陳銳，李海濤，刁增利

脂肪組織除作為人體能量的儲(chǔ)存器官外，其內(nèi)分泌功能也發(fā)揮著重要作用，可以分泌多種脂肪細(xì)胞因子，而內(nèi)脂素(visfatin)就是其中的一種。內(nèi)脂素具有類胰島素作用，與糖脂代謝、肥胖、炎癥、動(dòng)脈粥樣硬化等關(guān)系密切。冠心病(coronary heart disease，CHD)的病理生理基礎(chǔ)是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成。近年來發(fā)現(xiàn)內(nèi)脂素與動(dòng)脈粥樣斑塊的穩(wěn)定性有關(guān)，正在成為冠心病研究的熱點(diǎn)之一。

1 內(nèi)脂素的概況及分子生物學(xué)特征

內(nèi)脂素(visfatin)是2005年日本科學(xué)家從人和小鼠的內(nèi)臟脂肪中發(fā)現(xiàn)并分離出來的一種由脂肪組織分泌的細(xì)胞因子。Fukuhara等［1］利用差異顯示方法對(duì)人體皮下脂肪和內(nèi)臟脂肪的8800個(gè)cDNA的PCR產(chǎn)物進(jìn)行篩選，發(fā)現(xiàn)了在內(nèi)臟脂肪特異性高表達(dá)的mRNA。測(cè)序結(jié)果表明該cDNA片段與1994年在淋巴細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的前B細(xì)胞克隆增強(qiáng)因子(PBEF)基因的5＇端非編碼區(qū)序列及蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)一致，命名為內(nèi)脂素(visfatin)。內(nèi)脂素可與胰島素受體結(jié)合模擬胰島素作用，與胰島素抵抗、糖尿病、心血管疾病及炎癥性疾病密切相關(guān)，它可以抑制細(xì)胞凋亡，延長(zhǎng)細(xì)胞壽命，同時(shí)在細(xì)胞質(zhì)中具有尼克酰胺磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶特性。

內(nèi)脂素基因位于染色體 7q22.1 和 7q31.33 之間［2］，長(zhǎng)37.41 kb，包含12個(gè)外顯子和10個(gè)內(nèi)含子。內(nèi)脂素基因的5＇端包含近、遠(yuǎn)端兩個(gè)片段，近端片段缺乏TATA盒及以AT盒，遠(yuǎn)端片段含有一些調(diào)控元件的結(jié)合位點(diǎn)和糖皮質(zhì)激素反應(yīng)元件(GRES)，這些調(diào)控元件對(duì)細(xì)胞因子轉(zhuǎn)錄的激活起著重要的作用［3］。編碼內(nèi)脂素的cDNA全長(zhǎng)2.376 kb，內(nèi)脂素的 mRNA 有3 個(gè)轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物，分別長(zhǎng) 2.0 kb、2.4 kb 和 4.0 kb。其中以長(zhǎng)2.4 kb的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物占優(yōu)勢(shì)，3個(gè)轉(zhuǎn)錄物均可被美洲商陸有絲分裂原及放線菌重復(fù)誘導(dǎo)在外周血淋巴細(xì)胞表達(dá)［4］。

2 內(nèi)脂素與冠心病危險(xiǎn)因素的關(guān)系

2.1內(nèi)脂素與脂代謝及肥胖內(nèi)脂素可促進(jìn)脂肪細(xì)胞分化、成熟和蓄積［1，5］。Fukuhara 等［1］研究表明，內(nèi)脂素可增強(qiáng)3T3-L1脂肪細(xì)胞及骨骼肌細(xì)胞的葡萄糖攝取量，抑制H4ⅡEC3肝細(xì)胞的葡萄糖釋放;誘導(dǎo)甘油三酯在前脂肪細(xì)胞的積聚，促進(jìn)葡萄糖合成甘油三酯，并促進(jìn) PPAR-γ、C/EBPα、aP2等多種脂肪標(biāo)記物的基因表達(dá)。內(nèi)脂素可以通過旁分泌途徑作用于內(nèi)臟脂肪組織，促進(jìn)脂肪組織的分解合成及積聚，說明內(nèi)脂素對(duì)脂肪組織有直接效應(yīng)。一項(xiàng)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)肥胖者血內(nèi)脂素濃度較健康對(duì)照組血內(nèi)脂素水平高［6］;行胃折疊術(shù)后的肥胖者體重減輕的同時(shí)，血內(nèi)脂素水平較術(shù)前顯著降低，并且作為一獨(dú)立變量與體重、體質(zhì)指數(shù)、腰臀比、體脂百分比的改變正相關(guān)。多項(xiàng)臨床研究均發(fā)現(xiàn)血內(nèi)脂素水平與肥胖程度呈正相關(guān)［1，7-8］。但個(gè)別學(xué)者對(duì)于內(nèi)脂素與肥胖的關(guān)系問題尚存在一些爭(zhēng)議，如Kloting等［9］發(fā)現(xiàn)肥胖和瘦型大鼠的內(nèi)脂素基因表達(dá)水平無顯著性差異等。

2.2內(nèi)脂素的類胰島素作用及糖尿病內(nèi)脂素是通過激活胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，促進(jìn)葡萄糖載體4(GLUT4)易位到胞膜，進(jìn)而促進(jìn)葡萄糖攝取而模擬胰島素作用而降低血糖。它與胰島素受體的突變體(此突變體與胰島素的親和力降低)緊密結(jié)合，不受胰島素的親和系數(shù)的影響。給c57BL/6J大鼠快速靜脈注射內(nèi)脂素重組體，30 min內(nèi)血葡萄糖水平顯著下降，此效果呈劑量依賴性，與血胰島素的水平無關(guān)。Berndt等［7］觀察后也得出了同樣的結(jié)論，但內(nèi)脂素在體內(nèi)的長(zhǎng)期作用可使胰島素的水平降低。國(guó)內(nèi)近來研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)脂素通過結(jié)合胰島素受體(IR)，促進(jìn)成骨細(xì)胞葡萄糖攝取，刺激成骨細(xì)胞成骨性蛋白合成和基因表達(dá)，增加成骨細(xì)胞礦化作用，這些類胰島素作用能被IR特異性阻斷劑HNMPA-(AM)3抑制。Dahl等也證實(shí)內(nèi)脂素通過激活I(lǐng)R，促進(jìn)外周單個(gè)核細(xì)胞分泌 IL-8和 TNF-a，增加 THP-1細(xì)胞基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-9活性，上述效應(yīng)被HNMPA-(AM)3阻斷。內(nèi)脂素雖然具有類胰島素作用，但不受進(jìn)食的影響。血內(nèi)脂素水平在體內(nèi)顯著低于胰島素水平，空腹時(shí)血內(nèi)脂素水平只有血漿胰島素水平的10%，在進(jìn)食時(shí)血漿胰島素水平顯著增高，這時(shí)內(nèi)脂素水平只有血漿胰島素水平3%左右［1］，因此，與胰島素相比，內(nèi)脂素對(duì)血糖的作用是有限的。

2.3內(nèi)脂素與炎癥反應(yīng)內(nèi)脂素可以誘導(dǎo)外周血單核細(xì)胞中NF-κB、TNF-α、MMP-9、IL-8、IL-6、IL-10 等炎癥因子的表達(dá)［10］。TNF-α和IL-6等水平增加反過來刺激內(nèi)脂素的分泌增加［9］，血內(nèi)脂素與 NF-κB、TNF-α、MMP-9、IL-8、IL-6、IL-10水平呈正相關(guān)。Oki等［11］經(jīng)過多元回歸分析發(fā)現(xiàn)血內(nèi)脂素濃度與人單核細(xì)胞趨化蛋白1(MCP-1)、IL-6、hs-CRP呈正相關(guān)。Nowell等［12］報(bào)道，在人滑液成纖維細(xì)胞中，IL-6通過一條依賴STAT3的信號(hào)旁路介導(dǎo)內(nèi)脂素的表達(dá)。血內(nèi)脂素水平在多種急性和慢性炎癥性疾病患者組織循環(huán)中呈升高趨勢(shì)，且與感染的嚴(yán)重程度呈正比。敗血癥患者血內(nèi)脂素作為一種炎性因子扮演著重要角色［2］，它通過抑制中性粒細(xì)胞凋亡在敗血癥發(fā)生發(fā)展過程中起作用［13］。先天性免疫系統(tǒng)中的中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞以及上皮和內(nèi)皮細(xì)胞在受到炎性刺激時(shí)，內(nèi)脂素的表達(dá)普遍增加。Curat等［14］采用熒光激活細(xì)胞分選術(shù)檢測(cè)到人體內(nèi)臟白色脂肪組織含有大量巨噬細(xì)胞，且巨噬細(xì)胞的比例與肥胖程度呈正相關(guān)。此項(xiàng)研究還發(fā)現(xiàn)，巨噬細(xì)胞是內(nèi)臟白色脂肪組織中內(nèi)脂素的主要來源，可以更高的表達(dá)多種趨化因子和內(nèi)脂素。而巨噬細(xì)胞是參與炎癥反應(yīng)的主要細(xì)胞之一，內(nèi)脂素很可能是一個(gè)重要的促炎癥因子。

2.4內(nèi)脂素參與動(dòng)脈粥樣硬化內(nèi)脂素通過MAPK和PI3K信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路［15-16］介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷徙和血管生成以及MMPs表達(dá)增加和金屬蛋白酶組織抑制因子表達(dá)下降。內(nèi)脂素還通過刺激內(nèi)皮細(xì)胞分泌VEGF、MMPs、ICAM-1和VCAM-1等細(xì)胞因子進(jìn)而導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙［15，17］。因此，內(nèi)脂素參與動(dòng)脈粥樣硬化可能是通過激活內(nèi)皮細(xì)胞和白細(xì)胞，誘導(dǎo)炎癥因子生成、導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙、促進(jìn)內(nèi)皮性新生血管生成完成的。付華等［18］在研究中發(fā)現(xiàn)冠心病患者與正常對(duì)照組血內(nèi)脂素明顯升高，血內(nèi)脂素水平與冠脈病變嚴(yán)重程度成正相關(guān)。與此同時(shí)，Dahl等［19］發(fā)現(xiàn)，腦卒中患者內(nèi)脂素的表達(dá)在頸動(dòng)脈斑塊中是增加的，而且有癥狀的頸動(dòng)脈斑塊患者血漿內(nèi)脂素轉(zhuǎn)錄水平明顯增加。通過免疫組化方法發(fā)現(xiàn)內(nèi)脂素集中于富含脂質(zhì)的巨噬細(xì)胞中，巨噬細(xì)胞通過對(duì)動(dòng)脈斑塊內(nèi)脂質(zhì)含量、炎癥反應(yīng)、纖維成分的降解及新生血管形成等方面的作用來影響AS病變的進(jìn)展［20］。與此類似情況可以在冠心病患者中出現(xiàn)，在急性心肌梗死的患者，非常高水平的內(nèi)脂素見于斑塊破裂的富含脂質(zhì)的區(qū)域。Moschen、Dahl等［10，19］研究表明內(nèi)脂素可誘導(dǎo)單核細(xì)胞 TNF-α、IL-8 等炎癥因子表達(dá)，因此內(nèi)脂素可能在斑塊不穩(wěn)定過程中產(chǎn)生作用。Adya等［21］發(fā)現(xiàn)在體外培養(yǎng)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞，內(nèi)脂素明顯呈劑量依賴性上調(diào)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子，并且下調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子(TIMP-1、TIMP-2)的表達(dá)，基質(zhì)金屬蛋白酶是引起動(dòng)脈硬化斑塊演變?yōu)椴环€(wěn)定的一個(gè)重要因素，更進(jìn)一步說明內(nèi)脂素可能與粥樣硬化斑塊的不穩(wěn)定性密切相關(guān)。

3 展望

內(nèi)脂素是新近發(fā)現(xiàn)的脂肪細(xì)胞分泌的一種脂肪因子，具有類胰島素樣作用，并能促進(jìn)脂質(zhì)形成。內(nèi)脂素還可能作為炎癥介質(zhì)參與炎癥反應(yīng)，并在各種血管新生中起重要作用。因此，內(nèi)脂素與胰島素抵抗、2型糖尿病、肥胖、心血管疾病等密切相關(guān)。目前已有研究顯示，低聚果糖能夠減少內(nèi)臟脂肪內(nèi)脂素的分泌，從而降低血內(nèi)脂素水平;辛伐他汀及中成藥物青心酮亦皆能抑制內(nèi)脂素的生成量及斑塊中內(nèi)脂素的分布，可能通過此途徑減少斑塊的形成、穩(wěn)定斑塊及延緩病變進(jìn)程［22-23］。隨著研究的進(jìn)展，內(nèi)脂素可能在動(dòng)脈硬化以及冠心病防治中發(fā)揮重要作用。

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