邱彩霞, 鄭健, 黃蘇萍
小兒原發(fā)性腎病綜合征(nephrotic syndrome,NS)是由多種原因引起的腎小球基底膜通透性增高導致以大量蛋白尿、全身性浮腫、低蛋白血癥為臨床特點的疾病。NS發(fā)病率達16/10 000[1],是常見的兒童腎臟疾病之一。在美國,由于長期服用糖皮質(zhì)激素,NS患兒罹患肥胖癥、糖尿病的概率遠遠高于過去10年。近幾年來,印度、歐洲、美國等已改變其傳統(tǒng)療法,加用環(huán)保霉素A、麥考酚酸嗎乙酯、銀杏葉提取物等以減少每日激素用量[2,3]。在日本,許多學者研究漢方治療小兒NS,其中報道最多的是柴苓湯和糖皮質(zhì)激素的并用方案[4]。在國內(nèi)亦有大量臨床與實驗研究表明,益腎活血藥對NS療效確切[5]。為了系統(tǒng)評價益腎活血藥治療NS的研究質(zhì)量和療效,本研究采用循證醫(yī)學方法,對國內(nèi)外有關(guān)益腎活血藥治療NS的隨機對照試驗進行Meta分析,旨在為臨床工作者提供更可靠的證據(jù)。
1.1 NS診斷標準 依據(jù)中華醫(yī)學會兒科學分會腎臟病學組2001年寧波會議制訂的NS和頻繁復發(fā)性腎病的診斷標準[6]。
1.2 文獻納入標準 (1)臨床隨機對照試驗,按Cochrane慣例,文中提及“隨機”字樣即可算作隨機試驗;(2)患兒年齡為2~18歲,病程≤5年;(3)觀察組干預措施為益腎活血類中藥膠囊、湯劑、丸劑、中藥注射液等聯(lián)合西藥治療,對照組為單純西藥治療。
1.3 文獻排除標準 (1)綜述、專家經(jīng)驗總結(jié)、評價性文章、理論闡述;(2)無隨機對照,或中藥與中藥對照試驗;(3)動物試驗、專門的不良反應報道及藥理學、藥代動力學等非臨床試驗研究;(4)患兒合并心腦血管、肝、肺和造血系統(tǒng)等嚴重危及生命的原發(fā)性疾病,或先天性、遺傳性、繼發(fā)性NS患兒。
1.4 文獻檢索策略
1.4.1 數(shù)據(jù)庫 國外選擇PubMed,國內(nèi)選擇中國知網(wǎng)期刊全文數(shù)據(jù)庫、重慶維普全文期刊數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、中國博士學位論文全文數(shù)據(jù)庫、中國優(yōu)秀碩士學位論文全文數(shù)據(jù)庫、中國重要會議論文全文數(shù)據(jù)庫等。
1.4.2 檢索方法 (1)檢索詞:兒、腎病綜合征、PNS、水腫、中藥、益腎、活血等;(2)檢索字段:PubMed設(shè)定為“主題詞”字段,中國知網(wǎng)期刊全文數(shù)據(jù)庫等設(shè)為“關(guān)鍵詞”字段;(3)檢索年限:均設(shè)定為2000-01/2011-07。
1.4.3 文獻資料提取 收集合格文獻相關(guān)信息,主要包括:(1)觀察組與對照組患兒的基線情況和疾病狀況;(2)實驗設(shè)計、納入與排除標準、研究時間和隨訪時間、干預措施、結(jié)果測量指標;(3)反應納入研究方法學質(zhì)量的指標。
1.5 文獻質(zhì)量評價 采用國際上通行的Jadad評分方法,包含(1)描述隨機方法;(2)盲法;(3)失訪情況??偡譃?分,≥3分為高質(zhì)量研究。質(zhì)量評價由兩位研究者獨立進行,若遇分歧,討論或咨詢第三方的意見達成一致。
1.6 觀察指標 膽固醇、三酰甘油、血栓素B2、6-酮-前列腺素1a、CD3、CD4、CD8、CD4/CD8、復發(fā)率、臨床療效、血漿白蛋白、24h尿蛋白定量、皮質(zhì)醇等13項指標。
1.7 統(tǒng)計學方法 采用國際循證醫(yī)學協(xié)作網(wǎng)Cochrane提供的RevMan 5.0統(tǒng)計軟件進行 Meta分析。計數(shù)資料用比值比(OR)或相對危險度(RR)為療效分析統(tǒng)計量,計量資料采用加權(quán)均數(shù)差(WMD)或標準化均數(shù)差(SMD),區(qū)間估計采用95%可信區(qū)間(CI)表示。各納入研究間的異質(zhì)性采用χ2檢驗,若各研究間有統(tǒng)計學同質(zhì)性(P>0.1),采用固定效應模型進行分析;若存在異質(zhì)性,分析其異質(zhì)來源,對可能導致異質(zhì)性的因素進行亞組分析。若納入研究間存在統(tǒng)計學異質(zhì)性而無臨床異質(zhì)性或差異無臨床意義時(P<0.1),采用隨機效應模型進行分析。如各組間異質(zhì)性過大,則采用描述性分析。用漏斗圖分析發(fā)表偏倚。
2.1 文獻檢索情況 最初檢出文獻20 873篇,中文20 702篇,英文171篇。閱讀文題、摘要,根據(jù)納入/排除標準進行3輪篩選,檢出84篇文獻,中文82篇,英文2篇。進一步閱讀全文,剔除重復發(fā)表和低質(zhì)量文獻,最后納入13個隨機對照試驗,其中中文13篇,英文0篇,根據(jù)Jadad評分,本研究納入的13篇文獻均為3分。
2.2 納入文獻基線情況 見表1。13個隨機對照試驗中均注明在性別、年齡、體重指數(shù)及NS病程等方面,差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05),具有可比性。
2.3 Meta分析結(jié)果 13個隨機對照試驗共觀察了28個指標,選擇出現(xiàn)頻次最多的13個指標作為本次系統(tǒng)評價的結(jié)局指標,分為3類進行統(tǒng)計,分別比較觀察組與對照組治療前后高凝狀態(tài)、免疫功能、臨床療效以及皮質(zhì)醇水平。
2.3.1 高凝狀態(tài)指標
2.3.1.1 膽 固 醇 共 有5個 研 究[8,9,11,16,17],納 入271例患兒,其中觀察組139例,對照組132例。異質(zhì)性檢驗P=0.58,研究間具同質(zhì)性,采用固定效應模型,結(jié)果:WMD=-1.63(95%CI:-1.99~-1.26),差異有統(tǒng)計學意義,提示觀察組在降低總膽固醇方面優(yōu)于對照組,見圖1。
表1 納入文獻基本情況
2.3.1.2 三酰甘油 共有4個研究[8,9,11,16],納入 211例患兒,其中觀察組109例,對照組102例。異質(zhì)性檢驗P=0.12,研究間具同質(zhì)性,采用固定效應模型,結(jié)果:WMD=-0.23(95%CI:-0.40~-0.05),差異有統(tǒng)計學意義,提示觀察組在降低三酰甘油方面優(yōu)于對照組,見圖1。
2.3.1.3 血栓素 B2 共有3個研究[8,9,16],納入153例患兒,其中觀察組80例,對照組73例。異質(zhì)性檢驗P=0.35,研究間具同質(zhì)性,采用固定效應模型,結(jié)果:WMD=-193.10(95%CI:-238.49~-147.71),差異有統(tǒng)計學意義,提示觀察組在降低血栓素B2方面優(yōu)于對照組,見圖1。
圖1 觀察組和對照組膽固醇、三酰甘油、血栓素B2下降程度比較的Meta分析
2.3.1.4 6-酮-前列腺素1a 共有3個研究[8,9,16],納入153例患兒,其中觀察組80例,對照組73例。異質(zhì)性檢驗P=0.08,采用隨機效應模型,結(jié)果:WMD=65.36(95%CI:31.39~99.32),差異有統(tǒng)計學意義,提示觀察組在改善6-酮-前列環(huán)素1a水平方面優(yōu)于對照組,見圖2。
圖2 觀察組和對照組改善6-酮-前列腺素1a水平方面的Meta分析
2.3.2 免疫功能指標
2.3.2.1 CD3 共有4個研究[7,13,15,19],納入223患兒,其中觀察組115例,對照組108例。異質(zhì)性檢驗P=0.18,研究間具同質(zhì)性,采用固定效應模型,結(jié)果:WMD=1.92(95%CI:0.38~3.46),差異有統(tǒng)計學意義,提示觀察組在改善CD3方面優(yōu)于對照組,見圖3。
圖3 觀察組和對照組改善CD3方面的Meta分析
2.3.2.2 CD4、CD8、CD4/CD8 均出自同樣4個研究[7,13,15,19],納入223例患兒,其中觀察組115例,對照組108例。異質(zhì)性檢驗P=0.11,0.02,0.004,采用隨機效應模型進行合并分析,結(jié)果:在改善CD4方面WMD=3.48(95%CI:1.73~5.22),降低 CD8方面WMD=-2.58(95%CI:-4.70~-0.45),糾正CD4/CD8比例失調(diào)方面WMD=0.24(95%CI:0.11~0.36),觀察組均優(yōu)于對照組,見圖4。
圖4 觀察組和對照組改善CD4、降低CD8、糾正CD4/CD8比例失調(diào)方面的Meta分析
2.3.3 臨床療效
2.3.3.1 復發(fā)率 共有8個研究[7,8,12-15,17,19],納入448例患兒,其中觀察組227例,對照組221例。異質(zhì)性檢驗P=0.96,研究間具同質(zhì)性,采用固定效應模型,結(jié)果:OR=0.24(95%CI:0.15~0.36),差異有統(tǒng)計學意義,提示觀察組減少NS復發(fā)方面優(yōu)于對照組,見圖5。
2.3.3.2 臨床療效 共有5個研究[11,12,15,18,19],納入268例患兒,其中觀察組144例,對照組124例。異質(zhì)性檢驗P=0.66,研究間具同質(zhì)性,采用固定效應模型,結(jié)果:OR=3.91(95%CI:1.95~7.81),差異有統(tǒng)計學意義,提示觀察組在改善臨床療效方面優(yōu)于對照組,見圖5。
圖5 觀察組和對照組在降低復發(fā)率、改善臨床療效方面的Meta分析
2.3.3.3 血漿白蛋白 共有8個研究[7-11,16-18],納入483例患兒,其中觀察組250例,對照組233例。異質(zhì)性檢驗P=0.28,研究間具同質(zhì)性,采用固定效應模型,結(jié)果:WMD=4.18(95%CI:3.26~5.11),差異有統(tǒng)計學意義,提示觀察組在升高血漿白蛋白方面優(yōu)于對照組,見圖6。
圖6 觀察組和對照組在升高血漿白蛋白方面的Meta分析
2.3.3.4 24h尿蛋白定量 共有9個研究[7-11,14,16-18],納入533例患兒,其中觀察組272例,對照組261例。異質(zhì)性檢驗P<0.000 01,采用隨機效應模型進行合并分析,結(jié)果:WMD=-0.53(95%CI:-0.89~-0.17),差異有統(tǒng)計學意義,提示觀察組在降低24h尿蛋白定量方面優(yōu)于對照組,見圖7。
圖7 觀察組和對照組在降低24h尿蛋白定量方面的Meta分析
2.3.4 皮質(zhì)醇水平 共有 3 個研究[8,15,16],納入114例患兒,其中觀察組64例,對照組50例。異質(zhì)性檢驗P=0.85,研究間具同質(zhì)性,采用固定效應模型,結(jié)果:WMD=18.96(95%CI:-0.53~38.46),提示在提高皮質(zhì)醇水平方面兩組差異無統(tǒng)計學意義,見圖8。
圖8 觀察組和對照組在提高皮質(zhì)醇水平方面的Meta分析
2.3.5 安全性 13個研究中觀察組和對照組在臨床試驗期間未出現(xiàn)不良反應及毒副反應。血尿常規(guī)、肝腎功能檢查在治療前后比較,均未出現(xiàn)與藥物治療相關(guān)的異常變化。
2.4 發(fā)表偏倚評估 利用RevMan 5.0軟件繪制固定效應模型和隨機效應模型漏斗圖,分別見圖9、10,漏斗圖顯示散點分布左右較為對稱,提示發(fā)表偏倚較小。
圖9 固定效應模型漏斗圖
圖10 隨機效應模型漏斗圖
本研究納入的13個隨機對照試驗有10個采用數(shù)字隨機分組,余3個未說明。2個采用雙盲,但查其給藥方式,與雙盲法不符。2個單盲,其余均未說明。納入文獻均對隨訪做出描述。納入文獻均為Jadad評為3分,13篇均為高質(zhì)量文獻。
13篇納入文獻的研究主要為中藥復方,中藥干預措施包括:中藥湯劑、顆粒劑。研究涉及的益腎藥有黃芪、太子參、生地、山茱萸、山藥、巴戟天、龜甲、鹿角、益母草、淫羊藿等;活血藥有丹參、牡丹皮、水蛭、大黃、白茅根等;尚有清熱藥如白花蛇舌草、繡花針、山荔枝、土茯苓、黃柏、玄參等。復方中出現(xiàn)頻次最多及用量最大的藥物是黃芪,主方主要為六味地黃丸。
本研究發(fā)現(xiàn),3個研究從益腎活血方面著手:福建中醫(yī)藥大學附屬人民醫(yī)院鄭健等[8]連續(xù)性研究發(fā)現(xiàn),腎康靈煎劑或顆粒劑對改善NS患兒免疫功能、血液高凝狀態(tài)及恢復皮質(zhì)醇水平有效;青島大學醫(yī)院附屬醫(yī)院陳宗波等[13]研究發(fā)現(xiàn),黃芪加腎康對NS緩解期患兒CD4細胞數(shù)和CD4/CD8細胞比例失調(diào),尤其是T細胞的活化障礙有明顯調(diào)節(jié)作用;浙江大學醫(yī)學院金鐘大等[18]研究表明化瘀通絡(luò)可顯著提高小兒NS臨床療效。
由于若干文獻研究指標出現(xiàn)頻次少,故無法納入Meta分析,只采用描述分析。在證候體征方面,廣東中醫(yī)藥大學羅文[11]應用益氣活血煎劑治療8周,觀察組療效明顯優(yōu)于對照組;張輝果[10]疏風清熱解毒煎劑治療1周,兩組未見明顯差異;河南中醫(yī)藥研究院高雅等[15]應用固腎片治療半年達最好療效。
本研究選擇高凝狀態(tài)、免疫功能、臨床療效、皮質(zhì)醇等13項結(jié)局指標,結(jié)果顯示除皮質(zhì)醇1項外,其余指標均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。分析結(jié)果表明,西藥聯(lián)合益腎活血中藥治療在降低三酰甘油、6-酮-前列腺素1a,改善T細胞亞群水平如CD3、CD4、CD4/CD8,升高血漿白蛋白,減少復發(fā)率,緩解臨床癥狀等方面優(yōu)于單獨的西藥治療;并且臨床未見不良反應,安全可靠。水腫為肺脾腎三臟虛損,為本虛標實之證;水濕內(nèi)停,阻滯氣機,氣滯則血瘀,血瘀亦可加重氣滯,使水腫加重,血氣水三者相互影響。瘀血既是疾病過程中形成的病理產(chǎn)物,又是致病因素。本系統(tǒng)評價表明,針對病因病機采用益腎活血藥治療小兒NS優(yōu)于常規(guī)治療。
本系統(tǒng)評價提示,西藥聯(lián)合益腎活血中藥治療小兒NS在一定程度上優(yōu)于單獨的西藥治療。限于納入文獻的質(zhì)量,各研究間有一定的異質(zhì)性,所得結(jié)果的證據(jù)強度有限,期待更多完善的臨床試驗進一步驗證。
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