吳咸中，崔乃強(qiáng)

吳咸中院士

重癥急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）是一種病情兇險，進(jìn)展迅速，可累及多臟器，病死率高外科急腹癥。自上世紀(jì)60 年代至上世紀(jì)末，我國醫(yī)務(wù)工作者對急性胰腺炎的診斷與治療，歷經(jīng)以臨床實際經(jīng)驗為基礎(chǔ)的初步探索階段、吸收臨床與基礎(chǔ)研究成果和新劑型應(yīng)用的逐步深入階段、基于現(xiàn)代診療設(shè)備引進(jìn)和中西醫(yī)結(jié)合療愈機(jī)理研究的走向高層次階段以及基于基因與分子信息學(xué)及循證醫(yī)學(xué)的高層次中西醫(yī)結(jié)合階段，對SAP 的治療已形成了較為完整理論體系和日趨成熟的治療方案，在臨床中取得了滿意的療效。

1 SAP治療的沿革

1.1 以臨床為基礎(chǔ)的中西醫(yī)結(jié)合初步探索階段（1962—1980） 1965 年鄭顯理、吳咸中等報告了300 例急性胰腺炎的中西醫(yī)結(jié)合療法的治療經(jīng)驗。初步分析認(rèn)為，急性胰腺炎與祖國醫(yī)學(xué)的脾心痛、結(jié)胸、膈痛、肝胃不和及木克土等提法一致。胰腺炎的病因多與七情所傷、外感六淫、不內(nèi)外因等有關(guān)。從其病機(jī)來看不外兩種，即肝氣郁結(jié)和脾胃虛弱。臨床分型包括脾胃實熱型、肝胃濕熱型、肝郁氣滯型、蛔蟲上擾型等。在治療中多采用大柴胡湯加減方獲得較好臨床療效。全組300 例中72%痊愈，24%尚佳，失敗3.4%。施行急性期手術(shù)者9例，擇期手術(shù)者6 例。手術(shù)率為5%，死亡率為1.3%。與西醫(yī)對照組相比，除綜合組手術(shù)率及死亡率均較低外，通過中藥治療癥狀與體征也消失較快。本組有72 例進(jìn)行了1年以上的隨診，已肯定有復(fù)發(fā)者3例，復(fù)發(fā)率為4.1%。該文系統(tǒng)歸納了中藥治療急性胰腺炎方法，中醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)，并對急性胰腺炎的病理病機(jī)、分期分型做了初步探討，在臨床治療中也取得了較好成績。是當(dāng)年一篇重要的、具有指導(dǎo)意義和有代表性的文章。

1.2 吸收臨床與基礎(chǔ)研究成果和新劑型應(yīng)用的逐步深入階段（1981-1995） 1995 年齊清會等人總結(jié)了1983 年1 月—1994 年1 月收治的84 例重型胰腺炎，課題嚴(yán)格按照日本厚生省標(biāo)準(zhǔn)和Ranson指標(biāo)等國際公認(rèn)診斷標(biāo)準(zhǔn)，采用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)手段和中醫(yī)辨證分期治療獲得病死率25.6%的當(dāng)年較好成績，表1。可以認(rèn)為在這一階段中，已經(jīng)開始將中醫(yī)辨證施治的原則與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)結(jié)合起來。

1.3 基于現(xiàn)代診療設(shè)備引進(jìn)和中西醫(yī)結(jié)合療效機(jī)理研究的走向高層次階（1996—2005） 進(jìn)入上個世紀(jì)80 年代之后，一些先進(jìn)的診療設(shè)備相繼進(jìn)入我國。B 超CT 的應(yīng)用使急性胰腺炎的診斷也由一般定性診斷到定量、定位診斷。使我們能清晰地辨認(rèn)和較準(zhǔn)確的判定胰腺壞死、預(yù)后與影像變化之間的關(guān)系。內(nèi)鏡的發(fā)展能采用經(jīng)內(nèi)鏡括約肌切開術(shù)（endoscopic sphincterotomy, EST）經(jīng)內(nèi)鏡取出結(jié)石，從而以微創(chuàng)的形式去除了膽源性胰腺炎的病因。中西醫(yī)結(jié)合工作者堅持辨證論治、分期治療的原則，把辨證分期與SAP 的病理變化相結(jié)合，獲得良好的治療效果。

表1 各期治療結(jié)果比較(x±s)

1999 年崔乃強(qiáng)、齊清會、吳咸中等報告了天津市南開醫(yī)院和天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院1993 年3月—1996年8月共收治SAP 145例。根據(jù)SAP所表現(xiàn)的證型，在患者入院的初期采用積極通里攻下、活血化瘀中藥。多采用“清胰陷胸湯”(大黃、芒硝、甘遂、柴胡、黃芩、木香、胡連、川楝、元胡)，2劑/d，每劑兩煎，給予口服或胃管注入及保留灌腸；進(jìn)展期采用清熱解毒、活血化瘀治療的同時，注重攻補(bǔ)兼施，采用“清胰承氣湯”(柴胡、黃芩、木香、川楝、元胡、枳實、厚樸、大黃)，2 劑/d，早晚分服；恢復(fù)期重用補(bǔ)氣養(yǎng)陰、健脾和胃。在初期針對膽源性SAP共施行36例，主要為膽囊切除、膽管探查、T 管引流及胰床引流。一般不行“三造口”手術(shù)。另有l(wèi)7 例行EST 及ERBD，未行開腹手術(shù)；恢復(fù)期共對47 例行55 例次手術(shù)；恢復(fù)期施行38 例手術(shù)，包括膽囊切除(14 例)、膽管探查(11 例)、胰腺囊腫空腸Roux-en-Y 吻合術(shù)(15 例)、胰瘺空腸Roux-en-Y 吻合術(shù)(3 例)。結(jié)果初期本組共發(fā)生78 例108 個器官功能障礙。在全組145例中平均0.74個/人；進(jìn)入進(jìn)展期89例，出現(xiàn)170個器官損害，全組平均1.91個/人。通常在SAP初期出現(xiàn)的器官功能不全或衰竭以肺損害為多見，為78例(53.8%)，其次為外周循環(huán)機(jī)能不全14 例(9.7%)，心臟7例(4.8%)。進(jìn)展期為肺(56例，41.2%)、胃腸道(31 例，22.8%)、肝(29 例，21.3%)、代 謝(26 例，19.1%)、心臟(18例，13.2%)，表2。

表2 SAP器官功能不全的觀察

全組死亡26 例，其中2 例在恢復(fù)期突然死于腦卒中，校正死亡人數(shù)為24 例，病死率為16.6%。其中9 例在初期死亡，1 人在入院后迅速出現(xiàn)休克、呼吸衰竭、頑固性低氧血癥、代謝性酸中毒，入院后10 h出現(xiàn)急性腎功能衰竭，14 h死亡。15例在進(jìn)展期死亡。早期死亡者多死于循環(huán)衰竭及ARDS；進(jìn)展期死亡者多死于腹內(nèi)感染所致敗血癥和MODS。

通里攻下法對SAP的早期治療有極為重要的作用。根據(jù)我們臨床與動物實驗的觀察，有效的通里攻下可明顯減輕腹脹，改善肺功能，對腸源性內(nèi)毒素有直接清除作用，對腸道的機(jī)械屏障、免疫屏障和生物屏障有保護(hù)作用，從而有效地抑制了細(xì)菌的內(nèi)毒素移位。大承氣湯與其主要成分大黃可以抑制內(nèi)毒素介導(dǎo)的單核-巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子，如TNF α、IL-1，IL-2等，減少了細(xì)胞因子的“瀑布效應(yīng)”，減輕了對靶器官的打擊，起到臟器保護(hù)作用。因此一些病例可不經(jīng)過進(jìn)展期而直接進(jìn)入恢復(fù)期，提高了治愈率。

2 SAP治療現(xiàn)況

基于基因與分子信息學(xué)及循證醫(yī)學(xué)的高層次中西醫(yī)結(jié)合階段（2006—）

隨著科學(xué)研究的不斷深入，在SAP 的治療中多采用不同級別的循證；在機(jī)理研究中逐漸進(jìn)入細(xì)胞分子水平，甚至分子信息學(xué)水平。

我們總結(jié)了天津市南開醫(yī)院1999年1月—2007年6 月收治的302 例SAP 患者。其中，膽源性：135例（44.7%）；酒精性：64 例（21.19%）；高脂血癥：62例(20.53%）；ERCP 后：7 例（2.32%）；其他：34 例（12.26%）。所有患者符合中華醫(yī)學(xué)會外科分會胰腺外科學(xué)組和中西醫(yī)結(jié)合普通外科學(xué)會2006、2007年制定的SAP診治指南處理。

2.1 SAP 器官功能損害特征 全組302 例，在病變初期180 例（59.6%）患者發(fā)生器官功能障礙，122 例（40.4%）未發(fā)生臟器功能障礙。其中出現(xiàn)單個臟器功能障礙119 例（119/302，39.4%）；出現(xiàn)MODS 者61例（61/302，20.2%）。全組75例進(jìn)入進(jìn)展期，41例發(fā)生器官功能損害，發(fā)生率為54.7%（41/75），出現(xiàn)單個臟器功能障礙28 例（28/75，37.3%）；出現(xiàn)MODS 者13例（13/75，17.3%），表4。

表3 重型急性胰腺炎中醫(yī)辨證分期與論治

表4 SAP器官功能障礙的觀察(n，%)

初期是器官功能障礙發(fā)病的第一個高峰。在SAP初期出現(xiàn)的器官功能障礙以呼吸功能障礙為多見，為137 例（47.4%），其次為外周循環(huán)48 例（16.6%），腎功能36 例12.5%，胃腸道功能34 例（11.7%）。進(jìn)展期是器官功能障礙發(fā)病的第二個高峰。本組共有41 例患者發(fā)生器官功能障礙。有62個器官受累，分別為呼吸功能障礙24例（38.7%）、胃腸道功能12例（19.3%）等。

2.2 SAP 胃腸動力恢復(fù)時間與早期MODS 的關(guān)系

本組資料中,有150例SAP患者胃腸動力恢復(fù)時間（有自主排氣排便，并可聞及腸鳴音）<3 d，111 例SAP患者胃腸動力恢復(fù)時間為3～5 d。41例SAP患者胃腸動力恢復(fù)時間>5 d。比較3 組患者資料發(fā)現(xiàn)：胃腸動力恢復(fù)時間>5 d 患者的MODS 發(fā)生率均較<3 d者明顯增高，見表5。

表5 SAP胃腸動力恢復(fù)時間與MODS發(fā)生率的關(guān)系（n）

2.3 SAP死亡病例的臨床特征 本組死亡42例，住院病死率為13.9%。入院后24 h死亡4例(9.5%)，主要原因為嚴(yán)重休克，心臟驟停；24～72 h 死亡6 例(14.3%)，主要原因為持續(xù)性休克伴ARDS 或急性腎衰；3～10 d死亡14例(33.3%)，主要原因為ARDS、急性腎衰伴MODS；10 d 以后死亡18 例(42.8%)，主要原因為腹腔膿毒癥、腹腔出血、腸瘺、胰膽瘺等手術(shù)并發(fā)癥和繼發(fā)感染等導(dǎo)致的MODS。

本組在SAP初期死亡24例，本組在SAP進(jìn)展期死亡18例。兩組性別、發(fā)病年齡、發(fā)病病因、重癥度評分無顯著差異。1997—2003 年期間初期死亡17例(70.8%)，進(jìn)展期死亡7 例(29.2%)。2003—2007 年期間初期死亡7 例(38.9%)，進(jìn)展期死亡11 例(61.1%)。因此可以認(rèn)為1997 年較2003 年的ICU 水平有明顯提高。使原多數(shù)病人死于SAP 的SIRS 階段，變?yōu)橐愿腥拘訫ODS為主的死亡病因。

3 中西醫(yī)結(jié)合治療SAP理論形成

SAP 是一種并發(fā)癥和病死率都極高的疾病，病程往往長達(dá)幾十天乃至數(shù)月之久。根據(jù)SAP的臨床特點和胰腺感染出現(xiàn)的時間，結(jié)合中醫(yī)證候表現(xiàn)，我們將SAP 分為初期、進(jìn)展期和恢復(fù)期，通過50 年三代人的努力，我們已經(jīng)形成一整套中西醫(yī)結(jié)合治療SAP的診療方法和臨床路徑。

臨床研究中我們發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重的腸道功能衰竭發(fā)生腸麻痹時間＞5 d時，MODS發(fā)生率明顯升高。眾所周知，SAP 早期腸道衰竭導(dǎo)致腸道細(xì)菌內(nèi)毒素進(jìn)入體循環(huán),可進(jìn)一步刺激已活化的單核和巨噬細(xì)胞,釋放過量的細(xì)胞因子和炎性介質(zhì),使SIRS 進(jìn)一步加重,對胰腺、肺等臟器構(gòu)成“第二次打擊(second attack)”,誘發(fā)和加重MODS。嚴(yán)重腹脹可導(dǎo)致腹腔室間隔綜合征（abdominal compartment syndrome,ACS）。根據(jù)“肺與大腸相表里”的理論重用通里攻下，發(fā)現(xiàn)胃腸功能的恢復(fù)與MODS 發(fā)生率呈負(fù)相關(guān)。研究中發(fā)現(xiàn)，胃腸動力恢復(fù)時間<3 d 者，其MODS發(fā)生率為14%（21/150）；胃腸動力恢復(fù)時間為3～5 d 者，其MODS 發(fā)生率為21.6%（24/111），胃腸動力恢復(fù)時間>5 d 者，其MODS 發(fā)生率為39%（16/41），較<3 d組明顯增高。與Normann提出的在發(fā)病60 h內(nèi)加強(qiáng)藥物治療的“治療窗”概念一致。

通里攻下法使胃腸動力的恢復(fù)可有效降低腸腔內(nèi)壓, 增加胃腸道供血, 改善組織微循環(huán), 保護(hù)腸屏障和缺血再灌注時產(chǎn)生的大量氧自由基的損傷?？梢砸种凭菏д{(diào), 維持正常腸道內(nèi)微生態(tài)；保持良好的血液、淋巴循環(huán), 促進(jìn)腸道IgA 的合成和S-IgA的釋放, 黏膜免疫力增強(qiáng); 通過上述機(jī)制改善了胃腸道屏障功能, 防止了細(xì)菌及毒素移位, 預(yù)防SAP后期的胰腺、胰周感染。因此促進(jìn)胃腸功能早日恢復(fù)對SAP 有積極的治療意義。我們在長期的實踐中，采用常規(guī)西醫(yī)治療配合以中藥清胰陷胸湯給予胃管注入、灌腸、腹部局部外敷芒硝為主的中藥通里攻下治療明顯降低了此類患者的病死率和并發(fā)癥發(fā)生率，此類型SAP 患者腹腔大量滲出，有毒物質(zhì)積聚體內(nèi)，腸道積滯，腑氣不通，氣滯血瘀，故出現(xiàn)邪實熱盛，熱結(jié)陽明之腑實證，故通里攻下是防止腸道傳導(dǎo)功能的失司，預(yù)防氣滯血瘀的關(guān)鍵舉措，也是消除癥狀，預(yù)防并發(fā)癥發(fā)生防止疾病惡化的基本措施。

研究中我們發(fā)現(xiàn)，機(jī)體免疫功能狀態(tài)與SAP 預(yù)后密切相關(guān)。在動物實驗中，可見腹腔感染大鼠細(xì)胞免疫功能抑制,表現(xiàn)為Th1/Th2 比值減少,其機(jī)制與腸源性內(nèi)毒素介導(dǎo)Treg 比例和活性增加有關(guān)。清熱解毒方劑可能通過調(diào)節(jié)Treg比例來減少Th1向Th2 的漂移，從而起到維持機(jī)體免疫平衡的作用。在臨床研究中SAP伴有嚴(yán)重腹腔內(nèi)感染致機(jī)體免疫失衡的變化規(guī)律及其與腸屏障功能障礙的相關(guān)性，按28 d 預(yù)后結(jié)果將病人分為死亡組與存活組。分別于入住外科監(jiān)護(hù)病房(SICU)后第1、3、7 d 測定尿乳果糖/甘露醇比值(L/M)比值、人類白細(xì)胞抗原DR位點(HLA-DR)、T 輔助淋巴細(xì)胞1/2(Th1/Th2)、調(diào)節(jié)性T 淋巴細(xì)胞(Treg),并同時記錄患者的APACHE-II評分。結(jié)果可見第1、3、7 d,存活組患者尿L/M逐漸降低,而死亡組逐漸增高(P ＜0.05)。存活組患者HLA-DR與Th1/Th2逐漸升高,Treg逐漸降低。死亡組患者HLA-DR 與Th1/Th2 逐漸降低,Treg 逐漸升高。同時,死亡組患者各時間點HLA-DR與Th1/Th2均顯著低于存活組,死亡組患者各時間點Treg 均顯著高于存活組?；颊吣騆/M 水平與HLA-DR 及Th1/Th2 呈負(fù)相關(guān)關(guān)系;而與Treg 則呈正相關(guān)關(guān)系。說明嚴(yán)重腹腔感染時出現(xiàn)腸道屏障功能障礙及嚴(yán)重免疫失衡,進(jìn)行性加重的免疫抑制狀態(tài)與腸道屏障功能障礙密切相關(guān)并影響患者預(yù)后。