黃 超 ，張學(xué)順 ，朱日然

(1.山東中醫(yī)藥大學(xué)，山東 濟南 250014; 2.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，山東 濟南 250011)

毒性中藥一直被人們重視，醫(yī)療人員在臨床治療過程中對毒性中藥的使用也十分謹慎。附子和半夏均是“下品”之藥，在藥典中也明確標注有毒，但在臨床上卻應(yīng)用甚廣，因為附子和半夏在具有毒性的同時也有顯著的藥理作用。在此從化學(xué)成分和藥理學(xué)的角度對附子、半夏及兩者配伍進行分析如下。

1 附子

1.1 概述

附子是毛茛科植物烏頭的子根加工品。附子性大熱，味辛、甘，歸心、腎、脾經(jīng)，有毒，具有回陽救逆、補火助陽、逐風(fēng)濕寒邪的功效。醫(yī)圣張仲景所著《傷寒論》中四逆湯就利用附子回陽救逆之功效治療少陰病寒化證。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展，人們對附子有了更多的認識。

1.2 化學(xué)成分

附子中含有多糖、脂類、醇胺、生物堿[1]等成分，其中生物堿類成分是附子體現(xiàn)藥效的重要成分，附子所含生物堿中又以雙萜類生物堿最為重要。雙酯型生物堿是雙萜類生物堿的一類，如烏頭堿、次烏頭堿、中烏頭堿、塔拉弟胺、川烏堿甲和川烏堿乙等[2]，具有明顯的藥理活性，是附子主要的有效成分和毒性成分。除上述成分外，附子中還含有其他成分，如氯化棍掌堿、去甲豬毛菜堿、去甲烏藥堿、新江烏頭堿、宋果靈鹽酸鹽、尿嘧啶等成分[3－4]。這些成分也具有一定的藥理作用。

1.3 藥理作用

根據(jù)云南省中醫(yī)中藥研究所劉因華的歸納，附子藥理作用主要體現(xiàn)在如下幾方面。

強心作用:附子的強心作用主要基于其能夠加強心肌的收縮力以及加快心肌的收縮速度。附子強心作用來源于水溶性成分，如消旋去甲烏藥堿、氯化甲基多巴胺、去甲豬毛菜堿、尿嘧啶等[3，5]。此外，金屬鈣離子也會影響附子的強心作用。

影響心率:附子有加快心率、回陽救逆的功效。附子中生物堿成分對心率的影響呈現(xiàn)多元化，烏頭堿、中烏頭堿和下烏頭堿等會造成心律失常，水溶性成分去甲烏藥堿卻有抗心律失常的作用。

鎮(zhèn)痛作用:附子中烏頭堿類成分具有鎮(zhèn)痛作用。吳翼飛等[6]對脊神經(jīng)結(jié)扎大鼠進行試驗，發(fā)現(xiàn)附子能提高脊神經(jīng)結(jié)扎大鼠的痛閾。另外，有學(xué)者認為烏頭堿影響了與疼痛有關(guān)的中樞內(nèi)源性神經(jīng)遞質(zhì)5－羥色胺、兒茶酚胺、乙酰膽堿、內(nèi)啡肽等物質(zhì)與相應(yīng)受體的結(jié)合。

抗炎作用:附子具有較強的抗炎作用，且更多的是對局部炎癥的抑制。二萜類生物堿是抗炎作用主要的物質(zhì)基礎(chǔ)，而且雙酯型二萜類生物堿水解后產(chǎn)物也具有抗炎作用[7]。

其他作用:烏頭堿類成分特別是中烏頭堿具有促進物質(zhì)代謝的作用，如促小鼠肝中蛋白質(zhì)合成，促進腦灰白質(zhì)呼吸，促進腦皮質(zhì)的葡萄糖氧化，促進葡萄糖生成乳酸以及增加耗氧量等。另外，附子中的烏頭多糖可以不通過提高胰島素水平而通過提高葡萄糖的利用效率起到降血糖的作用[2]。

1.4 毒性作用

動物實驗發(fā)現(xiàn)，附子毒性表現(xiàn)為全身性及呼吸麻痹[2]。附子毒性的主要物質(zhì)基礎(chǔ)是雙酯型二萜類生物堿。這類生物堿不穩(wěn)定，易水解成為單酯型生物堿，單酯型生物堿亦具有較強毒性。陳達理在《常用中藥與不良反應(yīng)》中總結(jié)認為:附子中毒一般有劑量大、未炮制、煎煮時間短、用藥不對癥4種原因。因此，在臨床應(yīng)用中應(yīng)根據(jù)附子的毒效關(guān)系，適當炮制，對證下藥。

2 半夏

2.1 概述

半夏為天南星科植物半夏的干燥塊莖。中醫(yī)認為，半夏性溫，味辛，歸脾、胃、肺經(jīng)，有毒，有燥濕化痰、降逆止嘔、消痞散結(jié)的功效。經(jīng)過炮制可制成炮制品，主要炮制品有清半夏、姜半夏、法半夏等。張仲景《傷寒論》中的“半夏瀉心湯”用于治療脾胃不和、中焦氣機升降失常、寒熱錯雜所致的嘔而心下痞。

2.2 化學(xué)成分與藥理作用

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認為，半夏中所含化學(xué)成分主要有淀粉、生物堿類、揮發(fā)油、有機酸、氨基酸、蛋白質(zhì)、苷類成分，此外還有甾醇類、多糖、無機元素等成分[8]。

生物堿類成分:主要有 L－麻黃堿、膽堿、鳥苷、胸苷、次黃嘌呤核苷等[8－9]。麻黃堿是其止吐、鎮(zhèn)咳、祛痰的主要成分，也是高效液相色譜(HPLC)法定量半夏中生物堿的指標性成分，對中樞神經(jīng)、心血管、骨骼肌都有興奮作用。膽堿亦有鎮(zhèn)吐作用。半夏生物堿還具有降壓、調(diào)脂、抗炎和抗腫瘤等藥理作用。半夏各炮制品中總生物堿對慢性髓性白血病細胞(K562)有抑制作用，能損傷懸浮生長的K562細胞形態(tài)，抑制其增殖[10]。

揮發(fā)油成分:王銳等[11]從半夏中提取、鑒定出茴香腦、3－乙酰氨基－5－甲基異唑、丁基乙烯基醚等65種揮發(fā)油成分。特征成分茴香腦可促進骨髓中粒細胞成熟，提前向周圍血液釋放。

有機酸成分:半夏藥材中含有大量的不飽和脂肪酸，相對含量占49.152%，其中亞油酸占37.096%，飽和脂肪酸以棕櫚酸為主(15.157%)。亞油酸對膽固醇的代謝、輸送和排泄起調(diào)節(jié)作用。張科衛(wèi)等[12]證實，半夏中含有的總游離有機酸具有止咳祛痰的作用。此外，半夏的總游離有機酸部位具有較強的抗炎、體外抑制腫瘤細胞生長的作用。

氨基酸類成分:發(fā)現(xiàn)半夏中的氨基酸種類有精氨酸、谷氨酸、鳥氨酸、甘氨酸、絲氨酸、γ－氨基丁酸、天冬氨酸、亮氨酸、β－氨基丁酸、丙氨酸、脯氨酸、纈氨酸、色氨酸、賴氨酸等。半夏氨基酸具有抗早孕、鎮(zhèn)咳和祛痰作用[8，13]。

蛋白質(zhì)成分:半夏蛋白最早由陶宗晉等從半夏塊莖鮮汁中提取而得，之后被廣泛研究，并被認為是半夏抗腫瘤、抗生育藥理作用的主要物質(zhì)基礎(chǔ)[14]。半夏蛋白可作用于子宮內(nèi)膜，通過降低孕酮的分泌量發(fā)揮抗生育的作用。半夏蛋白具有抗腫瘤作用。孫光星等[15]報道，半夏總蛋白對小鼠S－180瘤株有較好的抑制作用。此外有研究表明，半夏蛋白還具有促進細胞分裂和抑制胰蛋白酶活性的作用。

多糖類成分:半夏多糖類成分具有止吐、抗炎、抗腫瘤等藥理作用，表現(xiàn)藥理活性的物質(zhì)有PT－FZ－1和PG葡聚糖、酸性多糖PA以及部分雜多糖等[8]。

其他成分:半夏中甾醇類化合物、無機元素等都有一定的藥理活性。β－谷甾醇、胡蘿卜苷有止咳、降低血中膽固醇、抗腫瘤、抗炎的作用;無機元素如 Fe，Mn，Cu，Zn，Ca，Mg，Al，P，Pb，Cd，Co，Ni，Cr等，可參與代謝、維持免疫功能[8]。

2.3 毒性作用

半夏具有毒性。其毒性主要體現(xiàn)在刺激性、神經(jīng)系統(tǒng)毒性以及生殖毒性，臨床上以對舌、咽喉、眼、胃、腸等器官的刺激性最為常見。半夏中特殊晶型的草酸鈣針晶是半夏刺激性的主要物質(zhì)基礎(chǔ)。

3 附子配伍半夏

3.1 中醫(yī)理論基礎(chǔ)

附子配伍半夏由來已久，《金匱要略》中附子粳米湯就是對附子配伍半夏的早期運用。吳佩衡先生所創(chuàng)四逆二陳麻辛湯，用附子與半夏配伍治療脾腎陽虛寒濕痰飲之肺系病。眾多醫(yī)家對附子半夏相伍的青睞有著深刻的中醫(yī)理論基礎(chǔ)。根據(jù)中醫(yī)理論，附子走而不守，通行十二經(jīng)脈，具峻補下焦元陽、驅(qū)逐在里寒濕之功;半夏豁痰逐飲，消痞散結(jié)，降濁止嘔，降氣平喘，具溫化痰飲水邪之效。兩者配伍，辛開燥降，相輔相成，散臟腑經(jīng)絡(luò)、肌表上下的痰飲停滯，使陰寒得散，脾腎得溫，水濕得化，痰飲得消，則陽虛痰濁痞嘔諸癥自除[16]。

3.2 現(xiàn)代研究

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)從化學(xué)成分和藥理學(xué)等角度對附子半夏相伍進行了大量的研究。從有效成分上講，生物堿是附子和半夏的重要組成部分，特別是雙酯型生物堿更是藥理作用劇烈的有效成分和毒性成分。王超等[17]利用超高效液相色譜串聯(lián)飛行時間質(zhì)譜對烏頭半夏配伍煎煮前后水煎液進行檢測，發(fā)現(xiàn)二者合煎后劇毒成分烏頭堿、中烏頭堿和次烏頭堿含量顯著增加，并分析原因可能是兩者配伍促使其非酯化二萜生物堿向酯型二萜生物堿的轉(zhuǎn)化，從而使雙酯型二萜生物堿顯著增加。劉文龍等[18]應(yīng)用高效液相色譜和電噴霧質(zhì)譜技術(shù)，通過分析生、制川烏單煎及其與生、法半夏共煎液中烏頭堿類生物堿的含量和轉(zhuǎn)變途徑，發(fā)現(xiàn)無論是生川烏還是制川烏，在其與生半夏共煎后的雙酯型生物堿含量都明顯高于單煎液，而其與法半夏的共煎液中雙酯型生物堿含量則明顯降低甚至檢測不到，說明生半夏抑制雙酯型生物堿向單酯型生物堿的轉(zhuǎn)化，而法半夏能有效促進其分解轉(zhuǎn)化。由此可見，生半夏能通過抑制雙酯型生物堿分解和促進非酯型生物堿到雙酯型生物堿的轉(zhuǎn)化來提高雙酯型生物堿的含量，而法半夏卻沒有這種作用。

藥學(xué)研究人員還進行了大量的藥理學(xué)研究。李玲等[19]通過研究附子配伍半夏對大鼠心、肝、腎功能和形態(tài)學(xué)的影響，發(fā)現(xiàn)附子、半夏配伍用藥后，對心臟有明顯的毒性反應(yīng)，對腎臟和肝臟形態(tài)學(xué)也有影響。姜半夏和附子配伍藥理研究發(fā)現(xiàn)，兩者配伍對小鼠的毒性沒有提高。根據(jù)《中華本草》總結(jié)的動物學(xué)數(shù)據(jù)，烏頭生品和炮制品同法半夏配伍未見毒性?？梢酝茰y，半夏炮制后與附子配伍，安全性更高。

另外，有研究表明，烏頭與半夏相伍會抑制細胞色素氧化酶CYP1A2、CYP3AI酶活性[20]，兩者在藥物代謝中均有重要作用，若其活性被抑制，在聯(lián)用藥物治療時就不能保證藥物完全代謝，可能會產(chǎn)生藥物毒性。這從另一個角度證明了烏頭半夏相伍的相反機制。

4 結(jié)語

綜上所述，附子半夏相配伍應(yīng)用廣泛，在中醫(yī)理論上是可以配伍使用的。但從有效成分上講，生半夏與附子配伍會保留甚至提高毒性成分雙酯型生物堿的含量，動物實驗也驗證了生半夏與附子配伍的毒性。與生半夏比較，炮制過的半夏與附子相配伍，其毒性小，安全性高。

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