劉 斌，王 紅，韓俊泉，曲鵬飛，郭 林，王天麟

中藥經皮給藥及透皮吸收研究進展

劉 斌1，王 紅1，韓俊泉1，曲鵬飛1，郭 林2，王天麟2

中藥透皮給藥對很多疾病的治療顯示出很好的療效。這些研究成果對中藥透皮吸收制劑的開發(fā)和研制，有重要參考價值，本文是通過對中藥經皮給藥途徑、機制及常用促透方法，為中藥透皮吸收制劑的進一步開發(fā)應用提供了思路和方法。

中藥；經皮給藥系統(tǒng)；透皮吸收

經皮給藥系統(tǒng)（transderm delivery system，TDS）系指皮膚貼敷方式用藥，藥物以一定的速率通過皮膚，經毛細血管吸收進入體循環(huán)產生藥效[1]，亦稱透皮給藥方法。近年來，中草藥因資源豐富，毒副作用小等優(yōu)點，成為TDS研究的一個重要領域，現(xiàn)通過對近年來的相關研究進行分析,將中藥經皮給藥的研究綜述如下。

1常用促透皮的方法

1.1 物理方法 促進中藥透皮吸收的物理方法有：

1.1.1 離子導入法 通過改變皮膚的分子排列，使皮膚的滲透性發(fā)生變化，皮膚角質層隨之形成孔道，由此增加肽類和蛋白質分子的透皮量。主要通過電斥、電滲作用和電流誘導，引起角質層結構紊亂等，使皮膚通透性增加。王雙俠等[1]利用水平雙室擴散池的方法，考察了離子導入法，證明離子導入法有明顯的透皮作用。

1.1.2 超聲法 利用壓電晶體接交流電發(fā)生振動，促進藥位的透皮吸收。該法最大特點，是在短時間內即可增加藥物的透皮吸收。超聲法對水溶性藥物，尤其對蛋白質、肽類藥物的促透效果特別明顯。李小晶等[2]的結論是，治療的超聲波能促進大分子物質透過生物膜，而透過量的多少與超聲的功力成正比。

1.1.3 電致孔法 利用瞬時高電壓脈沖電場，使細胞膜等脂質雙分子層形成瞬時而可逆的親水性孔道，從而增加細胞膜的滲透性。電壓越大，形成的孔道數(shù)量越多，藥物透皮量越大。脈沖數(shù)和脈沖時間增加，則藥物累積滲透量增大。電致孔不僅能促進離子型藥物和中性分子的透皮吸收，還特別適于大分子藥物的經皮給藥。郝保華等[3]的研究說明電致孔技術能夠使藥物在皮膚中形成藥物儲庫而維持血藥濃度。因此電致孔技術與被動擴散比較能夠提高透皮給藥的生物利用度。

1.1.4 加熱法 是對局部皮膚進行脈沖加熱，從而在角質層中形成水性通道。加熱法也是能有效促進藥物透皮吸收的方法。

1.1.5 微針 微針包括實心或中空的微針做微針陣列，插入皮膚后可產生數(shù)百條微通道，這些通道穿越了角質層，可有效降低皮膚的屏障作用。雖然微針插入皮膚后誘導了微通道，但不會觸及皮膚深部的神經，使用時不產生疼痛感。1998年，Prausnitz等首次將微針用于透皮給藥領域。近年來，隨著微納制造技術的進步，微針的構建及其在透皮給藥領域的研究發(fā)展迅速，已有相關產品進入臨床研究階段。Matriano等[4]研究了經由微針處理后的皮膚，發(fā)現(xiàn)了胰島素和牛血清蛋白等分子大小的在100 nm左右的化合物也能透過皮膚。

1.1.6 超速微粉注射 超速微粉注射系統(tǒng)經皮給藥技術，是利用N2的超高速流體通過對固體粒子進行加速，將微粉化的藥物以無針、無痛形式高速透過角質層釋放到表皮和真皮表面，經皮注入人體的方式[5]。

1.1.7 電極掃描系統(tǒng) 電極掃描系統(tǒng)(electrode scanning system，ESS)是藥物在電場作用下流向皮膚，藥物會在貼片與皮膚的界面保持過飽和狀態(tài)，使藥物有最大的輸入。通過調節(jié)電場的大小和方向，可控制藥物的輸入。甚至還可將電場方向反轉，使藥物的流向反轉，將藥物從皮膚內導出，這對于臨床診斷和臨床血藥濃度監(jiān)控很有意義[6]。

1.1.8 激光 利用激光沖擊靶物質形成的光機械波對皮膚造成的沖擊，其產生的能量融蝕或者剝蝕角質層，可以促進大分子藥物的透皮吸收。由于該方法可以精確地控制角質層的剝蝕，并且對角質層的融蝕是可以恢復的，因而也是一種較好的促進藥物透皮吸收的方法。王小平等[7]的理論，超激光聯(lián)合芬太尼透皮貼劑可明顯提高老年帶狀皰疹合并糖尿病的顯效率,既發(fā)揮了芬太尼透皮貼劑長效、強效快速鎮(zhèn)痛、使用方便的長處,又發(fā)揮了超激光作用確切、不易復發(fā)及安全性高無損傷的優(yōu)勢,是一種短程、高效的好方法。

1.2 促進中藥透皮吸收經絡穴位理論應用 現(xiàn)代醫(yī)學研究發(fā)現(xiàn)，經穴對藥物具有敏感性、放大效應、儲存性及整體調節(jié)性。根據經絡學說的原理，經絡是人體重要的組成部分，具有溝通表里上下、聯(lián)系臟腑內外的作用，將中藥貼敷在腧穴上，通過藥物對腧穴的刺激和經絡的傳導，使中藥發(fā)揮治療相關臟腑疾病的作用。中藥透皮治療的選穴方法有其本身特點和規(guī)律性，正確地選擇透皮治療的腧穴，直接影響療效。劉滿君等[8]應用足三里貼膏，對于手術后病人的愈合恢復，能明顯促進術后胃腸動力，加快術后胃腸功能恢復。

1.3 促進中藥透皮吸收化學方法 目前促進藥物透皮吸收的主要化學手段是透皮吸收促進劑，其作用機制可概括為，溶解皮膚脂質或使蛋白質變性，從而促進藥物在角質層的擴散性，增加藥物在皮膚中的溶解度，使藥物的透皮吸收率增加。透皮吸收促進劑的種類繁多，按其化學性質可分為兩大類：合成促進劑和天然促進劑。另外，現(xiàn)在前體藥物也有了一定的認識。

1.3.1 合成透皮吸收促進劑 常用的促進劑氮酮類化合物（如月桂氮酮）、有表面活性劑類（如Tween-80、十二烷基硫酸鈉等）、二甲基亞砜及其類似物（如葵基甲基亞砜等），還有一些醇類。目前報道最多的是氮酮等，透皮效果好且用量少，毒性及皮膚刺激性低，在中藥透皮制劑中應用較多，它是一種新型經皮吸收促進劑，對親水親油藥物都有促進作用[9]。其性質穩(wěn)定、無毒、無味、無刺激性，且促透效果好，也可作為其他促進劑篩選的經典參照。

1.3.2 天然促進劑 多為中藥或其提取物，研究大多集中在辛溫解表藥、祛風勝濕藥、開竅藥和外用藥，常用的中藥包括：薄荷類、黃連、桉葉、肉桂、冰片、丁香類、川芎、細辛等都可以用作透皮吸收促進劑。很多研究[10-11]都說明，天然促進劑比氮酮的效果好。

1.3.3 前體藥物 將藥物轉化成前體藥物的形式，是改善藥物透皮吸收特性的一條有效途徑。前體藥物法是指對藥物進行化學修飾和化學結構改造，增加或改變官能團，合成前體藥物，使其具有適當?shù)乃头峙湎禂?shù)等理化性能，增加藥物通過皮膚的速率，促進藥物透過角質層和皮膚。葉海等[12]以聚乙二醇單甲醚2000為原料,與琥珀酸酐反應后再與N-羥基琥珀酰亞胺縮合，得到活潑酯,最后與燈盞乙素反應得到目標化合物。

1.3.4 復合滲透促進劑 研究發(fā)現(xiàn)，部分滲透促進劑按一定比例組合成二元或多元復合滲透促進劑時，可取得采用單一促滲劑時無法達到的效果。復合滲透促進劑的研究是當前研究的熱點，既有不同化學滲透促進劑之間，也有化學滲透促進劑與中藥成分滲透促進劑的合用。馬曉微等[13]探討了由卡巴浦、丙二醇、薄荷油、氮酮及輔助促進劑組成的基質，對于阿昔洛韋的釋放速率與透皮速率均大于商品阿昔洛韋軟膏。王暉等[14]發(fā)現(xiàn)，2%薄荷、4%氮酮、5%丙二醇、60%乙醇組成的聯(lián)合促進劑，對鹽酸氯丙嗪的體外透皮吸收具有顯著的促進作用。

1.4 納米藥物載體的透皮給藥 納米藥物載體主要有脂質體、微乳/納米乳、固體脂質納米粒、納米球/納米囊、聚合物膠束、樹狀大分子，以及無機納米載體等。納米藥物載體在經皮給藥領域的研究迅速增加，并已經成為了熱點。

1.4.1 脂質體 脂質體是一層或多層脂質雙分子膜以同心圓的形式包封而成的微形球狀體，它具有親水性和疏水性的兩重特性，因而能較好地包裹親水性物質和親脂性物質。近年隨著研究的深入,國內外學者在普通脂質體的基礎上開發(fā)出酸堿度PH值敏感脂質體、隱形脂質體、熱敏脂質體、前體脂質體、光敏脂質體等新型脂質體[15]，這些新型脂質體可以增強攜帶藥物的靶向性,提高藥物的穩(wěn)定性,為中藥現(xiàn)代化帶來契機。

1.4.2 微乳 微乳作為一種新型的給藥系統(tǒng)具有穩(wěn)定性好、溶解能力強、制備簡單、易工業(yè)化、可用濾過法滅菌等優(yōu)點。微乳作為TDS制劑的載體時，能增加親脂性藥物的溶解度，對親水性藥物也具有較強的促滲作用等特點。Paolino等[16]發(fā)現(xiàn)，卵磷脂作為表面活性劑時，酮洛芬微乳也具有較高的透皮速率，卵磷脂的促滲作用和微乳較小的粒徑是其透皮速率增加的主要原因。

1.4.3 固體脂質體納米粒 固體脂質體納米粒是以固態(tài)的天然或合成的類脂為載體的脂質納米粒，在類脂納米粒中引入液態(tài)的脂質材料后，可形成納米結構脂質載體。固體脂質體納米粒和納米結構脂質載體在藥物緩控釋、靶向、透皮、黏膜給藥等領域，具廣泛的應用，固體脂質體納米粒作為藥物載體，可提高藥物釋放速率，促進藥物經皮吸收并具有靶向性，因此在皮膚給藥治療上具有很大的應用前景。Maia等[17]的研究結果說明，固體脂質體納米粒的上層皮膚的靶向作用，與皮質激素通常的霜劑相比，負載皮質激素的固體脂質體納米粒能夠使皮質激素的皮膚滲透量增加30%，在表皮位置的藥物濃度提高3倍。

2 小結

中藥透皮作為祖國醫(yī)學寶庫的瑰葩，有悠久的歷史，但目前對中藥透皮規(guī)律的研究還剛剛起步，我們認為主要應從兩方面著手。

2.1 深入研究透皮促進方法 中藥成分中含有大量糖類和蛋白質等大分子物質，一般不具備足夠的皮膚滲透性，因此必須使用合適的透皮吸收促進劑或透皮吸收促進方法，來提高藥物的皮膚滲透性。發(fā)掘適宜于中藥的新的透皮吸收促進劑和透皮吸收促進方法，以及將透皮吸收促進劑和促透方法合理地聯(lián)合應用，是研制中藥透皮吸收制劑亟待解決的問題。

2.2 制訂嚴格統(tǒng)一的透皮給藥評價標準 目前國內透皮給藥研究中，尚存在很多不科學性。必須盡快制訂統(tǒng)一的質量評價標準，如合理選擇動物皮膚模型，統(tǒng)一的擴散裝置，有統(tǒng)計學意義的實驗樣本數(shù)以及科學的體內評價標準等。

現(xiàn)在許多傳統(tǒng)外用中藥都是復方制劑，而且效果較好，研究者多研究各種透皮作用對中藥的促滲作用，但是對于中藥之間的相互促滲作用報道很少。如果能將中藥制劑，如外科常用外用藥從辨證論治原則、中藥的性味歸經、中藥外治的經絡傳導方面進行研究，將為中藥外用藥這一新領域開拓廣闊的空間[18]。

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（收稿：2012-02-06 修回：2012-10-28）

（責任編輯 田在善）

R285.6

A

1007-6948(2012)06-0641-03

10.3969/j.issn.1007-6948.2012.06.046

國家自然基金課題（81072818）

1天津中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院外1科（天津 300150）

2天津中醫(yī)藥大學

王 紅，E-mail：ctwanghong@sina.com