宋元林，白春學(xué)，王琴，盧水華，杜春玲，王桂芳，

1. 上海市呼吸病研究所，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院呼吸科，上海 200032； 2. 復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院青浦分院呼吸科，上海 201700； 3. 上海市(復(fù)旦大學(xué)附屬)公共衛(wèi)生臨床中心，上海 201508； 4. Department of Gastroenterology, University of California, San Francisco, CA94143, USA

近20余年來，隨著抗生素廣泛使用，細(xì)菌對抗生素耐藥現(xiàn)象成為令人矚目的問題。臨床上常分離到多耐藥、廣泛耐藥菌株，如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin-resistantStaphylococcusaureus，MRSA)，耐萬古霉素腸球菌(vancomycin-resistant enterococci，VRE)，產(chǎn)超廣譜β內(nèi)酰胺酶(extended-spectrum β-lactamase，ESBL)的大腸埃希菌、肺炎克雷伯桿菌，多重耐藥銅綠假單胞菌等。細(xì)菌耐藥的一個嚴(yán)重后果是對抗生素不敏感，導(dǎo)致感染不能得到及時控制，甚至出現(xiàn)死亡[1-3]。自1985年起，全球制藥工業(yè)對開發(fā)新的抗生素?zé)崆橹鹉晗陆礫4]，這與濫用藥物導(dǎo)致新上市的抗生素出現(xiàn)快速耐藥而受到冷落有關(guān)。新品種抗生素的匱乏和逐年加重的細(xì)菌耐藥導(dǎo)致的剪刀差為未來感染性疾病治療蒙上一層陰影。鑒于此，美國感染性疾病學(xué)會(Infectious Diseases Society of America，IDSA)提出了到2020年全球新開發(fā)10種新的安全有效抗生素的口號[5,6]，讓全球一起關(guān)注感染性疾病防控的嚴(yán)峻現(xiàn)實。

面對細(xì)菌對抗生素耐藥的現(xiàn)狀，除合理規(guī)范使用抗生素、聯(lián)合使用抗生素或通過精細(xì)調(diào)節(jié)抗生素濃度改善抑菌和殺菌活性外，對非抗生素治療感染性疾病的理念逐步認(rèn)同并進(jìn)行了卓有成效的研究，有些研究結(jié)果已在臨床應(yīng)用。

組織器官受細(xì)菌感染的原因是因為細(xì)菌毒力過強(qiáng)，或正常菌群失調(diào)，或宿主天然免疫或被動免疫功能受損。因此，治療感染性疾病可從中和毒素、調(diào)整菌群失調(diào)、增強(qiáng)天然免疫、應(yīng)用抗微生物多肽(antimicrobial peptide, AP)、提高被動免疫抗體水平等方面入手，通過改善宿主細(xì)胞免疫反應(yīng)及抑制或殺滅細(xì)菌這2條途徑治療細(xì)菌感染尤其是耐藥菌感染。

1 中和細(xì)菌毒素或抑制毒素釋放

細(xì)菌致病機(jī)制之一是通過釋放毒素干擾宿主細(xì)胞的代謝，如社區(qū)獲得性耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(community-acquired MRSA，CA-MRSA)釋放Panton-Valentine 殺白細(xì)胞毒素(Panton-Valentine leukocidin，PVL)，可引起嚴(yán)重的皮膚和軟組織感染。其作用機(jī)制是PVL在白細(xì)胞膜上形成孔洞，造成細(xì)胞質(zhì)流失，繼之出現(xiàn)細(xì)胞死亡[7,8]。金黃色葡萄球菌同時還釋放毒素、MRSA超級抗原等。因此，治療MRSA可采用中和毒素方法，包括中和PVL。PVL抗體還在研發(fā)中，盡管在動物實驗中療效顯著，但初步臨床試驗結(jié)果并不樂觀。在兒童皮膚感染病例中，抗PVL抗體未顯示出明顯的保護(hù)作用[9,10]。

銅綠假單胞菌釋放或表達(dá)Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型分泌毒素。其中Ⅲ型分泌系統(tǒng)(type Ⅲ secretion system，TTSS)與銅綠假單胞菌急性感染密切相關(guān)，且死亡率明顯上升。當(dāng)銅綠假單胞菌與宿主細(xì)胞接觸時，細(xì)菌產(chǎn)生一個“注射器”裝置，由3個關(guān)鍵蛋白PopB、PopD、PcrV構(gòu)成注射器針管，PcrV位于頂端 (圖1)。細(xì)菌產(chǎn)生的Ⅲ型分泌毒素(ExoU或ExoS、ExoT、ExoY)經(jīng)注射器注入宿主細(xì)胞內(nèi)。其中ExoT具有GTPase活性及ADP核糖轉(zhuǎn)移酶活性，ExoS具有ADP核糖轉(zhuǎn)移酶活性，ExoY具有腺苷轉(zhuǎn)移酶活性，ExoU具有磷酸二酯酶活性。這些毒素注入宿主細(xì)胞后，導(dǎo)致細(xì)胞功能紊亂，繼之出現(xiàn)凋亡和死亡脫落，屏障功能破壞，導(dǎo)致細(xì)菌入血。有證據(jù)提示，銅綠假單胞菌感染患者的預(yù)后與TTSS毒素釋放相關(guān)，毒力越強(qiáng)，死亡率越高[11,12]。我們先前研究顯示，PcrV特異性抗體通過阻斷TTSS毒素釋放可明顯減輕肺損傷，提高動物生存率。對肺損傷的保護(hù)與體內(nèi)抗體濃度相關(guān)，抗體效價高的肺損傷輕，低的肺損傷重[13,14](圖2)。這些研究結(jié)果顯示，阻斷銅綠假單胞菌毒素釋放是治療其感染的有效途徑，尤其是耐藥菌感染。臨床研究顯示，將PcrV抗體應(yīng)用于銅綠假單胞菌陽性的重癥監(jiān)護(hù)室(intensive care unit，ICU)患者，可明顯降低銅綠假單胞菌肺炎的發(fā)生率[15]，提示針對細(xì)菌毒素的抗體可抑制毒素釋放，明顯改善細(xì)菌感染造成的組織器官損害?？苟舅鼗蛑泻投舅刂委熆珊喜⒖股芈?lián)合使用，這在一定程度上可減輕抗生素使用強(qiáng)度，改善細(xì)菌耐藥狀況。中和毒素或抑制毒素釋放可明顯改善組織細(xì)胞損傷程度，從而起有效保護(hù)作用。目前有多項針對不同種類細(xì)菌毒素的研究正在進(jìn)行中，是疫苗和抗體治療感染性疾病的重要內(nèi)容。

圖1 銅綠假單胞菌分泌毒素Fig.1 Secretion of toxins by Pseudomonas aeruginosa

圖2 抗PcrV特異性抗體減輕肺損傷Fig.2 Anti-PcrV antibody relieves lung injuries

2 調(diào)整菌群失調(diào)

正常上呼吸道存在菌群，包括草綠色鏈球菌、表皮葡萄球菌、奈瑟球菌等。細(xì)菌之間通過群體感應(yīng)系統(tǒng)和局部產(chǎn)生的抗微生物多肽，調(diào)節(jié)細(xì)菌種類和數(shù)量，保持動態(tài)平衡，和平共處，并不引起人類疾病。下消化道菌群也是如此。此外，人類還通過細(xì)菌分解食物，吸收人體必需微生物。以前認(rèn)為人下呼吸道是無菌的，但近年來研究結(jié)果顯示，下呼吸道菌群分布與上呼吸道類似，并非無菌狀態(tài)，但正常人體并不出現(xiàn)感染[17]。在囊性纖維化患者中，穩(wěn)定期痰細(xì)菌檢測發(fā)現(xiàn)細(xì)菌種類繁多。當(dāng)出現(xiàn)急性加重時，優(yōu)勢菌占主要地位，菌群多態(tài)性發(fā)生變化，種類減少。經(jīng)抗感染治療后，菌群分布恢復(fù)至發(fā)病前的多態(tài)性[17]。提示菌群失調(diào)是疾病的一個特征，調(diào)整菌群失調(diào)有可能改善感染性疾病的進(jìn)展。我們近期的一項研究顯示，慢性鼻竇炎患者由于長期使用抗生素導(dǎo)致正常菌群失調(diào)，而結(jié)核硬脂酸桿菌(Corynebacteriumtuberculostearicum)數(shù)量與患者癥狀存在正相關(guān)(圖3)。結(jié)核硬脂酸桿菌是正常皮膚定植菌，毒力低，并不致病，但在菌群失調(diào)情況下，可進(jìn)一步誘導(dǎo)黏膜炎癥反應(yīng)。為證實上述觀點，我們在小鼠中復(fù)制慢性鼻竇炎模型，單純給予大劑量結(jié)核硬脂酸桿菌并不引起明顯的鼻黏膜炎癥反應(yīng)，而預(yù)先給小鼠服用抗生素5 d清除正常菌群后再給大劑量結(jié)核硬脂酸桿菌可誘發(fā)鼻黏膜杯狀細(xì)胞增生。同時給予乳酸桿菌則可顯著改善結(jié)核硬脂酸桿菌引起的黏膜炎癥反應(yīng)。這些研究結(jié)果提示，正常菌群失調(diào)可使非致病菌出現(xiàn)致病現(xiàn)象，而調(diào)整菌群失調(diào)則可改善感染造成的炎癥反應(yīng)[18]?？诜嫔娠@著降低低體重兒童壞死性結(jié)腸炎的發(fā)生[19]，推測與調(diào)整腸道菌群有關(guān)。通過調(diào)整黏膜菌群失調(diào)來預(yù)防和治療相關(guān)疾病在消化領(lǐng)域已得到驗證，而其在呼吸系統(tǒng)疾病的療效正在觀察中。有研究顯示，兒童時期接受母乳喂養(yǎng)者發(fā)生濕疹的概率明顯下降。兒童口服加氏乳酸桿菌A5 8周可明顯改善肺功能和過敏性鼻炎癥狀[20]。因此，調(diào)整消化道和呼吸道菌群，可在一定程度上改善感染性或免疫功能紊亂性疾病的病理生理狀態(tài)，是未來感染性疾病防治的新途徑。

圖3 慢性鼻竇炎患者中結(jié)核硬脂酸桿菌與其他菌群Fig.3 Corynebacterium tuberculostearicum and microflora in patients with chronic sinusitis

3 抗微生物多肽

抗微生物多肽是一類小分子多肽，一般不超過50個氨基酸，通常為陽離子多肽。體內(nèi)上皮細(xì)胞、腺體細(xì)胞均可產(chǎn)生。其獨特的分子結(jié)構(gòu)與微生物膜結(jié)合可形成通道樣結(jié)構(gòu)，破壞細(xì)菌胞壁，導(dǎo)致細(xì)菌胞質(zhì)流失而出現(xiàn)死亡，且這類小分子對真菌、原蟲等同樣具有殺傷力，但對人體細(xì)胞無明顯作用?？刮⑸锒嚯木哂衅鹦Э?、作用明確、廣譜抗微生物、不易引起耐受等特性，成為抗微生物治療的重要研究領(lǐng)域，有些已在臨床得到驗證[21]。細(xì)菌菌群之間部分通過局部分泌抗微生物多肽調(diào)控細(xì)菌種類和數(shù)量，保持動態(tài)平衡。呼吸道上皮細(xì)胞表達(dá)防御素，是天然免疫的重要組成部分。防御素分α防御素、β防御素及θ防御素3種，由呼吸道上皮細(xì)胞分泌，對細(xì)菌、真菌和病毒都有殺傷作用。防御素還可募集炎癥細(xì)胞，調(diào)節(jié)呼吸道的天然和被動免疫[22]。

我們近期研究發(fā)現(xiàn)，干細(xì)胞可通過分泌抗菌肽LL-37來減少肺內(nèi)感染的細(xì)菌數(shù)量[23]。隨后Gupta等發(fā)現(xiàn)干細(xì)胞還可分泌脂質(zhì)運(yùn)載蛋白2來減少肺內(nèi)感染過程中的革蘭陰性細(xì)菌數(shù)量[24]。這說明干細(xì)胞在感染導(dǎo)致的肺損傷環(huán)境中，不僅調(diào)控炎癥因子釋放，還通過釋放抗微生物多肽直接參與細(xì)菌清除，這是干細(xì)胞治療感染性疾病的新機(jī)制。

4 中醫(yī)中藥的抗毒素療效

重癥肺炎是臨床常見的呼吸系統(tǒng)危重病，死亡率達(dá)40%～50%。其發(fā)病原因是由于微生物在肺內(nèi)增殖，產(chǎn)生毒素，誘導(dǎo)炎癥和免疫細(xì)胞在肺內(nèi)募集，同時產(chǎn)生大量細(xì)胞因子和炎性介質(zhì)。這些炎癥因子和炎癥介質(zhì)入血后會造成遠(yuǎn)端器官的損害，重者發(fā)生系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)、膿毒性休克，甚至死亡。重癥肺炎的治療強(qiáng)調(diào)及時應(yīng)用抗生素，但仍有較高的死亡率?；A(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，中藥提取物血必凈能降低內(nèi)毒素所致小鼠死亡率；改善彌散性血管內(nèi)凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)模型大鼠的凝血功能異常，使其血小板及纖維蛋白原含量增加，凝血酶時間及凝血酶原時間縮短，血小板聚集率增加，血漿血栓素B2含量減少；對內(nèi)毒素所致大鼠肝臟的中毒性損傷有治療作用。我們的一項近期研究發(fā)現(xiàn)，靜脈注射血必凈可明顯降低重癥肺炎死亡率(圖4)，并減少機(jī)械通氣時間和抗生素使用時間[25]。另外一項研究亦發(fā)現(xiàn)，中藥銀翹散可明顯減輕流行性感冒病毒導(dǎo)致的肺損傷，降低死亡率[26]。由于肺部感染不僅是細(xì)菌繁殖的問題，還涉及血管內(nèi)皮和上皮的損傷、炎癥因子釋放導(dǎo)致的肺泡腔內(nèi)和血管內(nèi)高凝傾向、炎癥細(xì)胞的聚集等，是多細(xì)胞、多靶點、多信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的異常，且易并發(fā)多器官功能衰竭。因此，中藥提取物多靶點作用的特點也符合重癥肺炎的治療原則?？寡缀涂苟舅睾喜⒖股刂委熓侵委熤匕Y肺炎的有效途徑。

圖4 靜脈注射血必凈可降低重癥肺炎死亡率Fig.4 Xuebijing injection can reduce mortality rate of severe pneumonia

5 其他

我們研究發(fā)現(xiàn)，角化上皮生長因子可促進(jìn)巨噬細(xì)胞吞噬細(xì)菌的能力(未發(fā)表資料)，可能機(jī)制是其促進(jìn)細(xì)胞對病原微生物的胞吞作用及骨架蛋白活化，而巨噬細(xì)胞對毒力低的細(xì)菌吞噬能力明顯強(qiáng)于毒力強(qiáng)的細(xì)菌，提示抗毒素和生長因子可提高炎癥細(xì)胞清除細(xì)菌的能力。細(xì)菌噬菌體也曾用于細(xì)菌感染的治療，尤其是耐藥金黃色葡萄球菌感染[27]。由于細(xì)菌噬菌體本身的活性、潛在轉(zhuǎn)染耐藥基因的可能性及其療效的不確定性，對其臨床應(yīng)用還在密切觀察中。內(nèi)溶素(endolysin)是分解肽聚糖的蛋白，主要輔助噬菌體從細(xì)菌離開，已用于抗微生物治療[28]。這是由于噬菌體和宿主共同進(jìn)化，因此針對內(nèi)溶素出現(xiàn)耐藥的概率較低。還有許多小分子可干擾細(xì)菌群體感應(yīng)系統(tǒng)，影響菌群及細(xì)菌生長。如針對生物膜的抑制劑開發(fā)在氣管插管和血管留置針表面處理等臨床應(yīng)用中有明顯療效。

6 展望

細(xì)菌耐藥、多耐藥、廣泛耐藥的出現(xiàn)，使細(xì)菌感染治療面臨危機(jī)。細(xì)菌耐藥可導(dǎo)致死亡率增加，醫(yī)療費(fèi)用增加，而新的抗生素短期內(nèi)無法推向市場，迫使人們思考除抗生素以外的其他治療方法。非抗生素治療方法包括阻斷或中和毒素產(chǎn)生、調(diào)整菌群失調(diào)、應(yīng)用疫苗或抗體、利用抗微生物多肽及生長因子的免疫調(diào)節(jié)功能。這些非抗生素治療方法有的在開發(fā)階段，有的已初步用于臨床感染性疾病治療，不同程度地顯示出單用或聯(lián)合抗生素的治療效果，為未來感染性疾病的治療提供新的手段。非抗生素治療方法在減少抗生素使用、降低細(xì)菌耐藥、增強(qiáng)治療效果等方面將越來越發(fā)揮重要作用。

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