劉 斌，王 紅，韓俊泉，曲鵬飛，郭 林，王天麟

中藥經(jīng)皮給藥及透皮吸收研究進(jìn)展

劉 斌1，王 紅1，韓俊泉1，曲鵬飛1，郭 林2，王天麟2

中藥透皮給藥對很多疾病的治療顯示出很好的療效。這些研究成果對中藥透皮吸收制劑的開發(fā)和研制，有重要參考價(jià)值，本文是通過對中藥經(jīng)皮給藥途徑、機(jī)制及常用促透方法，為中藥透皮吸收制劑的進(jìn)一步開發(fā)應(yīng)用提供了思路和方法。

中藥；經(jīng)皮給藥系統(tǒng)；透皮吸收

經(jīng)皮給藥系統(tǒng)（transderm delivery system，TDS）系指皮膚貼敷方式用藥，藥物以一定的速率通過皮膚，經(jīng)毛細(xì)血管吸收進(jìn)入體循環(huán)產(chǎn)生藥效[1]，亦稱透皮給藥方法。近年來，中草藥因資源豐富，毒副作用小等優(yōu)點(diǎn)，成為TDS研究的一個(gè)重要領(lǐng)域，現(xiàn)通過對近年來的相關(guān)研究進(jìn)行分析,將中藥經(jīng)皮給藥的研究綜述如下。

1常用促透皮的方法

1.1 物理方法 促進(jìn)中藥透皮吸收的物理方法有：

1.1.1 離子導(dǎo)入法 通過改變皮膚的分子排列，使皮膚的滲透性發(fā)生變化，皮膚角質(zhì)層隨之形成孔道，由此增加肽類和蛋白質(zhì)分子的透皮量。主要通過電斥、電滲作用和電流誘導(dǎo)，引起角質(zhì)層結(jié)構(gòu)紊亂等，使皮膚通透性增加。王雙俠等[1]利用水平雙室擴(kuò)散池的方法，考察了離子導(dǎo)入法，證明離子導(dǎo)入法有明顯的透皮作用。

1.1.2 超聲法 利用壓電晶體接交流電發(fā)生振動，促進(jìn)藥位的透皮吸收。該法最大特點(diǎn)，是在短時(shí)間內(nèi)即可增加藥物的透皮吸收。超聲法對水溶性藥物，尤其對蛋白質(zhì)、肽類藥物的促透效果特別明顯。李小晶等[2]的結(jié)論是，治療的超聲波能促進(jìn)大分子物質(zhì)透過生物膜，而透過量的多少與超聲的功力成正比。

1.1.3 電致孔法 利用瞬時(shí)高電壓脈沖電場，使細(xì)胞膜等脂質(zhì)雙分子層形成瞬時(shí)而可逆的親水性孔道，從而增加細(xì)胞膜的滲透性。電壓越大，形成的孔道數(shù)量越多，藥物透皮量越大。脈沖數(shù)和脈沖時(shí)間增加，則藥物累積滲透量增大。電致孔不僅能促進(jìn)離子型藥物和中性分子的透皮吸收，還特別適于大分子藥物的經(jīng)皮給藥。郝保華等[3]的研究說明電致孔技術(shù)能夠使藥物在皮膚中形成藥物儲庫而維持血藥濃度。因此電致孔技術(shù)與被動擴(kuò)散比較能夠提高透皮給藥的生物利用度。

1.1.4 加熱法 是對局部皮膚進(jìn)行脈沖加熱，從而在角質(zhì)層中形成水性通道。加熱法也是能有效促進(jìn)藥物透皮吸收的方法。

1.1.5 微針 微針包括實(shí)心或中空的微針做微針陣列，插入皮膚后可產(chǎn)生數(shù)百條微通道，這些通道穿越了角質(zhì)層，可有效降低皮膚的屏障作用。雖然微針插入皮膚后誘導(dǎo)了微通道，但不會觸及皮膚深部的神經(jīng)，使用時(shí)不產(chǎn)生疼痛感。1998年，Prausnitz等首次將微針用于透皮給藥領(lǐng)域。近年來，隨著微納制造技術(shù)的進(jìn)步，微針的構(gòu)建及其在透皮給藥領(lǐng)域的研究發(fā)展迅速，已有相關(guān)產(chǎn)品進(jìn)入臨床研究階段。Matriano等[4]研究了經(jīng)由微針處理后的皮膚，發(fā)現(xiàn)了胰島素和牛血清蛋白等分子大小的在100 nm左右的化合物也能透過皮膚。

1.1.6 超速微粉注射 超速微粉注射系統(tǒng)經(jīng)皮給藥技術(shù)，是利用N2的超高速流體通過對固體粒子進(jìn)行加速，將微粉化的藥物以無針、無痛形式高速透過角質(zhì)層釋放到表皮和真皮表面，經(jīng)皮注入人體的方式[5]。

1.1.7 電極掃描系統(tǒng) 電極掃描系統(tǒng)(electrode scanning system，ESS)是藥物在電場作用下流向皮膚，藥物會在貼片與皮膚的界面保持過飽和狀態(tài)，使藥物有最大的輸入。通過調(diào)節(jié)電場的大小和方向，可控制藥物的輸入。甚至還可將電場方向反轉(zhuǎn)，使藥物的流向反轉(zhuǎn)，將藥物從皮膚內(nèi)導(dǎo)出，這對于臨床診斷和臨床血藥濃度監(jiān)控很有意義[6]。

1.1.8 激光 利用激光沖擊靶物質(zhì)形成的光機(jī)械波對皮膚造成的沖擊，其產(chǎn)生的能量融蝕或者剝蝕角質(zhì)層，可以促進(jìn)大分子藥物的透皮吸收。由于該方法可以精確地控制角質(zhì)層的剝蝕，并且對角質(zhì)層的融蝕是可以恢復(fù)的，因而也是一種較好的促進(jìn)藥物透皮吸收的方法。王小平等[7]的理論，超激光聯(lián)合芬太尼透皮貼劑可明顯提高老年帶狀皰疹合并糖尿病的顯效率,既發(fā)揮了芬太尼透皮貼劑長效、強(qiáng)效快速鎮(zhèn)痛、使用方便的長處,又發(fā)揮了超激光作用確切、不易復(fù)發(fā)及安全性高無損傷的優(yōu)勢,是一種短程、高效的好方法。

1.2 促進(jìn)中藥透皮吸收經(jīng)絡(luò)穴位理論應(yīng)用 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)穴對藥物具有敏感性、放大效應(yīng)、儲存性及整體調(diào)節(jié)性。根據(jù)經(jīng)絡(luò)學(xué)說的原理，經(jīng)絡(luò)是人體重要的組成部分，具有溝通表里上下、聯(lián)系臟腑內(nèi)外的作用，將中藥貼敷在腧穴上，通過藥物對腧穴的刺激和經(jīng)絡(luò)的傳導(dǎo)，使中藥發(fā)揮治療相關(guān)臟腑疾病的作用。中藥透皮治療的選穴方法有其本身特點(diǎn)和規(guī)律性，正確地選擇透皮治療的腧穴，直接影響療效。劉滿君等[8]應(yīng)用足三里貼膏，對于手術(shù)后病人的愈合恢復(fù)，能明顯促進(jìn)術(shù)后胃腸動力，加快術(shù)后胃腸功能恢復(fù)。

1.3 促進(jìn)中藥透皮吸收化學(xué)方法 目前促進(jìn)藥物透皮吸收的主要化學(xué)手段是透皮吸收促進(jìn)劑，其作用機(jī)制可概括為，溶解皮膚脂質(zhì)或使蛋白質(zhì)變性，從而促進(jìn)藥物在角質(zhì)層的擴(kuò)散性，增加藥物在皮膚中的溶解度，使藥物的透皮吸收率增加。透皮吸收促進(jìn)劑的種類繁多，按其化學(xué)性質(zhì)可分為兩大類：合成促進(jìn)劑和天然促進(jìn)劑。另外，現(xiàn)在前體藥物也有了一定的認(rèn)識。

1.3.1 合成透皮吸收促進(jìn)劑 常用的促進(jìn)劑氮酮類化合物（如月桂氮酮）、有表面活性劑類（如Tween-80、十二烷基硫酸鈉等）、二甲基亞砜及其類似物（如葵基甲基亞砜等），還有一些醇類。目前報(bào)道最多的是氮酮等，透皮效果好且用量少，毒性及皮膚刺激性低，在中藥透皮制劑中應(yīng)用較多，它是一種新型經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑，對親水親油藥物都有促進(jìn)作用[9]。其性質(zhì)穩(wěn)定、無毒、無味、無刺激性，且促透效果好，也可作為其他促進(jìn)劑篩選的經(jīng)典參照。

1.3.2 天然促進(jìn)劑 多為中藥或其提取物，研究大多集中在辛溫解表藥、祛風(fēng)勝濕藥、開竅藥和外用藥，常用的中藥包括：薄荷類、黃連、桉葉、肉桂、冰片、丁香類、川芎、細(xì)辛等都可以用作透皮吸收促進(jìn)劑。很多研究[10-11]都說明，天然促進(jìn)劑比氮酮的效果好。

1.3.3 前體藥物 將藥物轉(zhuǎn)化成前體藥物的形式，是改善藥物透皮吸收特性的一條有效途徑。前體藥物法是指對藥物進(jìn)行化學(xué)修飾和化學(xué)結(jié)構(gòu)改造，增加或改變官能團(tuán)，合成前體藥物，使其具有適當(dāng)?shù)乃头峙湎禂?shù)等理化性能，增加藥物通過皮膚的速率，促進(jìn)藥物透過角質(zhì)層和皮膚。葉海等[12]以聚乙二醇單甲醚2000為原料,與琥珀酸酐反應(yīng)后再與N-羥基琥珀酰亞胺縮合，得到活潑酯,最后與燈盞乙素反應(yīng)得到目標(biāo)化合物。

1.3.4 復(fù)合滲透促進(jìn)劑 研究發(fā)現(xiàn)，部分滲透促進(jìn)劑按一定比例組合成二元或多元復(fù)合滲透促進(jìn)劑時(shí)，可取得采用單一促滲劑時(shí)無法達(dá)到的效果。復(fù)合滲透促進(jìn)劑的研究是當(dāng)前研究的熱點(diǎn)，既有不同化學(xué)滲透促進(jìn)劑之間，也有化學(xué)滲透促進(jìn)劑與中藥成分滲透促進(jìn)劑的合用。馬曉微等[13]探討了由卡巴浦、丙二醇、薄荷油、氮酮及輔助促進(jìn)劑組成的基質(zhì)，對于阿昔洛韋的釋放速率與透皮速率均大于商品阿昔洛韋軟膏。王暉等[14]發(fā)現(xiàn)，2%薄荷、4%氮酮、5%丙二醇、60%乙醇組成的聯(lián)合促進(jìn)劑，對鹽酸氯丙嗪的體外透皮吸收具有顯著的促進(jìn)作用。

1.4 納米藥物載體的透皮給藥 納米藥物載體主要有脂質(zhì)體、微乳/納米乳、固體脂質(zhì)納米粒、納米球/納米囊、聚合物膠束、樹狀大分子，以及無機(jī)納米載體等。納米藥物載體在經(jīng)皮給藥領(lǐng)域的研究迅速增加，并已經(jīng)成為了熱點(diǎn)。

1.4.1 脂質(zhì)體 脂質(zhì)體是一層或多層脂質(zhì)雙分子膜以同心圓的形式包封而成的微形球狀體，它具有親水性和疏水性的兩重特性，因而能較好地包裹親水性物質(zhì)和親脂性物質(zhì)。近年隨著研究的深入,國內(nèi)外學(xué)者在普通脂質(zhì)體的基礎(chǔ)上開發(fā)出酸堿度PH值敏感脂質(zhì)體、隱形脂質(zhì)體、熱敏脂質(zhì)體、前體脂質(zhì)體、光敏脂質(zhì)體等新型脂質(zhì)體[15]，這些新型脂質(zhì)體可以增強(qiáng)攜帶藥物的靶向性,提高藥物的穩(wěn)定性,為中藥現(xiàn)代化帶來契機(jī)。

1.4.2 微乳 微乳作為一種新型的給藥系統(tǒng)具有穩(wěn)定性好、溶解能力強(qiáng)、制備簡單、易工業(yè)化、可用濾過法滅菌等優(yōu)點(diǎn)。微乳作為TDS制劑的載體時(shí)，能增加親脂性藥物的溶解度，對親水性藥物也具有較強(qiáng)的促滲作用等特點(diǎn)。Paolino等[16]發(fā)現(xiàn)，卵磷脂作為表面活性劑時(shí)，酮洛芬微乳也具有較高的透皮速率，卵磷脂的促滲作用和微乳較小的粒徑是其透皮速率增加的主要原因。

1.4.3 固體脂質(zhì)體納米粒 固體脂質(zhì)體納米粒是以固態(tài)的天然或合成的類脂為載體的脂質(zhì)納米粒，在類脂納米粒中引入液態(tài)的脂質(zhì)材料后，可形成納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體。固體脂質(zhì)體納米粒和納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體在藥物緩控釋、靶向、透皮、黏膜給藥等領(lǐng)域，具廣泛的應(yīng)用，固體脂質(zhì)體納米粒作為藥物載體，可提高藥物釋放速率，促進(jìn)藥物經(jīng)皮吸收并具有靶向性，因此在皮膚給藥治療上具有很大的應(yīng)用前景。Maia等[17]的研究結(jié)果說明，固體脂質(zhì)體納米粒的上層皮膚的靶向作用，與皮質(zhì)激素通常的霜劑相比，負(fù)載皮質(zhì)激素的固體脂質(zhì)體納米粒能夠使皮質(zhì)激素的皮膚滲透量增加30%，在表皮位置的藥物濃度提高3倍。

2 小結(jié)

中藥透皮作為祖國醫(yī)學(xué)寶庫的瑰葩，有悠久的歷史，但目前對中藥透皮規(guī)律的研究還剛剛起步，我們認(rèn)為主要應(yīng)從兩方面著手。

2.1 深入研究透皮促進(jìn)方法 中藥成分中含有大量糖類和蛋白質(zhì)等大分子物質(zhì)，一般不具備足夠的皮膚滲透性，因此必須使用合適的透皮吸收促進(jìn)劑或透皮吸收促進(jìn)方法，來提高藥物的皮膚滲透性。發(fā)掘適宜于中藥的新的透皮吸收促進(jìn)劑和透皮吸收促進(jìn)方法，以及將透皮吸收促進(jìn)劑和促透方法合理地聯(lián)合應(yīng)用，是研制中藥透皮吸收制劑亟待解決的問題。

2.2 制訂嚴(yán)格統(tǒng)一的透皮給藥評價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 目前國內(nèi)透皮給藥研究中，尚存在很多不科學(xué)性。必須盡快制訂統(tǒng)一的質(zhì)量評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，如合理選擇動物皮膚模型，統(tǒng)一的擴(kuò)散裝置，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的實(shí)驗(yàn)樣本數(shù)以及科學(xué)的體內(nèi)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)等。

現(xiàn)在許多傳統(tǒng)外用中藥都是復(fù)方制劑，而且效果較好，研究者多研究各種透皮作用對中藥的促滲作用，但是對于中藥之間的相互促滲作用報(bào)道很少。如果能將中藥制劑，如外科常用外用藥從辨證論治原則、中藥的性味歸經(jīng)、中藥外治的經(jīng)絡(luò)傳導(dǎo)方面進(jìn)行研究，將為中藥外用藥這一新領(lǐng)域開拓廣闊的空間[18]。

[1]王雙俠,魏雅冬,戴明.離子導(dǎo)入對降鈣素經(jīng)皮促滲作用的研究[J].價(jià)值工程,2011,19（3）:290-290.

[2]李小晶,汪洋.超聲促進(jìn)中藥透皮的實(shí)臉研究[J].實(shí)用醫(yī)技雜志,2008,15(13):1650-1651.

[3]郝保華，王彥玲，唐斌斌，等.青風(fēng)藤電離巴布劑電致孔透皮給藥的藥動學(xué)研究[J].中草藥，2009，40（7）：1060-1062.

[4]Matriano J,Cormier M,Johnson J,et al Macroflux microprojectionar?ray patch technology:a new and efficient approach for intracutane?ousimmunization[J].Pharm Res,2002,19（1）:63-70.

[5]金一,內(nèi)田昌希,汪成發(fā),等.超高速氮?dú)庀到y(tǒng)經(jīng)皮微球給藥研究[J].藥學(xué)學(xué)報(bào),2001，36(2):140-144.

[6]Brown MB,Martin GP,Jones SA,et al.Dermal and transdermal drug delivery systems:current and future prospects[J].Drug Deliv,2006, 13(3):175-187.

[7]王小平,莫世湟,李雅蘭,等.超激光聯(lián)合芬太尼透皮貼劑治療老年帶狀皰疹合并糖尿病[J].中國組織工程研究與臨床康復(fù),2007,11 (13):2589-2592.

[8]劉滿君,葛建立,賈利輝,等.足三里貼膏對腹部術(shù)后胃腸肽類激素影響及臨床療效研究[J].四川中醫(yī),2008,26(6):105-107

[9]王新,崔一喆,張秀英.氮酮對中藥透皮軟膏體外透皮作用的影響[J].黑龍江畜牧獸醫(yī),2010,13(7):142-144.

[10]程欣,馬云淑,閻紅等.細(xì)辛揮發(fā)油對顱痛定的裸鼠體外促透的作用[J].華西藥學(xué)雜志,2008,23(1):4-6.

[11]王暉，郭源源，陳墾,等.功效函數(shù)法評價(jià)薄荷醇與月桂氮芯卓酮對雙氯芬酸鈉的透皮吸收 [J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2009,7(5): 528-531.

[12]葉海,張燦,沈文斌,等.燈盞乙素聚乙二醇前藥的合成與表征[J].中國天然藥物，2006，4(4）:283-286.

[13]馬曉薇,何飛燕,梁文權(quán).五種阿昔洛韋軟膏釋放與透皮性質(zhì)比較[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志,1999,19(5):259-261.

[14]王暉,許衛(wèi)銘.含薄荷醇的復(fù)合促透劑促進(jìn)劑促進(jìn)鹽酸氯丙嗪經(jīng)皮吸收[J].中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué),2001,18(5):384-386.

[15]胡蕙香,范曉琴.新型脂質(zhì)體的研究進(jìn)展[J].山西職工醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2001,11(1):58.

[16]Paolino D,Ventura CA,Nisticon S,et al.Lecithin microemulsions for the topical administration of ketoprofen:percutaneous adsorp?tion through human skin and in vivo human skin tolerability[J]. Int.Pharm,2002,244(1-2):21-31.

[17]Maia CS,Mehnert W,Schafer-korting M.Solid lipid nanoparticles as drug carriers for topical glucocorticoids[J].Int Pharm,2000,196 (2):165-167.

[18]王紅.淺析"如意金黃散(膏)"的透皮系統(tǒng)[J].天津中醫(yī)藥,2005, 22(1):57-58.

（收稿：2012-02-06 修回：2012-10-28）

（責(zé)任編輯 田在善）

R285.6

A

1007-6948(2012)06-0641-03

10.3969/j.issn.1007-6948.2012.06.046

國家自然基金課題（81072818）

1天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院外1科（天津 300150）

2天津中醫(yī)藥大學(xué)

王 紅，E-mail：ctwanghong@sina.com