高佳音 石 琨

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院婦產(chǎn)科，黑龍江哈爾濱 150086

子宮內(nèi)膜癌是常見的婦科腫瘤，其發(fā)病率有上升趨勢(shì)。目前主要的治療方式是手術(shù)，但存在淋巴轉(zhuǎn)移，肌層浸潤，分期較晚的患者預(yù)后仍然較差。進(jìn)展期子宮內(nèi)膜癌機(jī)制的變化目前仍不清楚，但是腫瘤及周圍環(huán)境關(guān)系也對(duì)其起重要作用。腫瘤微環(huán)境是一個(gè)復(fù)雜的綜合系統(tǒng)，組織缺氧與酸中毒、間質(zhì)成分異常、大量免疫抑制細(xì)胞因子產(chǎn)生及免疫炎癥反應(yīng)等構(gòu)成了其生物學(xué)特征。而由炎癥細(xì)胞和復(fù)雜促炎因子組成的炎性微環(huán)境更多是由感染、低氧、低pH、高壓等特性引發(fā)的。這些特性使得子宮內(nèi)膜癌微環(huán)境中存在大量的生長因子、細(xì)胞趨化因子和各種蛋白水解酶所產(chǎn)生的免疫炎癥反應(yīng)，這些都十分有利于子宮內(nèi)膜癌的增殖、侵襲、血管發(fā)生、逃脫免疫監(jiān)視[1]以及對(duì)放化療的抵抗，促進(jìn)子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生發(fā)展。

1 炎癥細(xì)胞的作用

子宮內(nèi)膜月經(jīng)周期變化可視為一種慢性周期性炎癥過程，炎癥反應(yīng)可致各種免疫細(xì)胞募集，如中性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、吞噬細(xì)胞。早期，炎癥細(xì)胞具有抑制腫瘤生長作用，腫瘤發(fā)展到一定程度后，腫瘤內(nèi)炎癥細(xì)胞表型發(fā)生改變，獲得促癌活性。

1.1 巨噬細(xì)胞

研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤組織內(nèi)巨噬細(xì)胞數(shù)量比正常組織明顯增多，從而推動(dòng)腫瘤發(fā)展過程中大量巨噬細(xì)胞向腫瘤組織遷移[2]。腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（tumor associated macrophages，TAM）對(duì)子宮內(nèi)膜癌發(fā)生發(fā)展起重要作用，可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖分化、基質(zhì)重塑、血管形成及單核巨噬細(xì)胞招募。其數(shù)量增加預(yù)示腫瘤惡性程度較高，預(yù)后差[3]。

腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的信號(hào)，如巨噬細(xì)胞集落刺激因子（M-CSF）、趨化因子 2（CCL2）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）和血管生成素-2（Ang-2）會(huì)召集TAM從腫瘤脈管系統(tǒng)遷移到腫瘤部位[4]。腫瘤細(xì)胞分泌可溶性IL-4、IL-6、IL-10、CSF-1、轉(zhuǎn)化生長因子 β1（TGF-β1）、前列腺素 E2（PGE2）等推動(dòng)巨噬細(xì)胞向 TAM轉(zhuǎn)化。TAM通過表達(dá)組織因子誘導(dǎo)血管生成，產(chǎn)生TGF-β、CCL2和金屬基質(zhì)蛋白酶（matrixmetalloproteinase，MMPs）誘導(dǎo)組織重建；通過產(chǎn)生免疫抑制細(xì)胞因子，如IL-10、TGF-β和分泌CCL2召集調(diào)節(jié)性T細(xì)胞發(fā)揮免疫抑制[5]。上述過程加速腫瘤發(fā)展。同時(shí)腫瘤部位浸潤的TAM在炎癥應(yīng)答過程產(chǎn)生大量活性氧（reactive oxygen species，ROS）， 這些 ROS氧化MMPs前肽鏈中半胱氨酸和修飾MMPs催化域的氨基酸而激活MMPs，在其他MMPs協(xié)助下發(fā)揮作用，抑制與MMPs內(nèi)源性拮抗劑結(jié)合，促進(jìn)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移[6-8]。

1.2 樹突細(xì)胞

樹突狀細(xì)胞（DC）對(duì)腫瘤發(fā)生發(fā)展也起重要作用。腫瘤組織內(nèi)未成熟DC能夠誘導(dǎo)T細(xì)胞耐受[9]。體內(nèi)存在可負(fù)向調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答強(qiáng)度、維持免疫耐受的調(diào)節(jié)性DC（regulatory DC，DCreg）。DCreg這種特性如被腫瘤細(xì)胞利用可逃脫免疫監(jiān)視。Norian等[10]發(fā)現(xiàn)，在腫瘤微環(huán)境中存在著MHCⅡ+/CD11b+/CD11chigh腫瘤浸潤DC（tumor infiltrating dendritic cell，TIDC）具有DCreg功能，可抑制CD8+T細(xì)胞抗腫瘤效應(yīng)；腫瘤微環(huán)境能促進(jìn)DC分化為CD11clow、CD11bhigh、CD11alow表型DCreg，該群DCreg表達(dá)高水平IL-10、NO、VEGF和Ⅰ型精氨酸酶，顯著抑制CD4+T細(xì)胞增殖。

TGF-β和PGE2對(duì)于DCreg產(chǎn)生至關(guān)重要，尤其是PGE2誘導(dǎo)產(chǎn)生的Ⅰ型精氨酸酶在抑制T細(xì)胞免疫應(yīng)答中起關(guān)鍵作用[11]。腫瘤微環(huán)境通過部分炎癥細(xì)胞因子誘導(dǎo)DCreg產(chǎn)生可能是其逃避免疫清除重要機(jī)制。此外，炎癥和腫瘤組織過度表達(dá)PGE2可以在刺激未成熟髓系DC活化過程中上調(diào)CCL2表達(dá)，后者介導(dǎo)的DC對(duì)Foxp3T+Treg趨化性增高。高濃度炎癥因子PGE2通過增加DC對(duì)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T cell，Treg）趨化性可能是腫瘤誘導(dǎo)免疫耐受的另一種重要手段[12]。

1.3 其他炎癥細(xì)胞

其他炎癥細(xì)胞，如T淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞等，雖所占比例不同，但都對(duì)腫瘤發(fā)生進(jìn)展起重要作用。腫瘤釋放的趨化因子刺激淋巴細(xì)胞分泌MMPs，向腫瘤組織方向運(yùn)動(dòng)的淋巴細(xì)胞在遷移過程中破壞細(xì)胞外基質(zhì)，使腫瘤向周圍組織侵襲。

2 促炎因子

子宮內(nèi)膜癌多為激素依賴型，炎癥和激素的平衡存在復(fù)雜關(guān)系。激素可調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜癌炎癥因子表達(dá)，如VEGF、胰島素樣生長因子1和TGF-β多在增生期表達(dá)；IL-6、IL-1和TNF-α多在分泌期和月經(jīng)期表達(dá)[13-14]。已明確腫瘤細(xì)胞及炎癥細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子如TNF-α、IL-1、IL-6和趨化因子通過促進(jìn)細(xì)胞生長和抑制突變細(xì)胞凋亡而促進(jìn)惡性腫瘤進(jìn)展[15]。此外，子宮內(nèi)膜周期性損傷修復(fù)過程與慢性炎癥有類似炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)。

內(nèi)膜血管收縮舒張及造成的缺氧能產(chǎn)生大量ROS，激活環(huán)氧化酶2（COX-2）、COX-2可催化花生四烯酸產(chǎn)生PGE2，導(dǎo)致月經(jīng)來潮。COX-2通過抑制凋亡相關(guān)基因Bcl-2、Caspase-3等，影響細(xì)胞周期調(diào)控機(jī)制，延長細(xì)胞周期G1期。PGE2能促進(jìn) IL-1、IL-6、MMPs、VEGF 和堿性成纖維細(xì)胞生長因子等產(chǎn)生和釋放，參與腫瘤細(xì)胞增殖、抗凋亡、血管形成和轉(zhuǎn)移[15-16]，PGE2還可抑制T、B淋巴細(xì)胞的抗腫瘤免疫反應(yīng)，NK細(xì)胞的活性及TNF的形成，使腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視。這可能是COX-2及PGE2促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展重要機(jī)制。而體外試驗(yàn)證明CXC類趨化因子IL-8、IL-6能夠促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖[17]。

其他炎癥因子或炎癥反應(yīng)相關(guān)因子也參與子宮內(nèi)膜癌發(fā)展，如ATl受體在炎癥反應(yīng)過程中誘導(dǎo)活化單核細(xì)胞表面的IL-1β、TNF-α、腎上腺髓質(zhì)素等細(xì)胞因子的表達(dá)增加，加速組織侵襲、轉(zhuǎn)移。人們也發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞TNF-α的表達(dá)上調(diào)，抑制DC功能[18]。

3 炎性微環(huán)境促進(jìn)子宮內(nèi)膜癌發(fā)展的其他橋梁

在研究子宮內(nèi)膜癌的過程中，發(fā)現(xiàn)兩種現(xiàn)象。一是如上文提到的子宮內(nèi)膜癌中會(huì)聯(lián)合出現(xiàn)慢性炎癥。二是免疫活性細(xì)胞及其分子逃脫免疫監(jiān)視，而不能發(fā)揮有效地抗腫瘤功能。要解釋這兩個(gè)現(xiàn)象，離不開腫瘤微環(huán)境這個(gè)重要概念。實(shí)際上，當(dāng)腫瘤發(fā)生惡變時(shí)，一些調(diào)控因子的作用也極其重要，他們參與細(xì)胞受到各種應(yīng)激刺激時(shí)眾多基因的活化，在炎癥的促癌功能及對(duì)腫瘤的存活上發(fā)揮著樞紐作用。

3.1 轉(zhuǎn)錄因子核因子

轉(zhuǎn)錄因子核因子（nuclear transcription factor κB，NF-κB）是細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)的重要環(huán)節(jié)。子宮內(nèi)膜癌中，缺乏孕激素拮抗的雌激素會(huì)激活NF-κB表達(dá)，內(nèi)膜血管收縮及擴(kuò)張和隨后的組織水腫造成反應(yīng)性氧核素過度產(chǎn)生，從而活化NF-κB。通過 NF-κB 抑制物激酶-核因子 Κb（NF-Κb/IκB）信號(hào)途徑可調(diào)節(jié)IL-1、IL-6、TNF等細(xì)胞因子，促進(jìn)腫瘤發(fā)生。TGF-β和Ras依賴NF-κB信號(hào)傳導(dǎo)途徑誘導(dǎo)的腫瘤晚期發(fā)展。NF-κB還能夠調(diào)節(jié)MMPs轉(zhuǎn)錄與惡性上皮間充質(zhì)遷移有關(guān)[19]。NF-κB還是抗凋亡基因的主要激動(dòng)劑。大多數(shù)子宮內(nèi)膜非典型增生和子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞會(huì)出現(xiàn)NF-κB異常表達(dá)，炎癥因素刺激下，細(xì)胞漿內(nèi)的NF-Κb/IκB三聚體復(fù)合物中的IκB磷酸化而與NF-Κb解離，繼而NF-κB進(jìn)入細(xì)胞核，促進(jìn)促炎基因達(dá)增加，抑制細(xì)胞凋亡，且HIF-1能通過其他途徑與NF-κB協(xié)同完成這一作用[20-21]。

3.2 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白和轉(zhuǎn)錄激活子3

信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白和轉(zhuǎn)錄激活子3（signal transducers and activators of transcription 3，STAT3）是一類由多肽類配體激活的轉(zhuǎn)錄因子，影響眾多靶基因的轉(zhuǎn)錄。子宮內(nèi)膜癌組織中抗凋亡基因Mcl-1、Bcl-XL、survivin表達(dá)水平的提高與組織中p-STAT3中Tyr705的表達(dá)增加有關(guān)。這些基因是顯性失活型STAT3抑制腫瘤細(xì)胞生長及誘導(dǎo)凋亡的一個(gè)重要靶點(diǎn)[22]。且瘦素能通過不同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑刺激細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞中STAT3、細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶和COX-2的激活[23]。同時(shí)，STAT3激活及慢性炎癥相關(guān)炎癥介質(zhì)誘導(dǎo)DC功能障礙，削弱機(jī)體對(duì)腫瘤免疫監(jiān)督[13]。

3.3 低氧誘導(dǎo)因子1α

低氧誘導(dǎo)因子 1α（hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α）是缺氧狀態(tài)下血管生成的核心調(diào)控因子。一是子宮內(nèi)膜癌組織通過影響和調(diào)控VEGF的表達(dá)而發(fā)揮作用[24]，缺氧狀態(tài)誘導(dǎo)HIF-1α的表達(dá)，從而COX-2上調(diào)表達(dá)，COX-2又可通過催化PGE2激活HIF-1α的活性，形成正反饋調(diào)節(jié)。同時(shí)巨噬細(xì)胞缺氧時(shí)促炎癥細(xì)胞因子，如IL-1、IL-6、TNF及其受體等表達(dá)上調(diào)，加速腫瘤內(nèi)新生血管形成[7]。二是HIF-1α表達(dá)增加，可通過對(duì)突變型p53的選擇使腫瘤向更惡性的表型發(fā)展，易于發(fā)生轉(zhuǎn)移。最近Kim等[8]研究顯示，缺氧時(shí)巨噬細(xì)胞 Toll樣受體 4（Toll-like receptor 4，TLR4）表達(dá)上調(diào)增強(qiáng)對(duì)致炎因素誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)，提示缺氧時(shí)巨噬細(xì)胞通過HIF-1α上調(diào)TLR4的表達(dá)。

綜上所述，炎性微環(huán)境是子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生發(fā)展的一個(gè)關(guān)鍵因素，促炎因子通過促進(jìn)細(xì)胞生長和抑制突變細(xì)胞凋亡而促進(jìn)腫瘤的發(fā)展，巨噬細(xì)胞，樹突狀細(xì)胞等炎癥細(xì)胞使腫瘤細(xì)胞發(fā)展到一定程度后，獲得促癌活性。目前已證實(shí)NASID可降低肥胖患者絕經(jīng)后女性的子宮內(nèi)膜癌發(fā)病率。但還有很多方面需要深入研究，如細(xì)胞因子和NF-κB的反饋途徑等。這些將有助于相應(yīng)靶向治療腫瘤藥物的研究，有利于炎性相關(guān)腫瘤的預(yù)防和治療。

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