靳楷 遲放魯

人類Corti器擁有多達16 000個毛細胞，分為1排內(nèi)毛細胞(inner hair cell，IHC)和 3 排外毛細胞(outer hair cell，OHC)，較寬的變化幅度能使人類感知到20～20 000 Hz頻率的聲音。Corti器具備精細感音能力的關(guān)鍵在于毛細胞、支持細胞，以及構(gòu)成Corti器的附屬細胞外基質(zhì)等共同構(gòu)成一個協(xié)調(diào)運轉(zhuǎn)的功能整體［1］。每個毛細胞的頂表面有機械感受器纖毛束，由許多靜纖毛組成。細胞外基質(zhì)和耳蝸蓋膜覆蓋Corti器頂表面并與OHC靜纖毛接觸。毛細胞胞體與支持細胞構(gòu)成緊密連接，依次在其基底面與另外一種細胞外基質(zhì)(即基底膜)相黏附。近年來，在聽覺感受器發(fā)育和功能的基因和分子機制研究方面取得很大進步，特別是耳聾相關(guān)基因和脊椎動物平面細胞極性(planar cell polarity，PCP)通路的研究大大推動了聽覺細胞生物學的研究進程。

1 毛細胞細胞骨架及纖毛結(jié)構(gòu)

1.1 耳蝸毛細胞的細胞骨架 毛細胞的靜纖毛按高度遞減排開，最長的靜纖毛和動纖毛并排。所有纖毛最高點指向遠離胞體中心。這種極性對于毛細胞功能至關(guān)重要，纖毛束偏離方向引起機械傳導(dǎo)通道開放是毛細胞功能發(fā)生的前提。動纖毛在發(fā)育過程中存在于纖毛束中，但在出生后退化。

細胞外肌絲將靜纖毛和動纖毛整合成一個束支，并參與束支的被動機械運動。頂部連接在纖毛束機械敏感軸發(fā)出投射，并是門控靜纖毛頂部的傳導(dǎo)通道，纖毛束在頂部連接破壞時失去機械敏感性。與絲狀偽足或細胞表面微絨毛類似，靜纖毛由許多束均勻極化的肌絲所支撐，刺端指向靜纖毛頂部。肌絲包含β肌動蛋白和γ肌動蛋白，并由espin、plastin1以及T-plastin交聯(lián)(橫向連接)。與絲狀偽足或細胞表面微絨毛不同的是，靜纖毛終身維持恒定長度。β肌動蛋白、γ肌動蛋白及espin在許多組織中都有表達，但當編碼它們的基因突變時會顯著影響纖毛束，證明靜纖毛里不同肌動蛋白同工型及其交聯(lián)劑的重要性。

靜纖毛的肌動蛋白核心是動態(tài)變化的，肌動蛋白單體在靜纖毛頂部組裝上去并向胞體方向移動。為了維持靜纖毛長度，肌動蛋白聚合與解聚速率必須嚴格協(xié)調(diào)。靜纖毛的肌動蛋白周轉(zhuǎn)率比絲狀偽足慢10倍左右，提示其中有特異性機制來控制毛細胞的纖毛結(jié)構(gòu)。

靜纖毛的部分肌絲形成根絲，把靜纖毛固定在特異性肌動蛋白網(wǎng)角平板上，原肌球蛋白和血影蛋白聚集在根絲周圍并可能加固根絲。微管把角平板和軸向細胞骨架相連。有一肌動蛋白帶附著在緊密黏附接頭上，包繞角平板;細胞間的緊密黏附接頭連接毛細胞和支持細胞。由血影蛋白交聯(lián)的肌絲網(wǎng)構(gòu)成OHC的側(cè)質(zhì)膜，并有助于維持它們的圓柱形態(tài)。

Morin等［2］使用酵母和哺乳動物成纖維細胞NIH3T3進行研究，發(fā)現(xiàn)在導(dǎo)致遲發(fā)型感音神經(jīng)性聾DFNA20/26的2個γ肌動蛋白(ACTG1)相關(guān)突變體K118N和E241K中，其突變位點位于肌動蛋白解聚因子cofilin的結(jié)合位點上。為了檢驗該突變是否會增強cofilin敏感性，他們在聚合端加入cofilin后檢驗其化學當量對光散射范圍的影響。電鏡觀察cofilin處理后E241K的肌動蛋白變化證實纖毛束消失及肌絲急劇縮短，這與cofilin剪切敏感性增強相吻合。于是提出ACTG1突變引起的該型遲發(fā)型感音神經(jīng)性聾可能與毛細胞的細胞骨架進行性退化有關(guān)。

1.2 毛細胞纖毛束 纖毛束形態(tài)發(fā)生初始，每個毛細胞頂表覆蓋微絨毛。這些微絨毛延長并形成相當長度的靜纖毛。在此階段，一根單獨的動纖毛位于細胞頂表中間。隨后動纖毛移至細胞邊緣，鄰近動纖毛的靜纖毛開始由近及遠依次伸長。然后，靜纖毛停止生長，但附著肌絲增加寬度。中核肌絲在基底延伸形成根絲;靜纖毛基底端形成錐形。最后，靜纖毛再次開始伸長并生長至其最終長度。當纖毛束成熟時，部分毛細胞動纖毛已退化缺失。

基于形態(tài)學研究，動纖毛被認為對纖毛束極性發(fā)育非常重要。近年來對Bardet-Biedle綜合征(Bardet-Biedle，BBS)相關(guān)基因的研究也支持了這種說法。與Bardet-Biedle綜合征蛋白同源的小鼠突變體可引起纖毛束指向錯亂。毛細胞鞭毛內(nèi)和纖毛內(nèi)轉(zhuǎn)運蛋白Ift88的條件性失活也可引起動纖毛不發(fā)育及纖毛束錯亂［3］。

毛細胞頂表的動纖毛運動是非隨機的，但它的最終定位及纖毛極性在纖毛束原初極化后受到精細調(diào)控?？刂苿永w毛運動和纖毛束極性的分子還不清楚，極有可能是那些調(diào)控PCP的蛋白。PCP通路組分在毛細胞和支持細胞接頭處非對稱定位。PCP通路的突變體小鼠可表現(xiàn)出纖毛束的極性缺陷，因此研究者推測PCP組分通過調(diào)控細胞骨架相關(guān)運動蛋白來影響纖毛束極性。

2 纖毛內(nèi)部肌動蛋白動態(tài)變化

2.1 纖毛內(nèi)部肌動蛋白運轉(zhuǎn)機制 在建立平面極性后，毛細胞靜纖毛延長形成高度階梯狀的纖毛束。靜纖毛長度可達100 μm，轉(zhuǎn)運蛋白以極精細的方式將肌動蛋白及其調(diào)控因子轉(zhuǎn)運至肌絲刺端。

肌球蛋白XVa是涉及靜纖毛生長調(diào)控最早的蛋白之一，在此過程中它與改編蛋白whirlin合作?；蜓芯客茰yMYOXVA和whirlin之間存在聯(lián)系，攜帶MYOXVA和whirlin突變基因者均患有耳聾;其種間同源基因突變體小鼠發(fā)生靜纖毛縮短。MyosinXVa缺乏的小鼠毛細胞靜纖毛頂部不再出現(xiàn)Whirlin，提示MYOXVA參與轉(zhuǎn)運whirlin，whirlin結(jié)合膜相關(guān)胍裂解激酶(membrane-associated guanylate kinase，MAGUK)蛋白 p55 及蛋白4.1B(1種4.1R的同族物)。

松仁外層包裹的膜衣稱為種籽衣。趙起越等[10]對紅松種籽衣的各種營養(yǎng)成分進行了測定，證明種籽衣中含有豐富的多酚和黃酮類化合物。張根生等[11]優(yōu)化紅松種籽衣中多酚的提取工藝。蘇曉雨等[12]對紅松種籽衣提取物的抗氧化作用進行了評價，證明紅松種籽衣提取物具有明顯的抗氧化活性并認為其優(yōu)良的抗氧化性與多酚及黃酮等活性成分相關(guān)。

肌球蛋白3a(myosin 3a，Myo3a)和espin的突變體能使人類產(chǎn)生耳聾，并且這2種蛋白均涉及靜纖毛生長。Myo3a突變體小鼠并未描述，但espin突變體小鼠產(chǎn)生異常纖毛束。espin包含錨蛋白重復(fù)片段，為肌動蛋白單體、SH3區(qū)域、腺苷三磷酸及磷脂酰肌醇2提供結(jié)合位點，提示該蛋白對肌動蛋白裝配起作用，而且espin過表達引起靜纖毛延長。espin的同工型espin 1在靜纖毛頂部形成套管狀的帽子。Myo3a和espin共表達引起靜纖毛更加伸長，提示Myo3a轉(zhuǎn)運espin 1到靜纖毛頂部，從而調(diào)控靜纖毛長度。

Myo7a是涉及調(diào)控靜纖毛長度的第3種動力蛋白。Myo7a突變體同樣引起耳聾，在形態(tài)上發(fā)生纖毛束缺陷及過度伸長。在Myo7a缺乏情況下，肌動蛋白周轉(zhuǎn)循環(huán)增加，提示Myo7a調(diào)節(jié)F肌動蛋白向后部流動。Myo7a可能也調(diào)控蛋白轉(zhuǎn)運來限制肌動蛋白組裝。一種候選“貨物”蛋白 twinfilin 2，可結(jié)合Myo7a繼而加帽和斷裂肌絲。Myo7a缺陷小鼠中twinfilin不再靶向靜纖毛頂部，并且過表達twinfilin 2減低靜纖毛長度，建立了它與Myo7a的潛在功能聯(lián)系。

whirlin和espin 1在纖毛束最長的靜纖毛中表達更強;twinfilin2在最短的靜纖毛含量更多。whirlin、espin 1、twinfilin 2以及Myosin XVa等其他肌動蛋白結(jié)合蛋白的相對表達水平可能最終決定靜纖毛長度［4］。近年來有研究者［5］提出假設(shè):PCP通路決定了這些蛋白在纖毛束中的級聯(lián)分布。

2.2 肌動蛋白解聚作用及調(diào)節(jié) ADF/cofilin家族由3個高度相似的種內(nèi)同源基因(編碼蛋白)組成:cofilin-1(cfl1，非肌型cofilin，n-cofilin)、cofilin-2(cfl2，肌型 cofilin，m-cofilin)及肌動蛋白解聚因子(actin depolymerizing factor，ADF)。這3個同工型的相對表達水平和在小鼠上記錄的一樣，都因細胞或組織特異性而不同。在發(fā)育過程中，cfl1在成熟組織中廣泛表達。ADF在出生后得到上調(diào)，主要存在于上皮和內(nèi)皮組織，通常濃度低于cfl1。在胚胎形成晚期和出生后，cfl2在橫紋肌中取代cfl1，成為在已分化的骨骼肌中唯一存在的同工型，是心肌中主要的同工型［6］。

cfl1下調(diào)可被ADF表達所挽回，反之亦然。相比之下，在更加復(fù)雜的條件，比如在特異性發(fā)育或者生理過程中，不同cofilin/ADF同工型表現(xiàn)截然不同的作用。值得強調(diào)的是，cfl-/-小鼠無法存活，但ADF-/-小鼠可以。即使對cfl-/-上調(diào)ADF，雖能度過原腸胚形成期，仍在E9.5后死去。在這種發(fā)育階段，cfl1對于來自神經(jīng)外胚層或軸旁中胚層特異性細胞系的細胞遷移事件非常重要。最近通過腦特異性敲除研究發(fā)現(xiàn)，cfl1重點控制大腦皮質(zhì)的細胞遷移和細胞周期進展。相比之下，ADF-/-小鼠表現(xiàn)出相對正常的胚胎發(fā)育，提示ADF缺陷可由cfl1彌補。然而，出生后不久ADF-/-小鼠角膜上皮異常增厚并變盲。即使上調(diào) cfl，ADF缺陷的角膜細胞具有高度異常水平的F肌動蛋白。

ADF/cofilins由Ser3磷酸化而失活。這種翻譯后修飾可引起G肌動蛋白和F肌動蛋白的抑制及剪切。攜帶S3D/E和S3A置換的突變體已在體內(nèi)成功用于分別模擬非活性磷酸化ADF/cofilin和活性ADF/cofilin。2個具有相關(guān)催化域的普遍酶對cofilins磷酸化失活起作用:LIM激酶和睪丸激酶。Slingshot家族的磷酸酶(PPases)和鹵酸脫鹵酶磷酸酶(chronophin)可使磷酸化ADF/cofilin復(fù)活。本身作為小Rho GTP酶下游激活型，已報道是肌動蛋白細胞骨架重組GTP酶下游的必要調(diào)節(jié)因子，并涉及Rac-依賴性板狀偽足的形成以及Rho-依賴性壓力纖維和焦點黏附的形成。最近研究表明，LIM激酶1和激酶2的同工型部分受到不同控制。Rho和Cdc42信號通過 Rho激酶ROCK I和ROCK II以及肌強直性營養(yǎng)不良激酶相關(guān)CDC42結(jié)合激酶MRCKα都傳至LIM激酶1和激酶2。PAK1和PAK4，Rac激活的下游，也能活化 LIM激酶1，但不能活化激酶2。Rac-PAK2激活通路目前也被描述，但未分析PAK2是否顯示LIM激酶同工型特異性［7］。

另外，也發(fā)生GTP酶依賴性LIM激酶活化過程。例如鈣-整合素結(jié)合蛋白1(CIB1)活化 LIM激酶1，由纖連蛋白(fibronectin，F(xiàn)N)黏附或LIM激酶1磷酸化誘導(dǎo)，內(nèi)皮細胞中血管內(nèi)皮生長因子下游由MAPKAPK激酶活化。相比Rho GTP酶依賴性激酶，MAPKAPK激酶在PDZ域絲氨酸殘基磷酸化LIM激酶1，并且這種磷酸化作用被認為在LIM激酶的氨基末端與激酶區(qū)域之間釋放一種自發(fā)抑制作用。去磷酸化和滅活LIM激酶1和激酶2的磷酸激酶是SSH1L，它也可以去磷酸化cofilin，提示通過同時存在cofilin活化和LIM激酶抑制的正反饋環(huán)。影響睪丸激酶活性的通路非常不同，主要由整合素介導(dǎo)并有黏附依賴性。睪丸激酶1活性由α-parvin(或actopaxin，1種聚焦黏附蛋白/黏附斑蛋白)隔離或14-3-3β(結(jié)合磷酸絲氨酸/蘇氨酸模塊的支架蛋白大家族的一員)而抑制，這種抑制在FN-整合素銜接時減輕。

3 影響毛細胞及其纖毛極性的相關(guān)蛋白

3.1 PCP效應(yīng)蛋白與纖毛極性形成 Inturned和Fuzzy是最早被提出參與PCP信號傳導(dǎo)和纖毛組裝的蛋白，屬于PCP效應(yīng)蛋白，它們在果蠅翅膀PCP信號傳導(dǎo)中起關(guān)鍵作用。在爪蟾纖毛組織中也有高度表達，特異性基因敲減可引起纖毛形成和Hedgehog信號傳導(dǎo)缺陷，提示小鼠纖毛形成和Hh信號傳導(dǎo)也需要這些蛋白的參與。Inturned編碼1個含PDZ的蛋白，功能作用在核心PCP蛋白下游，控制果蠅體毛和鬃毛的平面極性。

Fuzzy也編碼1種新蛋白，在果蠅體內(nèi)其功能不明。對于脊椎動物而言，多種分析推測它的功能跟囊泡流動有關(guān)。與inturned不同的是，F(xiàn)uzzy不是基體系泊所必需的，但對軸絲延長所需。Fuzzy和類RabGTPase(RSG1)一起作用，控制從胞質(zhì)到基體以及從基體到纖毛頂?shù)牧鲃樱?0］。Fuzzy怎樣與其他纖毛流動系統(tǒng)(如BBSome和IFT)發(fā)生聯(lián)系仍然是一個重要問題，而且Fuzzy和Ift20都參與和纖毛形成不相關(guān)的胞吐作用。

還有一個重要問題:Inturned和Fuzzy在果蠅翅毛的平面極性的作用已經(jīng)明確，但它們在脊椎動物PCP中怎樣控制發(fā)育進程(如匯聚伸展)仍然不清楚。此外，雖在Fuz突變小鼠表皮發(fā)現(xiàn)廣泛Hh相關(guān)缺陷，但毛囊的平面極性并不受影響，不像那些重要PCP基因突變所導(dǎo)致的那樣［11］。

現(xiàn)在已知PCP信號傳導(dǎo)和經(jīng)典Wnt信號傳導(dǎo)存在許多相同組分，Wnt與Fz受體及共受體結(jié)合可引起β-catenin穩(wěn)定并向核移位從而進行轉(zhuǎn)錄調(diào)控。但與經(jīng)典Wnt信號傳導(dǎo)通路不同的是，PCP信號傳導(dǎo)直接針對下游細胞骨架重排，因此稱為“非經(jīng)典”Wnt通路。在爪蟾和細胞培養(yǎng)中已被確認的下游效應(yīng)器包括人們熟知的細胞骨架、細胞極性以及突出活性的調(diào)控因子，如Rac、RhoA、Cdc42、JNK/SAPK 樣激酶、Daam1。此外，Inturned、Fuzzy和Dub作為下游PCP效應(yīng)蛋白在爪蟾和斑馬魚的匯聚伸展中是必需的，但它們在內(nèi)耳中的功能還未得以證實。

3.2 核心PCP蛋白與纖毛形成 目前，PCP效應(yīng)蛋白在纖毛形成中的作用已獲得證實，核心PCP蛋白在纖毛形成中的作用更為復(fù)雜。對于它們功能的最早研究來自斑馬魚，Cap-Zip肌動蛋白調(diào)控子Duboraya被發(fā)現(xiàn)介導(dǎo)PCP信號傳導(dǎo)并控制纖毛形成。Oishi等繼續(xù)發(fā)現(xiàn)操縱Frizzled或Dvl引起Kupffer囊泡發(fā)生錯誤的纖毛形成。其后，Dvl被發(fā)現(xiàn)控制爪蟾表皮多纖毛細胞的纖毛形成，Dvl是頂部肌動蛋白組裝、Rho活性、基體系泊的必要因素。值得注意的是，Duboraya也在纖毛細胞的頂部肌動蛋白組裝過程中所需要。基體系泊涉及初生基體和膜結(jié)合囊泡的聯(lián)合，最近研究發(fā)現(xiàn)在纖毛形成過程中囊泡栓出胞外復(fù)合體。Dvl在該水平控制基體系泊，Dvl受干擾后基體失去與囊泡或胞外復(fù)合體的聯(lián)系。

人們猜測Dvl和纖毛形成之間存在聯(lián)系得益于人類基因?qū)W的研究。人們發(fā)現(xiàn)在 Meckels綜合征(Meckels syndrome，MKS)和Joubert綜合征(Joubert syndrome，JSRD)中發(fā)生4次跨膜蛋白TMEM216的突變。TMEM216定位在基體與中心體，敲減它會導(dǎo)致基體系泊和纖毛形成的障礙。TMEM216與另外MKS蛋白Meckelin(TMEM67)相互作用，敲減任意1個都引起RhoA的過度激活和Dvl的磷酸化。Dvl情況仍需進一步調(diào)查。最近研究清楚闡釋了纖毛形成中需要另外的核心PCP蛋白。小鼠與果蠅Starry Night/Flamingo的同源基因(Celsr2和Celsr3)突變體在腦的多纖毛室管膜細胞表現(xiàn)出嚴重的纖毛形成缺陷。缺乏Celsr2和Celsr3的小鼠，其室管膜細胞分化正常但沒有或極少形成纖毛，小鼠Celsr突變體的纖毛缺陷由頂部質(zhì)膜缺乏基體系泊造成。最近研究支持了Prickle在調(diào)控纖毛長度方面的可能作用［12］。

一些核心PCP蛋白在纖毛形成中起作用，至少在某些細胞型纖毛發(fā)生需要“PCP通路”。爪蟾體內(nèi)Vangl2敲減可導(dǎo)致基體定位和纖毛形成中斷。應(yīng)該注意的是，Vangl敲減并不完全消除纖毛但能減少基體數(shù)量。小鼠Vangl1和Vangl2突變體不引起多纖毛氣道細胞、神經(jīng)管或培養(yǎng)MEFs的纖毛形成缺陷。但有研究者通過斑馬魚研究報道，Vangl2突變體胚胎在Kupffer囊泡細胞、前腎多纖毛細胞或早期神經(jīng)管的單纖毛足板細胞不表現(xiàn)纖毛形成缺陷。另有報道稱，這些突變體魚表現(xiàn)為纖毛數(shù)目減少，并且基體不在頂部定位［11］。

因此，核心PCP基因在纖毛形成過程中相當復(fù)雜;但清楚的是，核心PCP組分的不對稱定位受到關(guān)注，這些PCP蛋白必需首先在頂部定位，隨后頂-底極性蛋白Scribble與PCP蛋白在功能和結(jié)構(gòu)上相互作用。有人會想，PCP組分最初的頂部定位可被細胞用來介導(dǎo)基體的頂部定位，這是否代表PCP通路的新觀點或者僅僅是具備多種細胞功能的單個PCP蛋白所引起的，還需要進一步研究加以確定。

3.3 毛細胞纖毛極性發(fā)育 Corti器上皮和前庭上皮都有頂表面，上面1根富含微管的原纖毛(動纖毛)由中心體或基體參與成核。原纖毛的產(chǎn)生和維持有賴于鞭毛內(nèi)轉(zhuǎn)運(IFT)蛋白復(fù)合體。長期以來人們揣測動纖毛活動引導(dǎo)了纖毛束的極化。支持觀點有:①耳蝸纖毛束固有極性明顯由動纖毛位置所標記，在V-形靜纖毛的頂點;②毛細胞發(fā)育過程中，動纖毛極化早于靜纖毛束的極化;③動纖毛的短暫出現(xiàn)提示具有發(fā)育作用。

最早提示哺乳動物內(nèi)耳發(fā)育中原纖毛和PCP調(diào)控存在聯(lián)系的證據(jù)來自于BBS突變小鼠。BBS許多基因與纖毛/基體組裝以及功能有關(guān)。BBS缺陷小鼠表現(xiàn)出靜纖毛異常形態(tài)，動纖毛與靜纖毛緊密聯(lián)系喪失。Vangl2和BBS基因同時突變的小鼠表現(xiàn)出耳蝸形態(tài)更為嚴重的缺陷。研究表明，動纖毛在PCP信號傳導(dǎo)中作用明確。在Ift88纖毛突變體中，Corti器變得更短并且更寬，毛細胞定向紊亂，即使核心PCP蛋白不對稱定位未受影響。此外，Ift88突變體中，靜纖毛束呈環(huán)狀，動纖毛更短并且不再與靜纖毛最高點緊密聯(lián)系。Ift88突變小鼠的核心PCP蛋白是正常的，說明細胞-細胞通訊是正常的;但是對信號的反應(yīng)出現(xiàn)問題，該信號產(chǎn)生于核心PCP蛋白的非對稱分布。Ift88CKO和Vangl2Lp聯(lián)合突變體表現(xiàn)為更為嚴重的纖毛束錯亂以及耳蝸伸展障礙，證實核心PCP蛋白和纖毛形成通路之間存在相互作用，但這種基因相互聯(lián)系的分子特性還未知。爪蟾和體外細胞培養(yǎng)的諸多研究［13-14］指出，肌動蛋白及微管-細胞骨架網(wǎng)與纖毛形成存在直接聯(lián)系。纖毛研究進一步發(fā)現(xiàn)，在PCP信號傳導(dǎo)過程中原纖毛基體對決定固有極性起關(guān)鍵作用，沿耳蝸毛細胞平面極性軸發(fā)現(xiàn)有一對中心體。在Ift88突變體小鼠，纖毛束指向一個大致的方向(錯位基體的方向)，強烈提示:①IFT88/纖毛功能對基體定位是必需的;②基體位置參與決定纖毛束方向。

基體可能一定程度上參與核心PCP蛋白的不對稱分布模式，并將其傳達至細胞骨架，進而以細胞環(huán)境依賴性方式指導(dǎo)纖毛束極性形成［15-16］。要研究動纖毛和纖毛束極性形成，首先應(yīng)弄清楚兩者的物理和生化關(guān)系。Usher綜合征小鼠模型的基因研究確立了部分建構(gòu)毛細胞纖毛束的分子機制。攜帶USH突變體基因的小鼠，表現(xiàn)非常明顯的纖毛束缺陷，與纖毛突變體表型極為相似。USH突變體小鼠具有纖毛群，表現(xiàn)為環(huán)狀纖毛束、纖毛束中動纖毛移位。考慮到USH蛋白在纖毛束形成中對肌動蛋白細胞骨架的重要作用，以及基體在微管細胞骨架(共存并直接與肌動蛋白細胞骨架相聯(lián)系)的作用，人們猜測基體作為結(jié)構(gòu)中心來定向細胞及纖毛微管，并且提出一種協(xié)調(diào)參與極化纖毛束形態(tài)發(fā)生的USH蛋白活性構(gòu)架。此外，USH蛋白還可能與核心PCP蛋白復(fù)合體相互作用，向基體反饋信息，從而協(xié)調(diào)Corti器細胞的極性。然而，目前尚缺乏支持這種模型的分子細胞學依據(jù)(USH蛋白與核心PCP蛋白以及USH蛋白與基體之間相互調(diào)節(jié)的依據(jù))［17］。

4 展望

耳聾相關(guān)基因的研究極大地推動了耳蝸毛細胞分子細胞生物學的發(fā)展。Myosin動力蛋白是聽毛細胞的功能核心，它們控制細胞內(nèi)各種加工處理過程，如蛋白轉(zhuǎn)運以及機械轉(zhuǎn)導(dǎo)通道的激活。肌動蛋白的動態(tài)變化對于耳蝸毛細胞機械轉(zhuǎn)導(dǎo)以及極性發(fā)育也具有重要作用。脊椎動物PCP信號傳導(dǎo)模型提出了很多關(guān)鍵問題。然而，核心PCP蛋白相互作用及核心PCP蛋白和原纖毛或基體之間的聯(lián)系還不清楚;激活影響細胞形態(tài)和極化結(jié)構(gòu)形成的細胞骨架機制的下游通路還不明白;PCP信號傳導(dǎo)在Corti器發(fā)育匯聚伸展中的機制還不完全明確。隨著研究方法及思路的不斷進步以及更加深入地認識內(nèi)耳感受器的形態(tài)發(fā)生及聽覺機制，相信在不久的將來會逐步解開這些謎團。

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