鄭剛

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(CAD)是嚴(yán)重威脅人類生命健康的重大疾病，其防治是全世界共同面臨的重大的公共衛(wèi)生問題。近些年來，我國的CAD發(fā)病率、住院率和院前死亡率持續(xù)攀升，目前每年有超過70萬人死于CAD，1998至2008年間我國男性CAD發(fā)病率增加26.1%，女性CAD發(fā)病率增加19.0%［1-3］。紅細(xì)胞分布寬度(RDW)是用全自動血細(xì)胞分析儀進(jìn)行定量檢測，了解紅細(xì)胞體積大小是否具有均一性。先進(jìn)的全自動血細(xì)胞分析儀能在十幾秒內(nèi)對約10萬個紅細(xì)胞體積大小進(jìn)行測定，能夠快速、準(zhǔn)確地反映紅細(xì)胞大小變化的不均一性。最近有研究證實(shí)，RDW與CAD病變嚴(yán)重程度和預(yù)后相關(guān)。根據(jù)國情和目前我國基層醫(yī)療單位的醫(yī)療水平，RDW與CAD是否相關(guān)?能否將RDW確定為CAD危險的一個標(biāo)志物?近期陸續(xù)發(fā)表的一些研究，用部分臨床證據(jù)對其進(jìn)行了初步的探索和分析。

1 RDW預(yù)測穩(wěn)定性CAD患者危險的臨床證據(jù)

Tonelli等［4］對參加膽固醇和再發(fā)事件(CRE)研究的4111例、基線水平無心力衰竭(HF)證據(jù)的心肌梗死(MI)患者進(jìn)行了分析。在平均隨訪60個月后發(fā)現(xiàn)，基線RDW水平與校正后的全因病死率密切相關(guān)(HR=1.14，P=0.001)。由于貧血與心血管疾病不良預(yù)后的關(guān)系十分密切，研究者對包括血紅蛋白(Hb)在內(nèi)的一些指標(biāo)進(jìn)行了校正，排除了可能的混雜因素，這使得基線RDW水平與CAD患者全因病死率的相關(guān)性變得更為可信。

Ani和Ovbiagele［5］對480例已發(fā)生過腦卒中的25歲以上成年人進(jìn)行分析，以期了解RDW與其病死率之間的關(guān)系。結(jié)果顯示，已發(fā)生過腦卒中的患者RDW基線水平更高(第四分位數(shù)與第一分位數(shù)相比)，其心血管疾病所致病死率(HR=2.38)以及全因病死率也會更高(HR=2.00)。因此，研究者認(rèn)為，RDW可能會成為腦卒中患者的一個較為有用的預(yù)后指標(biāo)。Zalawadiya等［6］將7556例參加美國營養(yǎng)與健康調(diào)查(NHNES)1999—2006的參試者，按照弗萊明漢10年CAD事件危險分成3組。用校正多變量Logistic回歸分析評價RDW與普通人群CAD危險關(guān)系。在校正了所有可能影響RDW的因素后發(fā)現(xiàn)，RDW升高可以預(yù)測將來發(fā)生CAD危險。

也有學(xué)者對RDW與CAD嚴(yán)重性和復(fù)雜性進(jìn)行研究，Isik等［7］對193例基線無貧血、接受冠狀動脈造影(CAG)的穩(wěn)定性心絞痛患者監(jiān)測RDW。結(jié)果顯示，與無CAD者相比，CAD患者的 RDW 顯著升高(P＜0.001)。RDW 與SYNTAX評分有較好的相關(guān)性(r=0.55，P＜0.01)。多變量Logistic回歸分析顯示，RDW可以獨(dú)立預(yù)測CAD(OR=4.80，P＜0.001)和 SYNTAX 評分高(OR=2.28，P＜0.01)。

2 RDW預(yù)測急性冠狀動脈綜合征患者危險的臨床證據(jù)

2.1 急性冠狀動脈綜合征

急性冠狀動脈綜合征(ACS)是由于冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂、破損或內(nèi)出血，繼之血栓形成而引起的急性缺血性心臟病，是臨床常見的心血管急癥。有學(xué)者對RDW聯(lián)合肌鈣蛋白T(cTnT)診斷ACS的價值進(jìn)行了初步探討。Lippi等［8］對2304例因胸痛考慮為ACS患者進(jìn)行ROC曲線分析，結(jié)果顯示，RDW 的ROC曲線下面積為 0.705，95%CI:0.691～0.718，cut-off值為 14%，敏感度為 79%，特異度為50%。盡管這與cTnT的敏感度和特異度都難以相比，但是RDW仍然對ACS表現(xiàn)出了很好的診斷價值。并且，將二者聯(lián)合使用，可以將敏感度提高至99%(單獨(dú)使用cTnT的敏感度為94%)。由于RDW的檢測比cTnT要更為經(jīng)濟(jì)廉價，因而研究者認(rèn)為，可以考慮將其列入一個診斷ACS的參考指標(biāo)。

Cavusoglu等［9］分析了2年間未經(jīng)選擇的接受過CAG的389例男性患者檢驗(yàn)數(shù)據(jù)，經(jīng)多參數(shù)基線變量校正(包括Hb含量和是否存在HF等因素)并利用Cox比例風(fēng)險模型進(jìn)行分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，RDW是一個很強(qiáng)的全因病死率的獨(dú)立預(yù)測因子(HR=2.69，P=0.0008)。而且，在這些研究人群中的非貧血患者(HR=4.73，P=0.0003)和 ACS 患者(HR=2.90，P=0.0082)中，其基線 RDW 值也可以作為獨(dú)立的全因病死率預(yù)測因子。

我國學(xué)者對中國人群RDW與ACS短期預(yù)后相互關(guān)系進(jìn)行了探討，1654例因ACS住院的患者接受RDW測定。多變量Logistic回歸分析顯示，RDW可以獨(dú)立預(yù)測ACS住院患者一個月內(nèi)心原性死亡(OR=2.11，P＜0.001)、HF 和 MI再發(fā)(OR=2.13，P＜ 0.001)危險［10］。Azab 等［11］將 619 例非ST段抬高心肌梗死(NSTEMI)患者，按RDW值分成3組。結(jié)果顯示，RDW可以獨(dú)立預(yù)測NSTEMI患者長期死亡率，校正了可能影響RDW因素后，RDW每升高1單位，全因死亡危險升高 10%(HR=1.10，P=0.042)。

2.2 急性心肌梗死

研究已證實(shí)，RDW可以作為HF、ACS和穩(wěn)定性心絞痛患者危險評估的標(biāo)志物，RDW是否可以預(yù)測急性心肌梗死(AMI)患者的預(yù)后?Dabbah等［12］對1709例因AMI住院患者基線RDW與預(yù)后關(guān)系進(jìn)行研究，在校正臨床各種參數(shù)、基線Hb、平均紅細(xì)胞容積和左心室射血分?jǐn)?shù)后，Cox回歸分析顯示，AMI患者住院期間的RDW值增加與未來發(fā)生死亡相關(guān)(HR=1.13)。

另一項(xiàng)研究試圖用RDW作為早期識別AMI標(biāo)志物，結(jié)果顯示，在女性AMI患者RDW明顯升高(P=0.0079)，而男性AMI患者RDW升高不明顯。該研究結(jié)果提示，RDW作為AMI患者預(yù)后標(biāo)志物可能存在性別差異［13］。Vaya等［14］在119例AMI患者出院前測定RDW、炎癥標(biāo)志物等，平均隨訪21個月。Logistic回歸分析顯示，在校正貧血等可能影響RDW因素后，RDW＞14%可以使心血管事件危險升高6倍(OR=6.19)。

AMI再灌注治療中最重要的一項(xiàng)措施是經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)，RDW是否可以作為接受PCI治療的AMI患者預(yù)后指標(biāo)?Uyarel等［15］對256例ST段抬高心肌梗死(STEMI)且接受PCI治療患者進(jìn)行回顧性分析。與RDW值正常組相比，RDW升高組院內(nèi)死亡率顯著升高;RDW值升高者長期血管預(yù)后不良(P＜0.001)。Cox比例風(fēng)險模型進(jìn)行分析顯示，RDW升高可使接受PCI治療的AMI患者心血管死亡危險增加83%(HR=1.831);使非貧血AMI患者心血管死亡危險增加近3倍(HR=2.703)。該研究結(jié)果提示，STEMI接受PCI治療患者的RDW是住院和長期心血管死亡危險的一個標(biāo)志。

另一項(xiàng)研究探討了RDW與AMI再灌注關(guān)系，556例STEMI患者按RDW值高低進(jìn)行分組，比較各組接受再灌注治療后的TIMI血流分級。結(jié)果顯示，RDW升高與TIMI血流分級＜3級相關(guān)(P＜0.001);RDW升高可以獨(dú)立預(yù)測再灌注不良(OR=2.20，P=0.05)。該研究結(jié)果證實(shí)，AMI患者住院期間RDW升高與PCI治療后再灌注不良相關(guān)，其可能是RDW為接受PCI治療AMI患者住院和長期心血管死亡危險標(biāo)志的一個原因［16］。

3 RDW作為預(yù)測CAD危險標(biāo)志物可能機(jī)制

RDW作為CAD的預(yù)測指標(biāo)確切的基本機(jī)制還不清楚。近年來提出各種各樣的機(jī)制來解釋RDW與CAD預(yù)后不良的相關(guān)性，其中包括CAD危險因素、神經(jīng)內(nèi)分泌激活、紅細(xì)胞無效生成、炎癥、腎功能受損和營養(yǎng)不良等。上述任何一種機(jī)制均可影響RDW，但也可能是上述機(jī)制與預(yù)后相關(guān)性在RDW上的綜合反映。

3.1 心血管危險因素

頸動脈斑塊有助于診斷無癥狀的亞臨床動脈粥樣硬化，可以預(yù)測普通人群和心血管高危人群死亡危險。Wen［17］對156例高血壓患者進(jìn)行頸動脈超聲和RDW檢測。結(jié)果顯示，RDW以頸動脈斑塊存在獨(dú)立相關(guān)。Tanindi等［18］研究發(fā)現(xiàn)，與健康對照組相比，高血壓前期和高血壓患者的RDW顯著升高且獨(dú)立于年齡、炎癥和貧血。RDW升高可以預(yù)測收縮壓和舒張壓升高。多項(xiàng)研究證實(shí)，2型糖尿病伴有大血管和微血管合并癥者預(yù)后不良。Malandrino等［19］采用NHNES 3代表美國成年人樣本的資料，探討RDW能否反映2型糖尿病患者是否合并大和微血管合并癥。結(jié)果顯示，RDW升高可使糖尿病患者血管疾病危險增加2倍(OR=2.06)、MI危險增加 4 倍(OR=4.40)、卒中增加近 3 倍(OR=2.56)和腎病增加2倍(OR=2.33)，但與糖尿病視網(wǎng)膜病變無關(guān)。

3.2 炎性細(xì)胞因子的作用與紅細(xì)胞無效生成

CAD、特別是AMI時產(chǎn)生的大量炎癥因子抑制了骨髓造血功能和EPO的生成，并影響鐵代謝。Lippi等［20］對3845例門診患者常規(guī)體檢的RDW、高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、紅細(xì)胞沉降率(ESR)及其他實(shí)驗(yàn)室結(jié)果進(jìn)行研究。根據(jù)RDW的四分位數(shù)進(jìn)行分組，發(fā)現(xiàn)不同組別的hs-CRP、ESR水平隨RDW增加而逐級遞增(P＜0.001)，RDW值最高組中hs-CRP及ESR兩者水平是RDW最低值組的3倍。且hs-CRP＞3 mg/L和ESR＞40 mm/h患者比例隨RDW值增高均穩(wěn)定增加(均為P＜0.001)。在多變量回歸分析中，ESR和hs-CRP可獨(dú)立于年齡、性別、平均紅細(xì)胞體積、Hb和鐵蛋白等變量預(yù)測RDW。該研究證實(shí)炎癥可導(dǎo)致RDW的增高。

另一項(xiàng)研究進(jìn)一步探討了炎癥導(dǎo)致RDW升高的機(jī)制，發(fā)現(xiàn)炎癥細(xì)胞因子可使骨髓紅系干細(xì)胞對促紅細(xì)胞生成素(EPO)刺激不敏感，阻止其抗細(xì)胞凋亡和促進(jìn)成熟的作用。增高的RDW還可能與慢性炎癥導(dǎo)致的紅細(xì)胞無效生成有關(guān)。炎性細(xì)胞因子抑制了紅細(xì)胞的成熟，導(dǎo)致不成熟的紅細(xì)胞進(jìn)入循環(huán)，使得紅細(xì)胞大小異質(zhì)性增加進(jìn)而使得RDW增高［21］。但也有研究證實(shí)，RDW對CAD患者預(yù)后判斷與炎癥無關(guān)，有關(guān)RDW升高獨(dú)立預(yù)測CAD預(yù)后不良的機(jī)制可能另有原因［22］。

3.3 神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的激活

實(shí)驗(yàn)及臨床研究均報道紅細(xì)胞生成加速與神經(jīng)內(nèi)分泌激活相關(guān)。Fukuta等［23］對連續(xù)226例行冠狀動脈造影的CAD患者檢測RDW、BNP及hs-CRP。結(jié)果顯示，RDW與血BNP水平(r=0.21，P＜0.01)相關(guān)，而與 hs-CRP 水平(r=0.04，P＞0.1)無關(guān)。校正潛在混淆因素包括年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)、腎小球?yàn)V過率，Hb和與BNP相關(guān)的血流動力學(xué)因素(包括增高的左心室收縮末期壓力和左心室收縮未期容量、左心室順應(yīng)性降低)，但RDW仍然與BNP獨(dú)立相關(guān)。研究者還對其中130例患者檢測了EPO水平，EPO與RDW顯著相關(guān)(r=0.34，P＜0.01)而與 BNP 水平不相關(guān)(r=0.028，P=NS)。把EPO納入多元回歸模型，RDW 可被 BNP(r2=0.039，P＜0.05)和 EPO(r2=0.116，P＜0.001)所預(yù)測。該結(jié)果顯示，增高的EPO而不是hs-CRP與高RDW相關(guān)，提示EPO增加是可能引起RDW增高的原因。而BNP的產(chǎn)生主要是由于心室對室壁張力增加和血管舒張反射的反應(yīng)，一系列血管收縮的神經(jīng)介質(zhì)包括血管緊張素Ⅱ和去甲腎上腺素可直接促進(jìn)BNP的分泌，這些神經(jīng)介質(zhì)被認(rèn)為可以通過促進(jìn)EPO的生成而刺激紅細(xì)胞的增生。這可能解釋增高的BNP與高RDW相關(guān)性的機(jī)制。這一結(jié)果提示普通和HF人群中高RDW與病死率相關(guān)可用神經(jīng)內(nèi)分泌激活來部分解釋。

3.4 腎功能減退

一項(xiàng)對8585例門診患者常規(guī)測定RDW、肌酐及其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的研究，根據(jù)RDW的四分位數(shù)進(jìn)行分組，發(fā)現(xiàn)不同組別的估測腎小球?yàn)V過率(eGFR)水平隨RDW增加而逐級遞減(P＜0.001)。而 eGFR ＜60 ml·min-1·1.73 m-2患者比例隨RDW值增高而穩(wěn)定增加(P＜0.001)。在邏輯回歸分析中，低eGFR值可強(qiáng)烈預(yù)測RDW值升高。這一結(jié)果提示，RDW與腎功能之間有負(fù)性的分級相關(guān)性［24］。Emans等［25］的研究也證實(shí)，RDW升高與腎功能衰竭相關(guān)。在廣泛的左心室收縮功能不全和CHF患者中，腎功能減退一直被認(rèn)為是心血管事件及全因死亡率的獨(dú)立預(yù)測因子。因此，RDW對CAD患者預(yù)測作用可能是通過腎功能這一中間因素介導(dǎo)而實(shí)現(xiàn)。

3.5 營養(yǎng)不良及紅細(xì)胞代謝物缺乏

AMI患者處于應(yīng)激狀態(tài)下，為高代謝狀態(tài)，同時疼痛焦慮、營養(yǎng)攝入減少、造血原料不足導(dǎo)致貧血。攝入減少而出現(xiàn)上述物質(zhì)的缺乏也是RDW值增高的一種影響機(jī)制［26］。Tziakas等［27］前瞻性對紅細(xì)胞膜上膽固醇成分(CEM)進(jìn)行研究。結(jié)果顯示，CEM水平與RDW值呈正相關(guān)(r=0.32，P＜0.001)。多變量線性回歸分析顯示，CEM與RDW相關(guān)且獨(dú)立于可能影響RDW的混雜因素。該結(jié)果提示，機(jī)體的營養(yǎng)狀態(tài)與RDW顯著相關(guān)，營養(yǎng)不良也可能是一種機(jī)制。

上述臨床證據(jù)提示，ACS患者處于應(yīng)激狀態(tài)下，為高代謝狀態(tài)，同時疼痛焦慮、營養(yǎng)攝入減少、造血原料不足導(dǎo)致貧血;神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活，血液中強(qiáng)烈縮血管物質(zhì)水平增加，腎血管收縮導(dǎo)致腎臟缺血性損傷，EPO合成下降;ACS時產(chǎn)生的大量炎癥因子抑制了骨髓造血功能和EPO的生成，并影響鐵代謝;ACS治療時使用抑制血小板聚集、溶栓等藥物時導(dǎo)致組織器官出血，引起失血性貧血。

小結(jié) 臨床證據(jù)顯示，RDW不僅可以預(yù)測穩(wěn)定性CAD患者危險，并且是ACS和AMI患者的預(yù)后指標(biāo)。RDW不僅可以對CAD患者進(jìn)行臨床早期危險分層，而且可以判斷AMI接受PCI治療后再灌注情況。雖然有關(guān)RDW與CAD相關(guān)性的確切機(jī)制尚未明了，但研究已提示RDW升高可能與CAD危險因素、神經(jīng)內(nèi)分泌激活、紅細(xì)胞無效生成、炎癥、腎功能受損和營養(yǎng)不良等有關(guān)。上述任何一種機(jī)制均可影響RDW，也可能是上述機(jī)制與預(yù)后相關(guān)性在RDW上的綜合反映。冠狀動脈粥樣硬化性疾病的發(fā)生發(fā)展是一個漫長的過程，這決定了理想的早期診斷和防治體系必然是從癥狀出現(xiàn)前的早期病理過程階段就開始發(fā)揮作用，CAD診斷及防治的重心前移是必然的發(fā)展趨勢。由于測定RDW的費(fèi)用低，操作方便，在我國無論任何地區(qū)，不管是鄉(xiāng)村醫(yī)院還是社區(qū)醫(yī)院均可以實(shí)施。RDW普及和應(yīng)用推廣，可以實(shí)現(xiàn)CAD診斷及防治的重心前移，及時識別高危CAD患者，減少CAD的病死率。

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