李志軍

“三證三法”及“菌毒炎并治”治療膿毒癥的研究進展

李志軍

膿毒癥是一種發(fā)病急、病情進展迅速、病死率高的危重疾病。中西醫(yī)結合治療顯著降低膿毒癥患者的病死率。本文在此對“三證三法”及“菌毒炎并治”治療膿毒癥的研究進展做一探討。

膿毒癥；三證三法；菌毒炎并治

膿毒癥(Sepsis)是由感染引起全身炎癥反應綜合征(SIRS),是創(chuàng)傷、燒傷、休克、感染、大手術等臨床急危重患者的嚴重并發(fā)癥之一，易發(fā)展為膿毒性休克和多器官功能障礙綜合征(MODS)，發(fā)病率高，死亡率高，給臨床救治帶來極大困難。

近年來，盡管對膿毒癥進行了大量的研究，對其臨床特征及診療的認識不斷提高，但膿毒癥尚無有效的特異性治療方法，目前治療主要采取集束化治療，圍繞膿毒癥發(fā)病機制給予早期復蘇、抗感染、激素、機械通氣、營養(yǎng)支持、免疫調節(jié)、對癥處理等，但病死率仍未有明顯改善，單純西醫(yī)治療膿毒癥其病死率仍居高不下。

早在20世紀70年代王今達教授就提出了治療急性危重病中醫(yī)治則,清熱解毒法治療毒熱證,活血化瘀法治療血瘀證,扶正固本法治療急性虛癥，即“三證三法”，并成為治療膿毒癥的基本大法，1975年他首次證實內毒素血癥是感染性多臟衰的始動病因，提出了“菌毒并治”的治療新對策，隨著認為內毒素對于機體危害是誘導體內炎性介質的產生,從而發(fā)揮毒性作用，進一步提出細菌、內毒素、炎性介質并治,即“菌毒炎并治”，成功研制既有拮抗內毒素作用、也有拮抗炎性介質腫瘤壞死因子α(TNF-α)作用的中藥針劑“神農33號”，后更名為“血必凈”，從而使國際上公認的感染性四臟衰及四臟衰以上患者的病死率從100%下降到50%。膿毒癥中西醫(yī)結合治療顯示出較好的療效，就“三證三法”及“菌毒炎并治”治療膿毒癥的研究進展做簡要介紹。

1“三證三法”治療膿毒癥

1.1 清熱解毒法治療毒熱證 早在70年代王今達、崔乃杰教授等證實了內毒素在感染性休克及感染導致的多臟衰（MOF）的重要作用；并通過研究發(fā)現清熱解毒類中藥對內毒素有明顯的拮抗作用。王今達教授等在70年代末首次通過實驗模型證實了肺與大腸相表里理論的客觀性和重要性，首次提出了內源性感染的理論；并且根據清上瀉下的治法應用古方涼膈散明顯地改善了重癥感染患者的預后。新近研究發(fā)現涼膈散降低膿毒癥患者IL-6、TNF-α、CRP水平，還可降低膿毒癥患者血小板膜糖蛋白CD62p,CD63的表達以及凝血指標PT、TT、APTT、FIB和PLT水平，說明涼隔散有抑制膿毒癥患者血小板活化及改善凝血功能的作用，在早期膿毒癥抗炎解毒方面有一定的優(yōu)勢。

李志軍等對涼膈散的君藥連翹研究發(fā)現連翹注射液聯合血必凈注射液能通過調控膿毒癥大鼠氧化應激、代謝、凋亡、信號傳導等相關基因使其大部份回歸正常，促使膿毒癥大鼠多系統功能恢復，顯著降低膿毒癥大鼠48 h及72 h死亡率，分別降低53.3%及50%。進一步研究發(fā)現連翹提取物可顯著降低膿毒癥大鼠72 h死亡率，降低20%。傅強等發(fā)現連翹具有明確的拮抗內毒素的作用且可顯著抑制細菌內毒素誘發(fā)的炎性因子的過度表達。

吳咸中課題組研究發(fā)現清熱解毒方(大黃、黃芩、白頭翁、敗醬草)可通過清熱解毒和通里攻下的雙重作用機制,拮抗和降低內毒素的致炎作用,降低脂多糖結合蛋白和單核細胞趨化因子-1水平,從而減輕膿毒癥時主要臟器損害,降低膿毒癥大鼠的死亡率，（其中小劑量組降低25%,大劑量組降低55%）。并可調整血液中多種細胞黏附分子（CD11b/c，CD62L和 CD54）的異常表達，改善機體的免疫狀態(tài)，可以通過調節(jié)膿毒癥大鼠腸系膜淋巴結（MLN）中Treg比例并影響Th1和Th2比值，維持MLN免疫功能的作用，一定程度上預防了膿毒癥的發(fā)生。

1.2 活血化瘀法治療血瘀證 王今達教授在國內首次提出應用中醫(yī)活血化瘀法，搶救各種病因導致的急性彌漫性血管內凝血（DIC），在病因未能去除的情況下，可使病人在48 h內停止出血，凝血象恢復正常。早在90年代李志軍等首次提出多器官系統衰竭患者(MOSF)氧自由基與臟衰數目成線性關系，并研究發(fā)現家兔感染性休克及MOSF模型，在經靜脈注射神農33號（血必凈）后，血清LPO及紅細胞SOD水平無顯著變化，能有效保護SOD活性，減輕細胞膜結構的損傷，從而使LPO水平無明顯上升，病死率顯著下降。

血必凈注射液由王今達教授在“菌、毒、炎”并治理論的指導下研制而成，由紅花、赤芍、川芎、丹參、當歸組成，有活血化瘀、清熱、疏通絡脈、潰散毒邪的功能，雪琳教授等研究發(fā)現血必凈注射液具有強效抗內毒素作用,強效的抑制TNF-a釋放的作用。通過大量的動物試驗和臨床實驗證明血必凈注射液也有強效拮抗LPS誘導單核/巨噬細胞產生的內源性炎性介質（IL-1、IL-6、TNF-a、HMGB1等）失控性釋放的作用,增加血小板以及纖維蛋白原含量,增加血小板聚集力,改善彌散性血管內凝血的凝血機制異常,同時提高超氧化物歧化酶活性等作用,能夠調節(jié)過高或過低的免疫反應,保護和修復應激狀態(tài)下受損的臟器。李銀平等研究發(fā)現血必凈提高膿毒癥大鼠血漿鼠活化蛋白C、血管性假血友病裂解酶（ADAMTS-13）水平，降低血管性假血友病因子（vWF）含量，明顯改善膿毒癥大鼠的凝血功能。李志軍、王東強等發(fā)現血必凈注射液具有肝臟保護效應,其作用環(huán)節(jié)可能涉及物質代謝、脂類代謝基因、免疫、細胞信號轉導等多方面。曹書華、常文秀等證明血必凈可以明顯降低膿毒癥大鼠脾臟凋亡相關蛋白FasL表達、促進Bcl-2表達,減輕脾組織半胱天冬酶3活化程度,減少脾細胞凋亡,并使CD3+細胞比例恢復正常，恢復膿毒癥的免疫平衡。MODS早期機體產生大量炎性介質并釋放,而單核細胞HLA-DR抗原表達減少,正常免疫功能受到抑制;中藥血必凈有促進免疫功能恢復的作用。任新生、李志軍等用血必凈加入連翹、大黃等具有抗內毒素作用的藥物治療SARS，在改變血液流變性、改善微循環(huán)基礎上，通過拮抗氧自由基、炎性介質、內毒素等介質調節(jié)免疫平衡，防止免疫功能紊亂的出現，進而預防全身炎性反應綜合征等嚴重并發(fā)癥；尚能夠保護血管內皮，擴張微血管，從而改善組織灌注不良，預防DIC；同時還具有一定的攻下作用，能夠促進胃腸蠕動，保護胃腸黏膜屏障，防止出現繼發(fā)性腸源性內毒素血癥，可用于治療SARS，緩解肺纖維化的形成改善肺功能。

1.3 扶正固本法治療急性虛癥 張畔等研究發(fā)現中西醫(yī)結合治療MODS患者（除常規(guī)西醫(yī)治療方案外,加用中藥靜脈制劑，急性陰虛證治療用生脈注射液，急性陽虛證治療用參附注射液，急性陰陽兩虛證治療用參附合生脈注射液）與單純西醫(yī)常規(guī)治療相比，中西醫(yī)結合治療后患者外周血單核細胞表面HLA-DR抗原表達和T細胞亞群比例高于單純西醫(yī)常規(guī)治療，提示中西醫(yī)結合治療可改善MODS中急性虛證免疫抑制狀態(tài),改善促炎-抗炎平衡關系。

研究發(fā)現補陽還五湯通過減少脾臟CD4+T淋巴細胞、B淋巴細胞凋亡，從而改善膿毒癥時的免疫抑制；這可能與補陽還五湯減弱Bax對細胞凋亡的促進作用相關。

2“菌毒炎并治”治療膿毒癥

王今達、雪琳等研究發(fā)現泰能聯合血必凈細菌、內毒素、炎性介質并治治療重癥E.Co li膿毒病小鼠,能顯著提高其存活率。李志軍等應用泰能、血必凈和涼膈散“菌毒炎并治”可顯著降低膿毒癥大鼠48 h和72 h死亡率；通過調控免疫反應、炎癥、信號轉導、轉錄調節(jié)、細胞周期、細胞凋亡、新陳代謝、蛋白翻譯/加工/修飾/降解、細胞分化/增殖/生長等相關基因，促使膿毒癥大鼠多系統功能恢復正常。

30多年來我們在“三證三法”、“菌毒炎并治”原則的指導下開展了中西醫(yī)結合治療膿毒癥，在全國范圍內取得顯著療效，中醫(yī)藥在治療膿毒癥中發(fā)揮了重要的作用。

拯救膿毒癥的巴塞羅那宣言已發(fā)表10年，但令人遺憾的是膿毒癥的病死率仍居高不下。膿毒癥是感染導致的全身性炎癥反應，是一個復雜的全身性病理過程，任何單一的治療措施都有不足。在對膿毒癥治療的不斷反思中，現代醫(yī)學越來越重視從整體觀的角度來審視其治療策略。正如王今達教授反復重申的那樣：對于急性危重病的搶救要做到中西醫(yī)多手段、多途徑治療，集中各自長處，做到各展所長、優(yōu)勢互補，在西醫(yī)的優(yōu)勢中找不足，將中醫(yī)的優(yōu)勢加進去，從而產生新的合力，提高急性危重病的治愈率，降低它的病死率。展望未來，我們仍要在“三證三法”、“菌毒炎并治”原則的指導下開展大規(guī)模多中心的中西醫(yī)結合治療膿毒癥的研究，臨床應著重清上攻下與活血化瘀治療，對膿毒癥的早期預防，對降低重度膿毒癥病死率及療效觀察?；A實驗應注意篩選出有效中藥方劑中的效應成分，用現代實驗手段探索研究其作用的靶點，為膿毒癥的治療再創(chuàng)新藥。

天津市第一中心醫(yī)院急救醫(yī)學研究所（天津 300192）