施昕磊，戴建鋒，曹巧巧

(1.嘉興職業(yè)技術學院，浙江 嘉興 314036;2.浙江省嘉興市中醫(yī)院，浙江 嘉興 314001)

腫瘤是一種嚴重危害人類生命和健康的疾病，目前用于腫瘤治療的藥物多難溶于水，胃腸道吸收較差，不適合口服給藥，因此一般采用注射給藥。注射給藥不但使用不便，且具有較強的局部刺激性，容易引起一些不良反應。為了提高脂溶性藥物的生物利用度，通常將其制成水包油型口服乳劑，然而其物理穩(wěn)定性差、服用劑量大，限制了它的應用。微乳(microemulsion，ME)是將水相、油相、表面活性劑和助表面活性劑按適當的比例混合，自發(fā)形成的各相同性、熱力學穩(wěn)定的分散體系[1]。除具有乳劑的一般特征外，還具有粒徑小、透明、穩(wěn)定等特殊優(yōu)點，其在藥物制劑及臨床方面的應用也日益廣泛，可制成口服制劑，注射劑，滴眼劑等多種給藥形式[2]，正逐漸成為理想的新型藥物傳遞載體[3－4]。

1 微乳處方組成

微乳的基本組成包括表面活性劑、助表面活性劑、油相和水相[5]。表面活性劑的種類很多[6]，并非所有的表面活性劑都可用于制備微乳液，表面活性劑的選擇要考慮到微乳液本身，以及使用目的、經濟性、安全性等問題。制備微乳液一般采用高親水親油平衡(HLB)值的非離子型乳化劑，非離子型乳化劑比離子型乳化劑毒性低;助表面活性劑主要用于提高膜的牢固性和界面膜的柔順性、流動性，調節(jié)表面活性劑的HLB值，同時又減少乳化劑的用量，降低其潛在毒性，質量比一般大于30%，常用的助表面活性劑是能與表面活性劑相溶的低分子量的醇類，主要有乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇(200～600)、聚甘油的衍生物等[7]。為了使微乳得以形成，油相的選擇非常重要，油相分子的大小以及鏈的長短對微乳的形成有很大影響[8]。理論上，油相分子體積越小，溶解能力越強，碳氫鏈過長的油不能產生微乳，鏈越短有機相越能滲透到界面膜深處，微乳存在的范圍也越大，但是增加鏈長可提高油相的溶解性，所以在選擇時要兩者兼顧。油相對藥物口服生物利用度的影響非常復雜，包括降低胃排空速率、提高藥物溶出、保護藥物不發(fā)生化學變化、不被酶解等。水相在大多數研究中，是采用雙蒸水或去離子水，但考慮到鹽對微乳形成的影響，也可采用緩沖液，或者根據需要加入特定成分的水溶液。

2 抗腫瘤藥物微乳制劑的特點

微乳作為藥物的載體，具有以下特點[9]:為透明或半透明的液體，熱力學穩(wěn)定，可過濾或熱壓滅菌;黏度低，注射時不會引起疼痛，對于必須注射給藥的藥物，可以減輕腫瘤患者在注射給藥時的痛苦;水包油型微乳可作為疏水性藥物的載體，增大藥物的溶解性，對于易水解的藥物，采用油包水型微乳可提高藥物的穩(wěn)定性延長其釋放時間，具有靶向性;能夠形成高度分散的乳滴，藥物分散性好，增強了對上皮細胞的穿透性，吸收迅速，可提高生物利用度[10－11];微乳中的油相可以增加淋巴轉運[12]，促進抗腫瘤藥物的淋巴吸收，對于腫瘤的治療有獨特的優(yōu)勢。

3 抗腫瘤藥物微乳制劑研究

微乳作為一種新型藥物載體，已經越來越受到研究者的重視，已有多種臨床應用的抗腫瘤藥物用于微乳給藥系統(tǒng)研究[13]。喜樹堿為一種油、水難溶性藥物，其微乳、膠體溶液和脂質體3種制劑在體外均具有抑制白細胞增生的作用，但微乳比脂質體穩(wěn)定且易于制備，喜樹堿在微乳中的溶解度是膠束溶液的5倍[14]。王杏林等[15]將依托泊苷制成口服微乳制劑來改善其溶解度，通過滴定法繪制偽三元相圖，確定微乳處方，最終藥物在微乳中的溶解度比在水中提高了108倍。

李文浩等[16]以肉豆蔻酸異丙酯－單辛/癸酸甘油酯－無水乙醇－水(Km=1∶2)作為載藥體系，將5－氟尿嘧啶制成口服微乳，藥代動力學試驗表明，5－氟尿嘧啶微乳在小腸中的吸收量較5－氟尿嘧啶(5－Fu)水溶液有明顯增加，在90 min處5－Fu微乳的累積吸收率約是5－Fu水溶液的3倍，由此可見微乳能促進5－Fu在小腸中的吸收。這是由于微乳表面張力較低易通過胃腸道的水化層，藥物能直接和胃腸上皮細胞接觸，從而促進藥物吸收。紫杉醇是治療實體瘤的常用藥物[17]，因其難溶于水，且與P－糖蛋白有高度的親和力，使其口服生物利用度低，注射液易引起過敏反應和低血壓，極大地限制了臨床應用。Gursoy等[18]將紫杉醇與聚氧乙烯蓖麻油、無水乙醇制成自乳化制劑，通過三相圖進行多因素評價篩選最佳處方，所得乳滴大小均勻，性狀穩(wěn)定，載藥量大大提高;并通過小鼠靜脈注射，考察該制劑的生物利用度，結果表明藥物在體內滯留時間明顯延長，過敏反應的程度和死亡率均較注射劑低[19]。

Itoh等[20]將難溶性抗腫瘤藥物N－4472和聚氧乙基氫化油(gelucire44/14)、聚乙烯氫化蓖麻油(HCO－60)等成分制備成微乳液，得到l8 nm的自乳化微乳液，給大鼠灌胃后測定6 h內藥物的體內濃度，藥時曲線下面積是對照組的4倍，峰值濃度是對照組的3倍，體內外靶向性試驗表明靶細胞中藥物濃度高，且具有一定的緩釋效果。阿霉素是一種抗腫瘤抗生素，抗瘤譜較廣，但是也存在較多毒性反應，限制了臨床應用。孟俐麗等[21]將阿霉素制成長循環(huán)微乳，藥物效應動力學試驗表明，阿霉素微乳顯著降低了對荷瘤小鼠的毒性，且對動物移植性實體型S－180和腹水型艾氏腫瘤的抑制作用明顯提高。

張建春等[22]選用油酸正丁酯和肉豆蔻酸異丙酯作為油相，聚山梨醇酯作為表面活性劑，正丁醇和正戊醇作為助表面活性劑，在制備三元相圖的基礎上，考察微乳的組分對形成環(huán)磷酰胺微乳的影響。結果選用的組分中，聚山梨酯20－正戊醇－肉豆蔻酸異丙酯系統(tǒng)以及聚山梨酯20－正丁醇－油酸正丁酯系統(tǒng)均符合口服微乳的要求;用高效液相色譜(HPLC)法測定藥物含量，結果表明，微乳中藥物含量穩(wěn)定。中藥抗腫瘤藥物鴉膽子油的口服乳劑和注射劑生物利用度不高，容易變質，影響臨床應用。張柯萍等[23]選用辛葵酸甘油三酯(MCT)為油相，大豆卵磷脂為表面活性劑，乙醇為助表面活性劑制備鴉膽子油微乳，在制備三元相圖的基礎上，考察微乳的組分對微乳形成的影響，篩選出最佳處方制成微乳制劑，進行穩(wěn)定性研究，結果表明該制劑性質穩(wěn)定、易于服用。

4 微乳制劑中存在的問題

微乳制劑雖有其自身優(yōu)勢，但也存在不少問題，需引起注意[24]。首先，微乳中使用高濃度的表面活性劑和助表面活性劑，它們大多對胃腸道黏膜有一定的刺激性，對全身有慢性毒副作用等。其次，微乳稀釋時往往會由于原各相比例改變，不再處于微乳區(qū)而遭到破壞。因此，口服或靜脈注射后，微乳被大量的胃液和血液迅速稀釋時，如何保持微乳乳滴形態(tài)完整和性質穩(wěn)定，也是研究的另一關鍵。再次，微乳界面波動性對其結構穩(wěn)定性的影響，微乳的微觀結構、形成機理等方面還有一些問題尚未清楚，仍需進一步探索。此外，抗腫瘤藥物的微乳制劑在輔料選擇時應考慮到腫瘤患者特殊的生理狀態(tài)，盡量減輕患者在治療期間的痛苦[25]。

5 展望

微乳作為一種穩(wěn)定，吸收迅速、完全，能增強療效，降低毒副作用的新型藥物載體，其口服、注射和透皮制劑均有很大潛力。它的各種性能都優(yōu)于乳劑，為大量水溶性差的藥物的新劑型開發(fā)提供了新的途徑，尤其對那些在水中不穩(wěn)定、生物利用度又低的藥物意義更大。臨床上使用的抗腫瘤藥物由于難溶于水，生物利用度不高，靶向性差，在應用時受到限制，也增加了患者的痛苦。因此，將抗腫瘤藥物制成微乳給藥系統(tǒng)，發(fā)揮劑型對腫瘤治療的優(yōu)勢，具有廣闊的發(fā)展前景，研究意義非常重大，將會產生巨大的經濟和社會效益。

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