功能的紊亂，甚至發(fā)展成陰陽之氣驟然不相順接，氣機嚴重逆亂的危重急癥。正虛欲脫、陰陽離決是病情發(fā)展的必然趨勢。

也有學者趨向于傷寒理論與溫病學說相結合來研究膿毒癥［7-8］，認為膿毒癥初期表現(xiàn)為太陽病、衛(wèi)分證，以非特異性臨床綜合征為特點進展期主要表現(xiàn)為陽明病、少陽病、氣分證、營分證、血分證，此期正邪交爭，邪盛正勝，是治療及搶救的關鍵時刻。膿毒癥休克、膿毒癥多臟器功能障礙綜合征主要表現(xiàn)為三陰病，太陰病突出了胃腸功能的障礙，少陰病突出了循環(huán)系統(tǒng)、腎臟功能的障礙，厥陰病突出了肝功能的障礙等，從而提出六經(jīng)辨證是膿毒癥辨證論治的基本辨證體系，衛(wèi)氣營血是六經(jīng)辨證的補充和發(fā)展。

2 膿毒癥的治則治法研究

在膿毒癥的中醫(yī)藥研究中，依據(jù)膿毒癥的主要證候特點，運用中醫(yī)經(jīng)典理論加以闡釋，中醫(yī)研究者們基本形成了對膿毒癥中醫(yī)病因病機的共識，即“正虛邪實”。在此基礎上，各家又依據(jù)中醫(yī)理論結合各自對膿毒癥的認識，形成了一些辨證體系，但這些辨證體系都是圍繞膿毒癥的基本病機，只是強調(diào)了疾病不同階段、不同層次的主要矛盾，總不外乎熱毒、血瘀、正虛等，故臨床上治療膿毒癥治法大致可歸納為清熱解毒、活血化瘀、通里攻下、扶正固本等。

2.1 清熱解毒 現(xiàn)代醫(yī)學研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)毒索是膿毒癥的主要致病因子，炎癥介質(zhì)在膿毒癥發(fā)病過程中起著重要作用。大量實驗研究證實，熱毒清、熱毒平、清瘟敗毒飲、黃連解毒湯等清熱解毒的方藥均具有拮抗內(nèi)毒素的作用。與內(nèi)毒素拮抗劑和抗內(nèi)毒素單克隆抗體相比，中藥不僅可以通過對內(nèi)毒素結構的直接破壞使其生物學活性及免疫源性減弱或消失，還可以通過增強機體免疫吞噬能力來提高對內(nèi)毒素的清除能力；同時可拮抗多種炎性介質(zhì)，從而減輕器官的損傷程度，具有更為廣闊的研究和開發(fā)前景。郭曉剛等［9］應用清瘟敗毒飲中西醫(yī)結合治療膿毒癥，能顯著改善患者的臨床癥狀、調(diào)節(jié)促炎/抗炎平衡、調(diào)節(jié)免疫、糾正免疫功能紊亂、保護各器官系統(tǒng)功能等作用。梁勇等［10］在膿毒癥病程發(fā)展中早期使用加味涼隔散不僅能抑制過度炎癥反應，減少血小板活化，同時又能有效緩解患者的凝血功能紊亂，從而阻斷炎癥級聯(lián)反應、血小板活化、凝血級聯(lián)的惡性循環(huán)，防治膿毒癥的進一步惡化。吳艷春等［11］應用解毒益氣活血方（青蒿、黃芩、大黃、生曬參、枳實、桃仁、王不留行等）治療膿毒癥，發(fā)現(xiàn)該方能降低嚴重膿毒癥患者促炎癥細胞因子TNF-α、IL-6和抗炎癥細胞因子IL-10水平，維持機體促炎-抗炎反應處于低水平平衡狀態(tài)，同時上調(diào)CD14、單核細胞HLA-DR表達水平，改善免疫功能，緩解病情，降低病死率。

2.2 活血化瘀 血瘀證是膿毒癥、MODS的主要證型，膿毒癥時被激活的中性粒細胞、內(nèi)皮細胞發(fā)生黏附、滲出，并滯留于組織或器官，釋放炎性因子，引起組織和器官炎癥損傷，同時內(nèi)皮損傷啟動凝血系統(tǒng)，微循環(huán)血栓形成、組織低灌注，出現(xiàn)膿毒癥休克。王今達教授以古方血府逐瘀湯為基礎，反復精煉研制出靜脈制劑血必凈，廣泛應用于危急重癥。臨床及實驗研究證實血必凈注射液具有活血化瘀、疏通經(jīng)絡、潰散毒邪的作用，可以拮抗內(nèi)毒素，并抑制內(nèi)源性炎性介質(zhì)的失控釋放，與抗生素并用治療膿毒癥，產(chǎn)生了較好的臨床療效［12－14］。 吳祖煌等［15］研究表明，丹紅注射液能抑制血小板聚集，降低血液黏度，緩解血液的高凝狀態(tài)，減少血栓（尤其是微血栓）形成，能改善血液流變學各項指標和降低D-二聚體水平，從而起到抗凝、溶解血栓、降低血液黏度和改善局部微循環(huán)等作用，有利于改善膿毒癥后組織器官缺血缺氧性改變和血管內(nèi)皮細胞損傷，對防治燒傷創(chuàng)面進行性加深有一定作用。林琳等［16］臨床觀察發(fā)現(xiàn)，運用祛毒活血方（三七、大黃）結合西醫(yī)常規(guī)療法對膿毒癥患者TNF-α、IL-1、IL-6、IL-10過度表達有抑制作用，同時有效改善膿毒癥患者的臨床癥狀，具有良好的臨床效果。

2.3 通里攻下 在嚴重創(chuàng)傷、休克、外科大手術、缺血-再灌注損傷等情況下，胃腸道的通透性增強，原居于腸道的細菌和內(nèi)毒素移位，啟動全身炎癥反應，大量或持續(xù)的細菌和內(nèi)毒素移位，相繼作用于各靶器官，使多個臟器出現(xiàn)功能不全或衰竭，導致MODS的發(fā)生。病理上與《傷寒論》中的陽明腑實證相符，故臨床上通里攻下法在膿毒癥中亦占有重要地位。通里攻下法是蕩滌腸胃、攻實祛瘀、瀉熱逐邪的一種治療方法。凡邪在胃腸、燥濕內(nèi)結、邪熱相搏以及痰飲、寒積、瘀血、宿食等邪實之癥，皆可使用。大承氣湯為通里攻下峻劑，越來越多的研究結果認為［17-19］，大承氣湯以及大承氣湯制劑可以加速體內(nèi)各種毒物的排泄，通過改善微循環(huán)、降低血管通透性、增強網(wǎng)狀內(nèi)皮細胞功能，抑制內(nèi)、外源性內(nèi)毒素的吸收、降解，滅活血液循環(huán)和消化道中的內(nèi)毒素，從而減輕內(nèi)毒素所致腸系膜屏障的損傷和破壞，而且能夠抑制腸道細菌移居于肝臟、脾臟、腸系膜淋巴結，對于腸源性感染以及腸源性內(nèi)毒素血癥具有顯著的治療作用。余丹鳳等［20］在西醫(yī)常規(guī)治療基礎上加中藥大承氣湯鼻飼聯(lián)合治療行機械通氣嚴重膿毒癥患者38例，研究發(fā)現(xiàn)大承氣湯用于膿毒癥的治療可減少炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生、抑制炎癥反應、調(diào)節(jié)免疫功能。同時還具有抑制血清內(nèi)毒素，降低炎性細胞因子，有雙向免疫調(diào)節(jié)和抗菌作用［21］。

2.4 扶正固本 內(nèi)毒素血癥在病機上屬“正虛邪實”，所以治療原則應是“扶正”和“祛邪”并舉，單純對抗性治療只能解決“祛邪”的問題，不能忽視屬于“扶正”的保護性治療的重要性。臨床研究常用補益劑主要為參附注射液、參麥注射液以及生脈注射液等。實驗表明，生脈類制劑可直接減輕內(nèi)毒素血癥的內(nèi)毒素水平，不僅可減少炎性介質(zhì)的產(chǎn)生，而且也阻斷了炎性介質(zhì)及內(nèi)毒素本身對iNOs表達的誘導及NO的超量產(chǎn)生，在保護機體免受NO損傷方面具有多重作用。通過抑制NO水平和iNOs活性，對LPS誘導的ALI也具有保護作用。張寧等［22］選用參附注射液與西醫(yī)常規(guī)治療相結合的方法干預膿毒癥，通過研究表明，參附注射液能抑制嚴重膿毒癥患者血清中促炎因子IL-6的過度產(chǎn)生，而對抗炎因子IL-10無明顯影響，使促炎/抗炎因子達到平衡，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，防止過度炎性反應和免疫抑制，從而起到臟器保護作用，改善嚴重膿毒癥患者臨床癥狀，降低APACHEⅡ和Mashall評分。寧小平［23］應用參麥注射液治療膿毒癥患者，格拉斯哥昏迷指數(shù)（GCS）以及氧合指數(shù)評分與治療前比較有顯著升高，血肌酐、總膽紅素、Marshall以及胃腸功能評分與治療前相比明顯下降，且在氧合指數(shù)與血小板計數(shù)方面與對照組比較有顯著升高，而總膽紅素則較對照組顯著降低，從而達到對膿毒癥患者臟器的保護作用。王丁超等［24］通過臨床觀察發(fā)現(xiàn)中藥復方扶正敗毒顆?？梢栽缙诟纳剖軗p器官的功能，改善膿毒癥患者的病情，有效降低病死率，縮短病程，改善預后。

2.5 中藥單藥研究

2.5.1 大黃 《神農(nóng)本草經(jīng)》記載大黃具有“蕩滌腸胃，推陳致新，通利水谷，調(diào)中化食，安和五臟”的功效。大黃是近年來在危重病領域研究最多的單味中藥之一，大黃的主要成分為大黃素、大黃酸和鞣酸等，具有促進胃腸蠕動、保護腸道黏膜、促進內(nèi)毒素排出、減少細菌及毒素移位及抗炎抑菌作用，并可通過抑制核因子-κB（NF-κB）活性、減少炎癥細胞因子釋放而達到抑制炎癥反應的作用：同時可改善微循環(huán)、增加缺血臟器血流量，尚可通過降低內(nèi)毒素對內(nèi)皮細胞、血小板等靶細胞的刺激能力，使細胞因子及炎癥介質(zhì)造成的損傷易于控制，臟器功能得到逐步恢

復［25-29］。

2.5.2 大青葉 《本草正》指出大青葉可“治瘟疫熱毒發(fā)斑，風熱斑疹，癰瘍腫痛，除煩渴……凡熱兼毒者，皆宜藍葉搗汁用之”。劉云海等［30］報道大青葉具有抗大腸桿菌內(nèi)毒素效應。

2.5.3 赤芍 《神農(nóng)本草經(jīng)》論述赤芍“主邪氣腹痛，除血痹，破堅積”。魏利召等［31］研究發(fā)現(xiàn)赤芍中具有較強的中和指多糖（LPS）活性的有效成分，能通過對內(nèi)毒素的中和作用并抑制由LPS介導的TNF-α的釋放來降低內(nèi)毒素的危害。

2.5.4 丹參 《本草便讀》指出丹參能“祛疲以生新，善療風而散結”。現(xiàn)代研究［32］發(fā)現(xiàn)丹參可直接中和或破壞LPS，并能減少實驗大鼠血漿及肺組織中TNF-α的生成及含量，從而減輕其介導的肺組織損害，在一定程度上緩解SIRS的發(fā)生和發(fā)展。

2.5.5 人參 《神農(nóng)本草經(jīng)》論述人參能”補五臟，安精神，定魂魄，止驚悸，除邪氣，明目，開心益智”。 諸多實驗研究證實［33-35］，人參多種有效成份對內(nèi)毒素結構的直接破壞作用不明顯，但對其引起的發(fā)熱、白細胞驟降及休克、死亡均有較強的拮抗和防護效果，推測人參抗內(nèi)毒素作用是通過對機體反應的影響，改變機體應激狀態(tài)，提高機體對各種有害刺激的防御能力實現(xiàn)的。

2.5.6 黃芪 黃芪功效為“補氣升陽、益衛(wèi)固表、利水消腫、托瘡生肌”。藥理研究［36］表明黃芪具有抗脂質(zhì)過氧化和清除氧自由基的作用，黃芪中具有防治自由基損傷的活性成分可清除自由基，減少氧自由基對梗死后腦細胞的損傷。于大猛［37］通過膿毒癥動物模型發(fā)現(xiàn)黃芪注射液能調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸功能，抑制TNF-α的過度釋放，減輕炎癥反應。

3 問題與展望

目前我國對膿毒癥的中醫(yī)藥治療研究已有30年歷史，眾多中醫(yī)醫(yī)務工作者依據(jù)膿毒癥的主要證候特點，運用中醫(yī)經(jīng)典理論加以闡釋，基本形成了對膿毒癥中醫(yī)病因病機的共識，即“正虛邪實”。在此基礎上，各家又依據(jù)中醫(yī)理論結合各自對膿毒癥的認識，形成“三證三法”、“四證四法”、“六經(jīng)和衛(wèi)氣營血辯證體系”等辨證體系。但是尚存在一些問題與不足：（1）對膿毒癥的中醫(yī)方面缺乏客觀的評價標準，無統(tǒng)一的證候量表及療效判斷標準，多采用西醫(yī)的指標評價；（2）現(xiàn)有文獻報道多停留在臨床觀察總結和實驗室研究階段，缺乏前瞻性、大樣本、隨機對照、多中心的臨床研究；（3）研究結果雖然有療效，但對其產(chǎn)生療效的機制認識的并不太清楚，結果可信度不高，尚需進一步研究；（4）中醫(yī)藥動物模型研究有一定的局限性，且無法復制中醫(yī)“證”的模型，不符合“辨證論治”這一中醫(yī)治療學的核心思想；（5）臨床上治療除血必凈、清開靈等少數(shù)幾類中成藥注射劑外，中藥給藥方式仍以湯、丸、散等傳統(tǒng)劑型為主，但因其使用不便，作用緩慢，可重復性低等劣勢，故本病仍以西藥治療為主、中藥為輔，所以加強中成藥開發(fā)及新劑型的研究迫在眉睫。因此，繼續(xù)深入探討中醫(yī)藥治療膿毒癥的新方法、新途徑很有必要。在以后的研究工作中，應當把傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論與現(xiàn)代科技緊密結合，制定出客觀的中醫(yī)療效標準，研究出合理公認的、能與中醫(yī)辨證相結合的動物模型，以便更好地評價中醫(yī)藥的療效，并將中醫(yī)藥治療膿毒癥的機理研究提高到一個新的水平。

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