林巍，潘陳為，金玲湘，周光耀，方佩佩，諸葛璐

（溫州醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院 感染內(nèi)科，浙江 溫州 325027）

替比夫定（telbivudine）是一種人工合成的具有抗乙型肝炎病毒（HBV）DNA聚合酶活性的胸腺嘧啶核苷類似物，于2006年10月得到美國(guó)FDA的批準(zhǔn)，2007年2月在我國(guó)上市，是到目前為止被我國(guó)SFDA批準(zhǔn)的第四個(gè)治療慢乙肝的核苷類抗病毒藥物。隨著臨床應(yīng)用病例的增多，替比夫定相關(guān)的不良反應(yīng)時(shí)有報(bào)道。2004年1月1日至2010年4月30日，國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心發(fā)布的第30期《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)》記載，我國(guó)大陸2010年4月30日止，根據(jù)病例報(bào)告數(shù)據(jù)庫(kù)共收到替比夫定相關(guān)肌肉骨骼系統(tǒng)損害61例，約占63%，其中橫紋肌溶解癥7例。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，其相關(guān)肌病代謝性酸中毒導(dǎo)致死亡報(bào)道有4例。2010年7月份以來(lái)溫州地區(qū)接連發(fā)生2例替比夫定相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，其中1例死亡，1例搶救成功。為此我科結(jié)合病例查閱CHKD全文數(shù)據(jù)庫(kù)復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)[1-2]，就替比夫定相關(guān)肌病乳酸酸中毒的臨床表現(xiàn)特點(diǎn)，治療成功的關(guān)鍵作總結(jié)分析。

1 臨床資料

1.1 病例簡(jiǎn)介 患者，男，22歲，未婚。既往有乙肝病史16年。1年前因ALT升高開(kāi)始口服替比夫定片（600 mg/d），服藥時(shí)間約5個(gè)月，監(jiān)測(cè)血清肌酸激酶（CK）2 429 IU/L（有劇烈體育運(yùn)動(dòng)），無(wú)訴肌痛、乏力等，停用替比夫定并對(duì)癥治療。10 d后復(fù)查CK 169 IU/L，重新用替比夫定（600 mg/d）治療。40 d后復(fù)查CK正常，此后每2～3個(gè)月復(fù)查CK，波動(dòng)于190～421 IU/L。本次因“四肢肌肉酸痛，乏力伴惡心40余天”于2010月8月16日急診入住感染內(nèi)科。約40余天前患者無(wú)明顯誘因下感覺(jué)四肢肌肉酸痛，以雙下肢為明顯，伴乏力、惡心，并進(jìn)行性加重。入院20 d前，就診于某醫(yī)院，查肝功能正常，CK 1 815 IU/L，LDH 358 IU/L，考慮為替比夫定相關(guān)肌病，即停替比夫定，改恩替卡韋（0.5 mg/d）抗病毒治療，并給予對(duì)癥治療。上述癥狀加重，出現(xiàn)四肢肌觸痛，明顯乏力，惡心、嘔吐數(shù)次，吐出胃內(nèi)容物，伴心悸、胸悶。入院前來(lái)我院急診，查CK 1 001 IU/L，LDH 1 124 IU/L，Cr 83.79 mmol/L，UA 985μ mol/L，BUN 3.2 mmol/L。入院查體： P 120次/min， BP 112/45 mmHg，精神極軟，心率120次/min，四肢肌肉明顯觸痛和壓痛。入院后查血?dú)夥治觯簆H 7.399，SBE -10.20 mmHg，HCO3-13.1 mmol/L；血乳酸9.4 mmol/L，血清肌紅蛋白163.70 ng/mL。診斷為替比夫定相關(guān)性肌病，乳酸酸中毒。加強(qiáng)監(jiān)護(hù)，護(hù)肝等，停恩替卡韋，曾改用阿德福韋酯2 d后停用。主要治療是積極補(bǔ)液，充分水化，補(bǔ)充5%碳酸氫鈉液堿化尿液，并給輔酶Q10、萬(wàn)爽力、復(fù)合輔酶針等營(yíng)養(yǎng)支持。8月20日復(fù)查血?dú)夥治觯簆H 7.495，SBE -4.2，HCO3-18.7 mmol/L；血乳酸11.8 mmol/L?；颊咦杂X(jué)癥狀無(wú)改善，肌肉酸痛腫脹、極度乏力，伴心悸、胸悶，呼吸困難加重，心率最快至150次/min，呼吸26次/min，下肢肌力I I級(jí)。入院第3天，患者出現(xiàn)尿量偏少，頸外靜脈充盈，遂進(jìn)行右股靜脈置管行床邊連續(xù)性血液凈化治療（CRRT）。CRRT后2 d，查血?dú)夥治觯簆H 7.454，SBE 2.6，HCO3-26.2 mmol/L；血乳酸2.8 mmol/L，ALT 30 IU/L AST 65 IU/L，CK 376 IU/L，LDH 385 IU/L，Cr 49.5 mmol/L，UA 185μmol/L，BUN 3.77 mmol/L。期間患者出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽，胸部CT示：兩肺感染伴雙側(cè)少量胸腔積液，予以派拉西林/舒巴坦針抗感染治療?；颊卟∏楹棉D(zhuǎn)，全身肌肉酸痛腫脹明顯減輕，但雙下肢仍感乏力，檢查肌電圖提示：雙下肢周?chē)窠?jīng)病變。入院后2周復(fù)查血乳酸2.20 mmol/L，CK 180 IU/L，LDH 349 IU/L，Cr 47.4 mmol/L，UA 321μ mol/L，BUN 4.38 mmol/L，HBV DNA 4.3×106拷貝/mL，經(jīng)充分知情同意后，予以拉米夫定片（0.1/d）抗病毒治療。住院約1個(gè)月出院。出院最后診斷：替比夫定相關(guān)性肌病，乳酸酸中毒，周?chē)窠?jīng)病變，繼發(fā)肺部感染，慢性乙型病毒性肝炎。出院后1個(gè)月隨訪，患者雙下肢仍有乏力。

1.2 相關(guān)文獻(xiàn)病例總結(jié) 見(jiàn)表1-2。

表1 相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道病例臨床資料匯總

表2 相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道病例實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)

3 討論

目前WHO尚無(wú)統(tǒng)一的藥物相關(guān)性CK水平升高毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。中華醫(yī)學(xué)會(huì)《臨床診療指南（神經(jīng)學(xué)分冊(cè)）》提出，當(dāng)CK升高5～10倍正常值上限時(shí)，對(duì)肌病診斷有參考價(jià)值[3]。肌病是肌肉相關(guān)性疾病的總稱，根據(jù)病情輕重臨床上分為[4]：①肌痛，無(wú)CK升高或輕度升高；②肌炎，有肌痛伴CK升高＜正常值上限10倍；③橫紋肌溶解，有肌痛伴CK明顯升高＞正常值上限10倍，并伴有血肌酐升高。

在抗病毒藥物中，橫紋肌溶解以往主要多見(jiàn)于高效抗逆轉(zhuǎn)錄酶病毒治療（HAART）方案用于艾滋病病毒（HIV）感染治療過(guò)程中。替比夫定作為新的左旋核苷類似物，具有較強(qiáng)的抗乙肝病毒活性。在替比夫定GLOBE臨床研究中，72%的患者可出現(xiàn)不同程度的CK升高。有臨床研究，替比夫定引起肌痛的發(fā)生率為2.35%，肌炎的發(fā)生率為0.3%～0.88%。在臨床應(yīng)用中，已有引起橫紋肌溶解的報(bào)道[1-2]。替比夫定相關(guān)性肌病常發(fā)生在用藥1年左右，多見(jiàn)于18～30歲男性患者，通常表現(xiàn)為肌痛、乏力和CK升高。但如不及時(shí)處理，有可能發(fā)展為橫紋肌溶解[5]。筆者結(jié)合病例查閱CHKD全文數(shù)據(jù)庫(kù)復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，病例符合上述替比夫定相關(guān)肌病的臨床特點(diǎn)，且橫紋肌溶解發(fā)生時(shí)，高尿酸血癥發(fā)生早于血清肌酐升高，伴乳酸性代謝性酸中毒。

替比夫定相關(guān)性肌病發(fā)生機(jī)制尚不明確，可能與線粒體中毒、細(xì)胞能量代謝障礙有關(guān)。理由：①線粒體中毒是核苷類嚴(yán)重不良反應(yīng)。核苷類似物可抑制mt-DNA的多聚酶-γ，干擾線粒體內(nèi)能量傳導(dǎo)。一些核苷類似物如阿糖腺苷、阿昔洛韋，可引起線粒體中毒。②作為天然胸腺嘧啶脫氧核苷的競(jìng)爭(zhēng)底物，替比夫定在宿主線粒體胸腺嘧啶脫氧核苷激酶作用下，磷酸化為5’-三磷酸化-替比夫定，導(dǎo)致胸腺嘧啶脫氧核苷激酶大量消耗，擾亂正常的能量傳導(dǎo)過(guò)程。③在磷酸化過(guò)程中，大量磷酸鹽被捕獲，直接導(dǎo)致ATP耗竭，引起能量供應(yīng)不足。本例患者檢查下肢肌電圖提示同時(shí)有周?chē)窠?jīng)病變，也支持與線粒體毒性作用有關(guān)。

一旦發(fā)生替比夫定相關(guān)性肌病，一般停藥2～4周后CK明顯下降，癥狀隨之改善。大多數(shù)患者預(yù)后較好。但針對(duì)橫紋肌溶解治療，除立即停藥外，對(duì)癥治療包括及時(shí)和積極液體復(fù)蘇，充分“水化”治療，補(bǔ)充碳酸氫鈉堿化尿液，應(yīng)用甘露醇和利尿劑等減少肌紅蛋白所致急性腎損傷，及應(yīng)用輔酶Q10等改善細(xì)胞線粒體功能等。近年來(lái)血液凈化治療非常重要。本組患者經(jīng)積極補(bǔ)液“水化”、補(bǔ)堿等處理，血?dú)夥治鲋笜?biāo)SBE、HCO3-較入院時(shí)有好轉(zhuǎn)，但患者臨床癥狀如肌痛、乏力、惡心、嘔吐和心悸、呼吸困難仍進(jìn)行性加重，血乳酸進(jìn)一步升高。有研究證實(shí)，4 h血液透析治療能有效清除血乳酸，改善乳酸酸中毒，故本例患者盡管血肌酐尚在正常范圍內(nèi)，但在接受CRRT治療后，血乳酸迅速下降，血尿酸恢復(fù)正常，臨床癥狀顯著緩解。因此，在本例橫紋肌溶解、乳酸酸中毒患者救治時(shí)，大量補(bǔ)液、維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定、減輕腎損傷以及改善細(xì)胞線粒體功能是成功治療的前提，而早期CRRT是提高橫紋肌溶解、乳酸酸中毒患者救治成功的關(guān)鍵。

替比夫定相關(guān)肌病乳酸酸中毒的防治需注意：①應(yīng)加強(qiáng)患者依從性的督導(dǎo)及CK監(jiān)測(cè)；②對(duì)CK值5倍于正常值上限升高的，建議同時(shí)檢測(cè)血乳酸和尿酸。早發(fā)現(xiàn)，早診斷，早治療，是成功治療的關(guān)鍵。

[1] 劉春玉,謝志毅,秦龍.替比夫定少見(jiàn)不良反應(yīng):橫紋肌溶解癥[J].藥物不良反應(yīng)雜志,2009,11(3):201-203.

[2] 呂飛娟,楊燕玲,陽(yáng)代春.低鉀周期性麻痹患者服用替比夫定出現(xiàn)橫紋肌溶解癥[J]. 藥物不良反應(yīng)雜志,2010,12(2):129-130.

[3] 中華醫(yī)學(xué)會(huì). 臨床診療指南-神經(jīng)病學(xué)分冊(cè)[ M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2006:214.

[4] Pastermask RC, Smith SC, Baireymerz CN, et al. ACC/AHA/NHLB I clinical advisory on the use and safety of statins[J].Circulation,2002,40(3):567-572.

[5] Zhang XS, Jin R, Zhang SB,et al. Clinical features of adverse reactions associated with telbivudine [J]. World J Gastroenterol,2008,14(22):3549-3553.