胡小輝 姚長江（通訊作者）

湖北荊州市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 荊州 434020

急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）的主要類型是心源性腦栓塞和腦動脈血栓形成，血栓形成的病理機制為纖維蛋白形成和血小板活化［1－3］。組織血漿酶原活化劑（tissue plasminogen activator，t－PA）溶栓治療有助于破壞纖維凝塊，使閉塞的血管再通，被認(rèn)為是AIS最強有力的治療方法，改善至少30%以上AIS患者3個月內(nèi)的預(yù)后［3］。為在臨床上更好的實施AIS溶栓治療，我們總結(jié)了AIS患者采用t－PA治療后存在的不良反應(yīng)或誤用t－PA治療的文獻(xiàn)報道。現(xiàn)報告如下。

1 t－PA治療不良反應(yīng)研究進(jìn)展

1.1 出血轉(zhuǎn)化（hemorrhagic transformation，HT） 靜脈內(nèi)運用t－PA可通過增加腦缺血位點血管內(nèi)皮細(xì)胞基質(zhì)金屬蛋白酶－9（matrix metalloproteinase－9，MMP－9）、基質(zhì)金屬蛋白酶－3（matrix metalloproteinase－3，MMP－3）水平，增加AIS后HT的風(fēng)險［1］。HT是AIS溶栓治療最常見和最危險的并發(fā)癥，分為瘀點狀出血性梗死（hemorrhagic infarction，HI）和腦實質(zhì)出血（parenchymal hemorrhage，PH）；癥狀性出血轉(zhuǎn)化（symptomatic hemorrhagic transformation，SHT）是指血凝塊體積超過梗死區(qū)域的30%，且占位效應(yīng)明顯（即腦實質(zhì)出血2型，Parenchymal hemorrhage 2，PH2）導(dǎo)致國際卒中衛(wèi)生組織評分分?jǐn)?shù)（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）在36h內(nèi)增加≥4分的腦實質(zhì)出血，是溶栓治療后主要致死原因［2］。

Salam KA等［4］研究了57例AIS接受t－PA溶栓治療（0.6～0.9mg／kg）的患者，發(fā)現(xiàn)SHT發(fā)生率為1.75%（1／57）。Dharmasaroja等［5］發(fā)現(xiàn)209例泰國AIS患者t－PA溶栓治療后HT的發(fā)生率為18.2%（38／209），SHT占4.3%（9／209）。Butcher等［2］通過對97例AIS患者研究發(fā)現(xiàn)t－PA治療組和安慰劑組HT發(fā)生率均為50%左右，t－PA治療組PH發(fā)生率（11／49）較安慰劑組（4／48）高，而HI發(fā)生率（12／49）較安慰劑組（20／48）有減少的趨勢，并且發(fā)現(xiàn)t－PA治療前彌散加權(quán)成像顯示病灶體積越大則PH發(fā)生率越高，溶栓治療后24hPH的患者平均收縮壓、平均舒張壓、平均動脈壓較未發(fā)生HT溶栓治療組均升高，溶栓治療后發(fā)生PH的患者房顫發(fā)生率較HI或未發(fā)生HT者均增高。

Uyttenboogaart等［6］對納入的176例AIS患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，75例在3～4.5h接受t－PA溶栓治療患者與101例在3h內(nèi)接受t－PA溶栓治療患者安全性比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，且SHT與是否在3～4.5h內(nèi)接受溶栓治療無關(guān)。Christoforidis等［7］對104例溶栓治療患者研究顯示軟腦膜側(cè)支形成（Pial collateral formation）、糖尿病病史、血小板計數(shù)＜200 000／μL、溶栓時間窗＜3h與HT的發(fā)生率相關(guān)，且血小板計數(shù)＜200 000／μL、溶栓時間窗＞3h與顱內(nèi)出血是否超過25mL有相關(guān)性。

Zhou等［8］對105例漢族AIS患者采用三種不同劑量的t－PA溶栓治療（PA 0.6～0.7mg／kg，0.8mg／kg，0.9mg／kg），發(fā)現(xiàn)根據(jù)歐洲急性卒中研究合作組3評分標(biāo)準(zhǔn)（European Cooperative Acute Stroke Study 3，ECASS 3），SHT的發(fā)生率分別為4.3%、3.2%、3.9%，與t－PA治療劑量無關(guān)，但根據(jù)國際神經(jīng)疾病和卒中組織（national institute of neurological disorders and stroke，NINDS）標(biāo)準(zhǔn)評分，SICH發(fā)生率隨t－PA劑量的增加而增高（分別為4.3%、9.7%、9.8%），并指出t－PA不同劑量溶栓治療組SHT和病死率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

因此，HT發(fā)生率可能與AIS病灶體積、溶栓治療后24 h血壓、房顫病史、溶栓治療時間窗超過4.5h、旁路循環(huán)形成、糖尿病病史、血小板計數(shù)＜200 000／μL存在相關(guān)性。

1.2 蛛網(wǎng)膜下腔出血 Chou等［9］報道了1例47歲女性患者AIS接受t－PA溶栓后并發(fā)蛛網(wǎng)膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH），其SAH的原因可能為自發(fā)性頸內(nèi)動脈顱內(nèi)段至大腦中動脈的動脈剝離。Kocaeli等［10］總結(jié)已報道的443例自發(fā)性顱內(nèi)椎動脈剝離患者臨床特點，患者平均年齡為51.8歲，臨床表現(xiàn)為SAH（79%），缺血性卒中（16%），其他癥狀如非出血性疾病導(dǎo)致頸痛或頭痛等（5%），1.5%的患者同時存在SAH和缺血性卒中癥狀。由于頸動脈、椎動脈顱內(nèi)段血管剝離是AIS的少見病因，目前在t－PA溶栓治療狹窄的時間窗內(nèi)診斷頸部或顱內(nèi)動脈剝離仍是一項巨大挑戰(zhàn)，因為動脈剝離的常見癥狀如頭痛、頸痛常被失語、意識障礙所掩蓋，而SAH的常見原因為動脈瘤破裂出血，因此當(dāng)AIS患者接受溶栓治療后如果出血SAH，其病因可能主要為動脈瘤破裂出血或顱內(nèi)動脈剝離［9－11］。

1.3 脊髓血腫 Kim等［12］報道了1例49歲女性AIS后行溶栓治療第2天出現(xiàn)C7～T2脊髓節(jié)段急性前硬膜下血腫的患者，指出AIS患者溶栓治療后頸痛或背痛可能是脊髓血腫形成的首發(fā)癥狀，脊髓血腫形成的預(yù)后可能與血腫清除手術(shù)時機、脊髓壓迫癥狀嚴(yán)重程度、有無SAH相關(guān)。Liebkind等［13］報道了1例80歲AIS患者接受t－PA溶栓治療時出現(xiàn)以進(jìn)行性頸痛為主要癥狀的脊髓硬膜外血腫形成男性患者，指出硬膜外間隙含有的靜脈叢、解剖變異或異?？赡苁怯材ね忾g隙血腫形成的原因。

1.4 顱腔外出血 Fonseca［14］報道了1例49歲男性AIS患者在予以t－PA輸液治療結(jié)束后從頸內(nèi)動脈沿伸到頸部皮下組織的血腫形成，頸內(nèi)動脈血腫形成原因可能是頸內(nèi)動脈存在動脈剝離或潛在的輕微外傷對右側(cè)頸內(nèi)動脈產(chǎn)生損傷。Salam等［4］報道的AIS患者t－PA溶栓治療后牙齦出血發(fā)生率為1.8%（1／57）。

1.5 過敏反應(yīng)和血管性水腫 過敏反應(yīng)是少見的，需與血管性水腫鑒別［15－16］。Reed等［15］研究了接受t－PA治療的1 686例患者，其中僅3例（＜0.01%）患者血清中形成抗t－PA抗體。Sauer等［16］報道了8例接受2次，1例接受3次溶栓治療，平均治療間隔為10個月，范圍3～48個月的AIS患者，未發(fā)現(xiàn)有過敏反應(yīng)或其他免疫反應(yīng)事件發(fā)生。約2%接受t－PA治療的患者會發(fā)生血管性水腫，使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑的患者增加血管性水腫發(fā)生率［15］。由于AIS患者t－PA溶栓治療后形成抗－PA抗體的發(fā)生率＜0.01%，超過1次以上的t－PA溶栓治療仍然有效，但是關(guān)于多次溶栓治療后患者HT等不良反應(yīng)的發(fā)生率仍需進(jìn)一步研究。

2 t－PA神經(jīng)毒性分子機制

AIS患者缺血腦組織中t－PA活性增加可能導(dǎo)致病灶局部氧化應(yīng)激加重、腦血管屏障破壞、神經(jīng)元死亡，其可能的分子途徑為［1］：（1）t－PA通過低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白（low density lipoprotein receptor－related protein，LRP）和核因子κB（nuclear FactorκB，NF－κB）途徑，上調(diào)MMP－9和MMP－3在腦缺血灶含量、加重氧化應(yīng)激反應(yīng)，引起腦血管屏障的破壞；（2）t－PA將凋亡始動因子caspase－9轉(zhuǎn)移到caspase－8，t－PA通過蛋白酶活化受體1（protease－activated receptor 1，PAR－1）誘導(dǎo)NF－KB依賴的MMP－9的表達(dá)上調(diào)，導(dǎo)致血管和神經(jīng)毒性；（3）通過血小板源性生長因子α受體（platelet－derived growth factor－alpha receptors，PDGFR－α）介導(dǎo)的t－PA活化血小板源性生長因子C（platelet－derived growth factor C，PDGF－C）引起腦血管屏障整合能力缺損，導(dǎo)致腦血管屏障滲透性明顯增加；（4）t－PA通過MMP－9激活N－甲基－D－天冬氨酸受體（N－methyl－D－aspartic acid receptor，NMDAR）引起鈣離子超載，促進(jìn)谷氨酸能神經(jīng)遞質(zhì)釋放，導(dǎo)致興奮毒性神經(jīng)元死亡。

3 t－PA誤用研究進(jìn)展

Chernyshev等［17］的研究顯示接受t－PA溶栓治療的患者中被證實為卒中模擬（stroke mimics，SM）或神經(jīng)影像學(xué)陰性的腦缺血（neuroimaging－negative cerebral ischemia，NNCI）患者占21%（106／512），其中SM占14%，NNCI占7%，SM常見病因為癲（38%）、復(fù)雜的偏頭痛（37%）、軀體轉(zhuǎn)化障礙（21%），以及少見病因如無菌性腦膜炎、頸段脊髓硬膜外占位、心源性暈厥；NNCI原因可能是短暫缺血性發(fā)作、t－PA治療后血管快速再通、在神經(jīng)影像學(xué)上不能發(fā)現(xiàn)小的梗死灶或未發(fā)現(xiàn)潛在非缺血性病因?qū)е禄颊逽M樣發(fā)作。Tsivgoulis等［18］對539例接受t－PA溶栓治療的AIS患者進(jìn)行回顧性分析顯示誤診為SM發(fā)生率10.4%（56／539），其中癲、復(fù)雜的偏頭痛、軀體轉(zhuǎn)化障礙發(fā)生率分別為19.6%、19.6%、26.8%，SM較AIS患者年齡輕、平均NIHSS評分低。Chang等的研究顯示CT血管成像顯示動脈粥樣硬化、房顫、年齡＞50歲，局灶性乏力癥狀提示AIS可能性大，而偏頭痛病史、癲、感覺麻木、心前區(qū)疼痛提示SM可能性大，回歸模型顯示局灶性乏力、CT血管成像結(jié)果、心前區(qū)疼痛預(yù)測AIS準(zhǔn)確性為90.2%。Vroomen等［19］對669例AIS溶栓患者進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，SM發(fā)生率為4.8%（32／669），50歲以下SM發(fā)生率21%（18／87），50歲以上SM發(fā)生率3%（17／587）。因此，存在AIS高危因素（如動脈粥樣硬化、房顫等）、局灶性乏力癥狀、年齡＞50歲等患者發(fā)作AIS可能性較SM大，而既往有癲、復(fù)雜的偏頭痛、軀體轉(zhuǎn)化障礙等病史、年齡＜50歲、NIHSS評分偏低的患者發(fā)生SM可能性較AIS大。

綜上所述，AIS患者溶栓治療后可能會出現(xiàn)腦梗死后出血轉(zhuǎn)化、蛛網(wǎng)膜下腔出血、脊髓血腫、頸部血腫、牙齦出血、過敏反應(yīng)和血管性水腫等不良反應(yīng)，t－PA的神經(jīng)毒性可能導(dǎo)致腦缺血病灶局部氧化應(yīng)激加重、腦血管屏障破壞、神經(jīng)元死亡，并且t－PA易誤用于發(fā)生卒中模擬的患者。

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