苗艷

老年性耳聾的研究進展①

苗艷

隨著機體的衰老退化，代謝發(fā)生障礙，導致老年性耳聾，老年性耳聾的發(fā)生、發(fā)展與很多因素有關，目前缺乏有效的藥物治療手段。本文從基礎研究及臨床治療康復方面做一綜述。

老年性耳聾；發(fā)病機制；遺傳性研究；高頻測聽；耳聲發(fā)射；綜述

老年性耳聾是指由于年齡增長使聽覺器官衰老、退變而出現(xiàn)的雙耳對稱、緩慢進行性的感音神經性聽力減退。世界衛(wèi)生組織將2010年前聽障工作重點目標定在減少50%可避免的聽力損失，而診斷和干預老年性聽力損失是其中主要的工作之一。老年性耳聾的發(fā)病率很高，美國報告為30%～40%，而我國2007年于麗玫等對第二次全國殘疾人抽樣調查數(shù)據(jù)進行流行病數(shù)據(jù)分析，推算出全國聽力殘疾者共2045.41萬，其中老年性耳聾有1364.49萬，占66.87%[1]。目前我國老年人口已經達到1.3億，占總人口近11%，2025年到2040年之間，老年人口將從2.84億增長到4億多。在未來的近半個世紀中，我國老年人口將呈迅速增長的發(fā)展趨勢。而老年性耳聾嚴重影響老年人生活質量。近年來，社會開始越來越關注老年性耳聾，涌現(xiàn)出了大量的文獻，包括老年性耳聾生理病理機制的研究、臨床測試方法的改進、對老年性耳聾的咨詢、干預、康復等，掀起了老年性耳聾研究的一個新高潮。本文擬從基礎研究進展及臨床治療康復進展等方面做一綜述。

1 發(fā)病機制

老年性耳聾并不是一種統(tǒng)一的疾病，可以由多種因素引起。雖然包括聽覺器官在內的人體老化是無法抗拒的自然現(xiàn)象，但是老年性耳聾的出現(xiàn)年齡、發(fā)展速度、聽力損失的程度及對生活的影響等方面卻因人而異，除了與各種有害因素如疾病、噪音、精神創(chuàng)傷、藥物毒性等的影響有關外，遺傳因素在老年性耳聾發(fā)病機制方面的作用越來越受到關注，有人估計40%～50%的老年性耳聾與遺傳有關[2]，認為個體遺傳背景決定了老年性耳聾表型的差異。隨著近年來分子遺傳學方法和技術的進步，研究人員不斷地發(fā)現(xiàn)與老年性耳聾相關的致病基因來揭示聽覺衰老的本質，許多學者在老年性耳聾患者或小鼠耳蝸、線粒體基因及常染色體基因上已得到有意義的發(fā)現(xiàn)。

1.1 老年性耳聾與線粒體基因 線粒體是真核細胞中普遍存在的細胞器，是細胞內進行氧化磷酸化反應產生能量的主要場所，并參與體內多種生物活性物質的合成。近年來，陸續(xù)有人報告老年性耳聾與mtDNA突變有關。Seidman的動物實驗和人類顳骨切片均發(fā)現(xiàn)與年齡增長相關的耳聾者體內有mtDNA缺失[3]。目前已經證實，人類mtDNA4977bp缺失及鼠mtDNA4834bp缺失與老年性耳聾相關[4]。2002年，Zhang等在動物實驗中發(fā)現(xiàn)耳蝸mtDNA3867bp的缺失可能與老年性耳聾的產生有關[5]，2006年魏雪梅等發(fā)現(xiàn)與聽覺有關的耳蝸螺旋器組織和聽神經組織中mtDNA4586bp缺失與老年性耳聾有關[6]。缺失導致線粒體氧化磷酸化復合物Ⅰ的第5亞單位基因與復合物V(ATPase)的第8亞單位基因融合，影響線粒體的氧化磷酸化，最終產生生物能缺陷的細胞[4]。不同類型老年性耳聾有不同分子基礎，并非所有老年性耳聾患者都出現(xiàn)mtDNA缺失，mtDNA缺失可能與感音及血管紋性老年性耳聾更有關[3]，因為耳蝸毛細胞及血管紋上有更多線粒體。mtDNA缺失僅代表了老年性耳聾許多遺傳因素中的一個方面。

1.2 老年性耳聾與常染色體基因 由于人和鼠的聽覺系統(tǒng)相似，可能在人類中也存在類似基因[7]，目前對于純種鼠系(inbred strainofmice)的大量研究，發(fā)現(xiàn)幾個與老年性耳聾有關的核基因。

1.2.1 ahl基因 1997年，Johnson等通過數(shù)量性狀定位(quantitative trait loci QTL)分析，在B6鼠(C57BL/6)的10號染色體D10mit4和D10mit5之間定位了一個與老年性耳聾有關的基因座位，命名為ahl基因[8]。ahl基因是被發(fā)現(xiàn)的與老年性耳聾有關的第一個核基因。此后Johnson又在9種與B6耳聾表型相似的純系鼠上得到了相同結果[8]。同時在鼠10號染色體的這一區(qū)域內存在好幾個與聽力損失有關的基因，包括Jackson circler(Jc)、Am es Waltzer(av)、waltzer(v)、mdfw和 ahl[9-10]。Zheng等用基因互補檢測法(genetic comp lementation tests)進行研究，通過BALB-dfw2J/+鼠與12種純系鼠雜交成dfw2J/+F鼠來評定mdfw基因對聽力損失的影響，結果發(fā)現(xiàn)其影響與ahl基因對聽力損失的影響是一致的，從而證明ahl和mdfw是等位基因[11]。Di Palma等報道在waltaer上發(fā)現(xiàn)了一個新基因突變——cdh23[10]；Bryda等通過基因分析將mdfw定位在標記D10Mit60和148M13T7間1.01cM的區(qū)段，而cdh23v的主體區(qū)段也完全存在這一區(qū)域內[12]。表明mdfw和cdh23v是等位基因。因此ahl、waltzer、mdfw三者互為等位基因，而cdh23基因最有可能是它們的候選基因[4]。cdh23表達在外毛細胞的靜纖毛上，其突變將破壞外毛細胞靜纖毛之間的連接功能而導致靜纖毛束紊亂，最終造成聽力損失等表現(xiàn)[10]。研究表明，cdh23表達的減少或表達產生錯誤都可使外毛細胞的靜纖毛更易受到老齡化和噪音的損傷[13]。因此，cdh23與老年性耳聾的關系越來越受到重視，但現(xiàn)有的研究都尚未明確其真正的作用機制，對于cdh23的研究正逐漸成為研究老年性耳聾病因機制的焦點。

1.2.2 ahl2基因 2002年，Johnson和Zheng又定位了第二個與老年性耳聾相關的基因座位——ahl2[14]，在5號染色體，D5Mit309。他們發(fā)現(xiàn)ahl2可能是造成NOD/LtJ和C57BL/6J鼠出現(xiàn)早發(fā)性聽力損失的主要原因。但在另外三種伴有早發(fā)性聽力損失的鼠系與NOD/LtJ鼠進行回系雜交的后代中并沒有發(fā)現(xiàn)ahl2對耳聾表型統(tǒng)計意義上的重要作用。因此，對于ahl2與老年性耳聾的關系仍待更多、更深入的研究[4]。

1.2.3 ahl3基因 2004年Nemoto等發(fā)現(xiàn)在小鼠17號染色體一個與老年性耳聾有關的新基因座位，定位在D17Mit119附近，命名為ahl3基因[16]。推測ahl3基因在遲發(fā)性聽力損失中起作用。目前，在鼠的基因數(shù)據(jù)庫中，尚未發(fā)現(xiàn)17號染色體的任何與耳聾有關的候選基因，因此對于ahl3基因的身份和功能的確定，將有助于對老年性耳聾耳蝸退行性改變分子機制的闡明[4]。1.3老年性耳聾與主要組織相容性復合體(MHC) Bern-stein在14個有血管紋型老年性耳聾患者中發(fā)現(xiàn)有MHC的B8/DR3的患者百分比增加，尤其是A1/B8/DR3單倍體更多見，提示在血管紋型老年性耳聾患者中B8/D R3抗原發(fā)生率明顯增加。推測這種疾病相關基因可能就在MHC之內或與MHC相聯(lián)系。同時指出B8位點，DR3位點本身并不引起疾病，而當兩基因密切聯(lián)系時，則增加對老年性耳聾易感性。B8/DR8抗原與免疫系統(tǒng)活動狀態(tài)的變化相聯(lián)系。這種免疫失調節(jié)，可導致產生蛋白抗體，循環(huán)免疫復合物，免疫復合物清除能力下降及T細胞功能抑制[16]。

1.4 老年性耳聾與其他非綜合征性耳聾 老年性耳聾的典型臨床表現(xiàn)為逐漸加重的雙側對稱性感音神經性聾，以高頻聽損為主，逐漸累及中低頻，多伴高調耳鳴及言語識別力下降。這一表型與目前報道的一些非綜合征性耳聾(non-syndromichearing impairment,NSHI)極為相似，如 DF2、NA2[17]、DFNA5、DFNA20/26[2]等。提示這些NSHI的基因應該是老年性耳聾很好的候選基因[2,4]。

1.5 老年性耳聾的其他機制研究進展

1.5.1 衰老與老年性耳聾 目前認為衰老的機制主要有以下三種：①端粒末端轉移酶假說[18]：認為細胞衰老的分子基礎就是端粒長度的縮短與端粒酶活性之間的平衡關系；②分化紊亂假設[19]：認為衰老是一種正?；虻幕钚酝Ｖ辜皳p害細胞功能的基因系統(tǒng)活化的結果；③膜假設[20]：認為老年化與細胞保護機制有效性的下降及修復機制的衰退有關，這種生化和代謝的紊亂進展性積累，造成細胞老化直至死亡。同時在細胞衰老的過程中，氧自由基堆積，不僅直接損傷耳蝸組織，引起耳蝸功能下降，而且作用于螺旋神經節(jié)細胞、血管紋細胞等造成相應的細胞功能下降。在衰老的組織中，細胞色素C氧化酶活性下降，線粒體功能受損，耳蝸組織能量產生缺乏，聽覺傳導能量不足，導致耳聾的發(fā)生。近年來研究者還發(fā)現(xiàn)褪黑素[21]、胸腺素[22]、谷氨酸脫梭酶與老年性耳聾均可能存在一定關系。

1.5.2 其他因素 老年性耳聾是遺傳因素與環(huán)境因素共同作用的結果。經過多年的研究認為老年性耳聾除了前面所寫的因素外，還與噪聲、吸煙、慢性疾病如高血壓、糖尿病、動脈硬化、高脂血癥等、耳毒性藥物、飲食習慣、社會心理因素、免疫功能等有密切關系。

2 病理改變

1993年Schuknecht Gacek[23]將老年性耳聾的組織病理分為四種類型：①感音性老年性耳聾：以毛細胞損傷為主，表現(xiàn)為高頻聽力下降；②神經性老年性耳聾：以螺旋神經節(jié)和聽神經纖維萎縮減少和退行性變?yōu)樘卣鳎饕憩F(xiàn)為言語識別下降；③血管紋性(代謝性)老年性耳聾：以血管紋萎縮為特點；④傳導性老年性耳聾：以基底膜的彈性減退為特征。后來研究發(fā)現(xiàn)許多老年性耳聾并不是單純的某一類型，而是幾種類型的綜合表現(xiàn)。還有些老年性耳聾并沒有形態(tài)學的表現(xiàn)，考慮為細胞功能的損害，因此又增加了混合型和未定型。Katsarkas等(1986)研究了1100例50歲以上的耳聾患者，發(fā)現(xiàn)只有大約50%能夠符合Schuknecht的分類，其他人多為混合型。對老年性耳聾患者顳骨病理檢查結果發(fā)現(xiàn)，耳蝸所有回轉的外毛細胞都有萎縮，內毛細胞僅在基底回發(fā)生萎縮。神經節(jié)細胞和神經纖維的變性也主要涉及基底回。還發(fā)現(xiàn)基底膜鈣化，螺旋韌帶和血管紋萎縮。

2.1 感音神經性老年性耳聾 包括感覺性和神經性兩類，表現(xiàn)為言語識別率下降，純音聽閾可以不變。Hequembourg等對C57BL/6老鼠進行耳蝸組織病理檢查，發(fā)現(xiàn)毛細胞和神經元的退化模式有兩種：一種在耳蝸底部，外毛細胞和內毛細胞隨著年齡的增長，彌漫性地從底周向頂周減少，神經元的減少發(fā)生在內毛細胞減少以后；一種在耳蝸頂部，從中周到頂周選擇性的外毛細胞減少，還伴隨有細胞質融合和脫髓鞘[24]。Pauler等報道了在老年性聽力損失患者中普遍發(fā)現(xiàn)有螺旋神經節(jié)細胞的減少且通常伴純音聽力下降[25]。

2.2 血管紋性老年性耳聾 也稱代謝性老年性耳聾，此類患者的聽力曲線多為平坦型，言語識別率常保持正常，早在1964年Schuknecht就描述了血管紋萎縮和功能下降是老年性聽力損失的一個普遍的病理改變，當血管紋總的損害面積超過30%時，就可以出現(xiàn)平坦型聽力曲線。血管紋的萎縮通常發(fā)生在耳蝸中周和頂周，但是也可以發(fā)生在底周，因為內淋巴液在蝸管內是連續(xù)的，這些變化引起了整個耳蝸Corti器功能損害[26]。Gratton進一步證明了微血管系統(tǒng)的變化與血管紋的萎縮有關系[27]。而Schuknecht等認為基因因素是血管紋退化最主要的原因。

2.3 傳導性老年性耳聾 雖然目前對老年性聽力損失的耳蝸病理生理了解很多，但是中耳結構、功能的變化對老年性聽力損失的作用還知之甚少。有研究表明，隨著年齡的增長聽骨關節(jié)的連接處和中耳肌肉的收縮緊張度變差，鼓膜血運變差，彈性降低，纖維層硬度增加。

Gratton等在年幼的(4～5周)和年老的(大于 4個月)的Brown-Norway老鼠身上測試鼓膜的敏感性和反應速度[28]。數(shù)據(jù)表明在低頻率(0.39～8.5 kHz)，年老動物的鼓膜敏感性和反應速度有輕微的下降，而在高頻(8.5～32.0 kHz)，年老動物有明顯的低反應；Saunders等發(fā)現(xiàn)老年鼠鼓膜臍周邊的鼓膜變薄，膠原質含量較年幼的老鼠有明顯的下降[29]，Rosowski等在研究中提到老鼠組之間的差異是因為基因對老年中耳系統(tǒng)的影響所致[30]。以上這些變化可能是聲音傳導通過老年鼓膜發(fā)生變化的基礎。

3 臨床研究

3.1 診斷 老年性耳聾分為生理性和病理性。主要通過詢問病史、癥狀及各項主客觀聽力測試來獲得，近年來國內外均有學者報道使用高頻測聽與畸變產物耳聲發(fā)射來篩查老年性耳聾的早期變化。1963年Solima在埃及雜志上首先提出了高頻測聽的概念。但直到20世紀80年代隨著高頻耳機的輸出功率的改善，才逐漸實現(xiàn)了真正的高頻范圍的測聽。我國20世紀90年代初開始這項工作，在老年性耳聾早期診斷中的應用也逐漸被研究者們所重視[31]。已有報道證實老年性耳聾患者早期聽力學改變?yōu)楦哳l聽力下降[32-33]，國內王越等的研究也證實該技術可發(fā)現(xiàn)常規(guī)純音測聽無法查知的亞臨床聽力障礙，在老年性耳聾發(fā)病的預測及早期診斷中具有一定價值[34]。

畸變產物耳聲發(fā)射反映了耳蝸外毛細胞功能。Parham利用ABR和DPOAE對2～20個月的C57BL/6J小鼠進行聽力學監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)隨年齡增長，ABR閾值增高，最初表現(xiàn)為高頻聽閾增高，后來中低頻聽力也進行性下降[35]。同時隨著年齡增長，DPOAE檢出率下降、幅值降低，I/O曲線斜率變大。很多國外學者進行的有關DPOAE的研究報道也得出同樣的結論。Nieschalk利用DPOAE對20例老年性耳聾患者進行耳蝸高頻區(qū)功能監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)老年性耳聾患者聽力損失越重，DPOAE檢出率、幅值越低，檢測閾越高，與正常耳相比，I/O曲線斜率越大[36]。Namys?owski等發(fā)現(xiàn)青年人DPOAE全頻段幅值明顯高于老年人[37]。

老年性耳聾的診斷是一個除外其他疾病以后才能下的診斷。耳科醫(yī)生必須與內科醫(yī)生合作，確定診斷。如果聽力檢查發(fā)現(xiàn)純音聽閾與言語識別分離，重振陰性，ABR檢查Ⅰ～Ⅴ波間期延長，或者另外伴有前庭癥狀，很難馬上下老年性耳聾的診斷。如果聽力學檢查沒有特殊性，應該請內科醫(yī)生排除心血管，代謝，內分泌等方面的高危因素。

3.2 治療 老年性耳聾患者聽覺器官的退行性改變具有不可逆性，目前尚無有效的治療藥物。治療的目的是延緩老年性耳聾的進程。主要的治療原則是處理可能與老年性耳聾相關的內科疾病如高、低血壓，糖尿病，肥胖，高血脂，甲狀腺功能低下，腎臟疾病等，適當使用能量合劑、血管擴張劑、維生素E和維生素D、微量元素(如鋅、鐵)等，對延緩老年性耳聾發(fā)生有一定作用。2000年Seidman等應用抗氧化劑喂食老年大鼠，有效地延緩了老齡大鼠聽力下降，個別實驗組聽力還得到改善[38]。有研究發(fā)現(xiàn)，葡萄籽提取物低聚原花青素(OPC)對大鼠老年性耳聾的發(fā)生具有延緩作用，為臨床應用OPC預防和治療老年性耳聾提供了依據(jù)[39]。

目前正確使用助聽器是改善老年人交流困難、減少障礙的主要辦法。助聽器把聲音放大到患者聽得見，而且感覺很舒適的程度，同時不能超出患者對強聲的不適閾?？墒侵犉鲀H僅對部分老年性耳聾患者有效。長期以來，老年人使用助聽器面臨的最大問題是如何在不同的聆聽環(huán)境里輕松地理解言語。數(shù)字仿生技術的出現(xiàn)提供了解決這個問題的最佳手段。各種聽覺輔助裝置對老年人也有作用，可以提高特定環(huán)境中的交流能力，如電感線圈、磁感應、紅外線、藍牙等，尤其是無限調頻系統(tǒng)(FM系統(tǒng))已經開始被廣大老年人接受和使用[40]。

多導人工耳蝸植入是否適合于老年性耳聾的治療目前還存在爭議。爭議的焦點在于耳蝸植入僅能替代耳蝸功能，而老年性耳聾患者聽覺系統(tǒng)的病理改變不但涉及內耳，還累及聽神經纖維和聽覺中樞。近年來有限的臨床經驗表明，絕大多數(shù)老年性耳聾患者經人工耳蝸植入后獲得了良好的聽力和言語識別率[41]。提示對使用助聽器無效、能耐受全麻手術、有條件接受術后康復訓練的老年性耳聾患者，可以考慮進行耳蝸植入手術。美國霍普金斯醫(yī)院的研究者利用數(shù)據(jù)統(tǒng)計模型來確定和評價人工耳蝸植入后的效果，發(fā)現(xiàn)對于65歲以上的患者而言，年齡增長對耳蝸植入后詞語的辨別能力幾乎沒有任何影響。而聽力損失的嚴重程度和患者的語言能力是決定人工耳蝸植入手術是否成功的重要因素。因此，老年性耳聾患者不要因為年齡大而放棄考慮人工耳蝸這個有效的聽力康復手段。

對于未來老年性耳聾的治療，更多的應該依靠基礎研究的進展，而不僅僅是改善癥狀。在未來，一個可能的治療策略就是基因治療。最近，一個非常值得期待的基因治療試驗已經完成，通過介入一種基因Math1，這種基因在耳蝸毛細胞的生長中非常重要，它能導致毛細胞的再生。更令人激動的是，在小鼠模型中，通過試驗已經得到了聽功能的恢復[42]。同時對不同給藥方式也進行了研究，比如通過滲透性的迷你泵灌注直接顯微注射入耳蝸，或通過轉基因載體注入圓窗[43]。相似的方法也可以應用于一些藥物的治療[44]，如抗氧化劑[45]、生長因子[46]等。

另一種可能的治療策略就是干細胞的移植[47]。已有研究證明將神經干細胞移植入新生小鼠的耳蝸后可以存活，并且具有毛細胞的形態(tài)學和位置特征，在耳蝸環(huán)境中適應良好。同時，移植入成年乳動物內耳的干細胞和胚胎神經元可以存活、分化、在聽覺系統(tǒng)中產生神經反射[48]。Rovolta已經成功通過老鼠胚胎細胞產生出內耳祖細胞，將能分化出毛細胞及其他內耳細胞[49]。所有這些基礎研究成果意味著在不久的將來老年性耳聾患者將有一種新的治療方法。

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Research Progress ofPresbycusis(review)

MIAO Yan.China Rehabilitation Research Center for Deaf Children,Beijing 100029,China

Presbycusis relates to many factors,such as genetic,metabolism,aging.There was no effective treatment at present.This article reviewed the fundamental research and rehabilitation of presbycusis.

presbycusis;pathogenesis;genetic research;extended-high frequency;audiometry otoacoustic;review

[本文著錄格式]苗艷.老年性耳聾的研究進展[J].中國康復理論與實踐,2012,18(6):554-557.

10.3969/j.issn.1006-9771.2012.06.016

中國聾兒康復研究中心聽力門診部，北京市100029。作者簡介：苗艷(1973-)，女，江西臨川市人，碩士，主治醫(yī)師，主要研究方向：聽力學、聽力康復。

R764.4

A

1006-9771(2012)06-0554-04

2012-02-13)

·基礎研究·