張璠， 鄭宏

Rasmussen腦炎又稱Rasmussen綜合征，是一種罕見的后天獲得性進(jìn)展性、累及一側(cè)大腦的慢性炎癥性疾病，表現(xiàn)為難治性局灶性癲癇、部分性癲癇持續(xù)狀態(tài)（epilepsia partialis continua，EPC）和進(jìn)行性神經(jīng)功能缺損（偏癱、偏盲、智力下降等），因1958年由Rasmussen首先報(bào)道而命名。近年來，有關(guān)Rasmussen腦炎的研究雖有了很大進(jìn)展，但該病的病因至今不明，早期診斷具有一定難度，更有效、更安全的治療手段尚在探索中。現(xiàn)就其病因、臨床特點(diǎn)、診斷及治療、發(fā)病機(jī)制、病理特點(diǎn)等方面作一綜述。

1 疾病概況

1.1 病因 Rasmussen根據(jù)該病患兒腦組織內(nèi)的免疫反應(yīng)（如淋巴細(xì)胞浸潤和小膠質(zhì)細(xì)胞結(jié)節(jié)），考慮本病的病因系病毒感染所致。但是進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，并非所有Rasmussen腦炎患兒組織標(biāo)本中均存在病毒感染的證據(jù)［1，2］。目前尚無證據(jù)證實(shí)病毒感染是導(dǎo)致Rasmussen腦炎的直接原因。

1.2 臨床特點(diǎn)

1.2.1 病程分期 典型病例臨床表現(xiàn)可分為3期［3－5］。（1）前驅(qū)期：以偏側(cè)抽搐及輕偏癱為特點(diǎn)，偏癱持續(xù)時(shí)間平均7.1個(gè)月（數(shù)月至8.1年）。有1／3的患兒不經(jīng)過前驅(qū)期直接進(jìn)入急性期。（2）急性期：特點(diǎn)是頻繁的癲癇發(fā)作和進(jìn)行性偏癱，此期癲癇發(fā)作常常表現(xiàn)為EPC，伴進(jìn)行性的偏癱、偏盲和認(rèn)知功能障礙。急性期平均持續(xù)時(shí)間為8個(gè)月。（3）后遺癥期：以進(jìn)行性智能減退為特點(diǎn)，癲癇發(fā)作頻率可有所減少，隨病情進(jìn)展可有精神癥狀和智力減退，漸進(jìn)性的精神神經(jīng)心理損害，大腦半球進(jìn)行性萎縮。此期腦影像學(xué)檢查可有明顯的，常為一側(cè)性的腦病變和腦萎縮。輕偏癱是最有價(jià)值的指標(biāo)，因輕偏癱連貫地存在于全病程。

1.2.2 癲癇發(fā)作特點(diǎn) 有報(bào)道稱癲癇是本病最常見的首發(fā)癥狀，1／5的患兒表現(xiàn)為全面性或局灶性癲癇持續(xù)狀態(tài)，1／3表現(xiàn)為全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作，其他為部分性發(fā)作。3／4的患兒在疾病過程中出現(xiàn)局灶性運(yùn)動(dòng)性發(fā)作，50%以上出現(xiàn) EPC［4］。

Rasmussen腦炎癲癇發(fā)作有3個(gè)特點(diǎn)：（1）同一患兒癲癇發(fā)作形式多種多樣；（2）頻繁發(fā)作的EPC；（3）為難治性癲癇，尤其是EPC更為難治［6］。EPC有以下特點(diǎn)：（1）抗癲癇藥物無效；（2）不像其他運(yùn)動(dòng)性發(fā)作，如Jacksonian發(fā)作，EPC無蔓延的趨勢；（3）通常短時(shí)間內(nèi)不會(huì)停止發(fā)作。

1.3 診斷 2005年Bien等［7］提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)分為A、B兩部分。A部分：（1）局灶性癲癇（有或無持續(xù)性局限性癲癇）和一側(cè)皮質(zhì)損害；（2）腦電圖示一側(cè)腦半球慢波伴或不伴癇樣放電；（3）MRI示一側(cè)半球灶性皮質(zhì)萎縮伴至少下列之一：灰質(zhì)或白質(zhì)T2／FLAIR高信號，同側(cè)尾狀核頭高信號或萎縮。B部分：（1）持續(xù)性局限性癲癇或進(jìn)行性一側(cè)皮質(zhì)損害；（2）MRI示進(jìn)行性一側(cè)半球灶性萎縮；（3）組織病理學(xué)檢查示腦組織T細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞浸潤，如果腦組織中出現(xiàn)較多的巨噬細(xì)胞、B細(xì)胞或漿細(xì)胞或病毒包涵體則可排除Rasmussen腦炎。如果具備A部分3項(xiàng)指標(biāo)或B部分2項(xiàng)指標(biāo)，即可診斷為Rasmussen腦炎。

1.4 輔助檢查

1.4.1 腦電圖 目前對于Rasmussen腦炎患兒腦電圖的研究最為廣泛，盡管腦電圖能夠?qū)Πl(fā)作間期和發(fā)作期的異常放電進(jìn)行定位，但腦電圖記錄的改變有時(shí)是非特異性的。Granata等［6］指出，Rasmussen綜合征的特征性腦電圖改變是病變腦半球，尤其是中央和顳區(qū)導(dǎo)聯(lián)出現(xiàn)多形性δ波活動(dòng)。癲癇發(fā)作時(shí)可見到癇樣放電（棘波、不規(guī)則棘、尖波），部分病例可為雙側(cè)性。發(fā)作期腦電圖差異很大，很少固定在某一局部［8］。但早期階段驚厥不頻發(fā)時(shí)，不一定同時(shí)有癇樣放電。

因Rasmussen腦炎的放電起源部位非常局限、電壓較低或位于腦溝內(nèi)，頭皮電極很難對致癇病灶定位。

1.4.2 MRI 由于腦活檢受到嚴(yán)格的限制，神經(jīng)影像學(xué)，尤其是MRI就成了最重要的診斷檢測手段。病程早期神經(jīng)影像學(xué)檢查可正常。張?jiān)氯A等［9］報(bào)道Rasmussen腦炎患兒的特異性影像學(xué)表現(xiàn)為進(jìn)行性一側(cè)半球萎縮及T2和（或）FLAIR異常信號是其最為客觀及有力的診斷證據(jù)。但由于Rasmussen腦炎病情的復(fù)雜、多變性，不同的病例可能會(huì)出現(xiàn)不典型的影像學(xué)表現(xiàn)。

1.4.3 單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像術(shù)（SPECT）對于Rasmussen腦炎患兒早期階段的病灶評估SPECT可作為病變范圍擴(kuò)展的標(biāo)志。SPECT顯示發(fā)作間期受累的大腦半球呈低代謝表現(xiàn)，其顯示的病變范圍比影像學(xué)結(jié)構(gòu)的改變更為廣泛。但目前對于發(fā)作期SPECT的研究尚缺。Burneo等［10］報(bào)道了1例Rasmussen腦炎患兒，臨床癥狀顯示很可能為右半球病變，但腦電圖提示雙側(cè)半球的異常放電，進(jìn)行發(fā)作期SPECT掃描提示右半球高灌注，主要累及額葉，為術(shù)前定位提供了指導(dǎo)。因此，發(fā)作期SPECT掃描對于Rasmussen腦炎患兒的病灶定位具有非常重要的價(jià)值。

1.4.4 實(shí)驗(yàn)室檢查 目前尚無特異性的實(shí)驗(yàn)室檢查可支持Rasmussen腦炎診斷。Rasmussen腦炎患兒腦脊液可為正常，或有少量淋巴細(xì)胞和輕度蛋白增高。有關(guān)寡克隆帶的陽性率各家報(bào)道不一，因此，腦脊液并不能作為確診Rasmussen腦炎的標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)。

1.5 治療

1.5.1 抗癲癇藥 抗癲癇藥物治療EPC無效，雖然對其他類型的發(fā)作有一定的效果，但不能為了控制癲癇發(fā)作而盲目過量使用抗癲癇藥物。

1.5.2 免疫治療及血漿置換 尚未取得長期肯定的療效。

1.5.2.1 類固醇類藥物治療 對于病程在15個(gè)月以內(nèi)者，應(yīng)用甲基強(qiáng)的松龍400mg／（kg·d）靜脈滴注3次后改為強(qiáng)的松2mg／（kg·d）口服3～24個(gè)月，期間逐漸減量，數(shù)月后可使發(fā)作減少，神經(jīng)癥狀好轉(zhuǎn)，效果較好。作用機(jī)制可能是抗癲癇、保護(hù)血腦屏障或抗炎作用。

1.5.2.2 靜脈滴注丙種球蛋白 作用機(jī)制可能為阻斷內(nèi)源性抗體合成，短期內(nèi)有療效，但停藥后易反復(fù)。

1.5.2.3 免疫抑制劑 環(huán)磷酰胺可減少激素或丙種球蛋白無效者的發(fā)作次數(shù)，但尚缺乏確切依據(jù)。

1.5.2.4 血漿置換 可將血中抗谷氨酸受體3除掉，有一定療效，治療后前7周發(fā)作次數(shù)減少80%，認(rèn)知、語言及偏癱均有改善，但以后4周又有惡化趨勢［11］。

1.5.3 大腦半球切除術(shù) 一側(cè)半球切除術(shù)是目前認(rèn)為治療Rasmussen腦炎最有效的治療方法，不僅能控制癲癇發(fā)作，且能中止智力倒退。故主張功能受損之前盡早進(jìn)行手術(shù)，病程越短，年齡越小，手術(shù)效果越好。但術(shù)后可能出現(xiàn)痙攣性癲癇、語言障礙以及偏癱、偏盲（若切除的是主側(cè)半球）等。

2 發(fā)病機(jī)制

雖然近50年來，國內(nèi)外對Rasmussen腦炎的發(fā)病機(jī)制已進(jìn)行大量研究，并在病毒病因?qū)W、免疫學(xué)方面取得一定研究成果，但都未有明確證據(jù)表明哪一種因素與Rasmussen腦炎發(fā)病確切相關(guān)，多認(rèn)為是一種自身免疫性疾病。同時(shí)因該病發(fā)病率低，相關(guān)資料相對較少，因此其發(fā)病機(jī)制仍有待進(jìn)一步系統(tǒng)研究。近年來研究發(fā)現(xiàn)，Rasmussen腦炎感染后的免疫反應(yīng)包括體液和細(xì)胞免疫可能是本病發(fā)病的重要機(jī)制。

2.1 免疫反應(yīng)

2.1.1 體液免疫 有學(xué)者在患兒體內(nèi)發(fā)現(xiàn)抗谷氨酸受體（GluR3）的自身抗體，給實(shí)驗(yàn)兔注射谷氨酸受體可使之出現(xiàn)頻繁的癲癇發(fā)作，臨床及病理學(xué)特征與Rasmussen腦炎基本相似［12］。而應(yīng)用反復(fù)血漿置換減少血清中的谷氨酸受體滴度后患兒癲癇發(fā)作頻率減少，臨床神經(jīng)功能癥狀明顯改善，因此考慮Rasmussen腦炎可能是一種通過谷氨酸受體抗體介導(dǎo)的自身免疫性疾病。隨后很多可以激活谷氨酸受體使神經(jīng)元及膠質(zhì)細(xì)胞興奮的抗體在Rasmussen腦炎患兒身上被發(fā)現(xiàn)，如細(xì)胞質(zhì)突觸前蛋白Munc 18的抗體、抗谷氨酸受體ε2自身抗體［8，13］。但是Levite等［14］1999年發(fā)現(xiàn)谷氨酸受體免疫鼠改變與Rasmussen腦炎典型的病理變化完全一致，但不能復(fù)制癲癇，即使誘導(dǎo)進(jìn)入腦內(nèi)進(jìn)而破壞血腦屏障也未能復(fù)制癲癇。另有作者發(fā)現(xiàn)谷氨酸受體抗體對Rasmussen腦炎并不是特異的，也可見于其他類型癲癇中，尤其是頑固性“災(zāi)難性癲癇”［15］。而且，抗谷氨酸受體抗體對Rasmussen腦炎不具有特異性，很多Rasmussen腦炎患兒的抗谷氨酸受體抗體陰性［16，17］。說明 Rasmussen腦炎的病理改變?nèi)源嬖谄渌牟±頇C(jī)制。

2.1.2 細(xì)胞免疫 近年來研究顯示，Rasmussen腦炎的病理是多灶性、進(jìn)展性的，由神經(jīng)膠質(zhì)和T淋巴細(xì)胞免疫介導(dǎo)，T淋巴細(xì)胞可能啟動(dòng)這一過程，最終導(dǎo)致神經(jīng)元損傷。這種自身免疫過程是細(xì)胞介導(dǎo)而非體液介導(dǎo)［16，17］。

鏡下可見Rasmussen腦炎病灶周圍T淋巴細(xì)胞浸潤，研究發(fā)現(xiàn)與上述T細(xì)胞相關(guān)的T細(xì)胞受體在Rasmussen腦樣本中高表達(dá)。進(jìn)一步免疫組化研究顯示，細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞釋放顆粒酶B可導(dǎo)致神經(jīng)元的凋亡、腦組織萎縮［8］。Bauer等［18］發(fā)現(xiàn)星形膠質(zhì)細(xì)胞凋亡及隨后導(dǎo)致的這些細(xì)胞的丟失是Rasmussen腦炎的特征性現(xiàn)象，且皮質(zhì)及白質(zhì)內(nèi)均可出現(xiàn)。顆粒酶B淋巴細(xì)胞貼附于病灶中僅存在于星形膠質(zhì)細(xì)胞上，且這些淋巴細(xì)胞中的顆粒酶B顆粒趨向于淋巴細(xì)胞膜。由此認(rèn)為，細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞的特異性攻擊可能是Rasmussen腦炎患兒的星形細(xì)胞丟失的一個(gè)重要機(jī)制，而星形細(xì)胞丟失在神經(jīng)元功能喪失、誘導(dǎo)癲癇發(fā)作以及加速神經(jīng)元細(xì)胞死亡中可能起一定的作用。

2.2 基因突變 Rasmussen腦炎也可能與基因突變有關(guān)，Ohmori等［19］在Rasmussen腦炎患兒中發(fā)現(xiàn)了SCN1A基因的突變，該基因編碼鈉通道α亞單位其突變可能引起癲癇的癥狀。

3 病理特點(diǎn)

Rasmussen腦炎患兒的大腦標(biāo)本主要表現(xiàn)為彌漫性腦組織萎縮，蛛網(wǎng)膜增厚，蛛網(wǎng)膜下腔增寬。病理改變主要為皮質(zhì)受損，枕葉受累最輕，基底核、腦干和小腦亦可被累及。開始時(shí)為局限性炎癥，逐漸發(fā)展至一側(cè)半球，甚至有60%～70%的患兒表現(xiàn)為雙側(cè)受累。

病理學(xué)上有膠質(zhì)增生，神經(jīng)膠質(zhì)結(jié)節(jié)形成，并在血管周圍有淋巴細(xì)胞浸潤、聚集，呈“套袖”樣的特異性改變［20］。Robitaille等將Rasmussen腦炎的皮質(zhì)病理變化分為4期：Ⅰ期（早期），大腦皮質(zhì)僅出現(xiàn)輕度局限性炎癥及膠質(zhì)細(xì)胞增生，神經(jīng)元的丟失輕而局限，小膠質(zhì)輕、中度增生，T淋巴細(xì)胞輕、中度浸潤，少數(shù)形成細(xì)胞簇和血管周圍套。Ⅱ期（中間期），大腦皮質(zhì)各層均出現(xiàn)炎癥和膠質(zhì)細(xì)胞增生，多灶性中、重度神經(jīng)元丟失，各層均有星形細(xì)胞明顯增生、小膠質(zhì)激活和T淋巴細(xì)胞明顯浸潤，常見血管周圍套。Ⅲ期（晚期），大腦皮質(zhì)各層均出現(xiàn)變性和膠質(zhì)細(xì)胞增生，神經(jīng)元丟失嚴(yán)重，各層均可見由大圓形細(xì)胞形成的星形細(xì)胞。Ⅳ期（終末期），大腦皮質(zhì)各層均出現(xiàn)囊性變和膠質(zhì)細(xì)胞增生，神經(jīng)元丟失嚴(yán)重而罕見神經(jīng)元。

Rasmussen腦炎的病理學(xué)特征是該病診斷的重要標(biāo)準(zhǔn)之一。研究發(fā)現(xiàn)Rasmussen腦炎患兒的病理組織標(biāo)本軟腦膜及血管周圍浸潤的T淋巴細(xì)胞主要為CD8＋T淋巴細(xì)胞，而CD79a＋、CD20＋的B淋巴細(xì)胞和CD10＋細(xì)胞少見。所有病例顯示彌漫性小膠質(zhì)細(xì)胞增生，部分病例出現(xiàn)局灶性膠質(zhì)結(jié)節(jié)，未見病毒包涵體［20］。

在Rasmussen腦炎患兒組織病理學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)CD20＋（B細(xì)胞）和CD138＋細(xì)胞（漿細(xì)胞）非常少見，可作為除外Rasmussen腦炎的標(biāo)準(zhǔn)。典型的病理學(xué)表現(xiàn)（神經(jīng)細(xì)胞脫失，膠質(zhì)細(xì)胞增生，膠質(zhì)結(jié)節(jié)形成，血管周圍CD8＋淋巴細(xì)胞浸潤呈袖套樣改變）可以幫助臨床非典型的病例確定診斷，而病理如果出現(xiàn)B淋巴細(xì)胞或病毒包涵體則可以除外Rasmussen腦炎的診斷［11］。

總之，Rasmussen腦炎是導(dǎo)致一側(cè)半球嚴(yán)重受損的后天獲得性進(jìn)展性疾病。該病病因尚不明確，早期診斷困難，盡早發(fā)現(xiàn)并明確診斷對于診治該病具有重要意義。目前藥物治療Rasmussen腦炎的效果較差，最有效方法仍是大腦半球切除術(shù)，但因其較大的創(chuàng)傷性以及可能出現(xiàn)的嚴(yán)重并發(fā)癥而難以令患兒接受。更有效、更安全的治療手段尚待探索。

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