李 凝 董 玲 王學(xué)義

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療雙相抑郁的臨床研究進(jìn)展*

李 凝①董 玲 王學(xué)義△

雙相抑郁具有共病率高、復(fù)發(fā)率高、自殺率高、致殘率高的特點(diǎn)。本文綜述了重復(fù)經(jīng)顱磁刺激改善抑郁情緒的作用機(jī)制以及治療雙相抑郁的現(xiàn)狀及效果、安全性等。

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激;抑郁情緒;雙相抑郁;綜述

目前,雙相抑郁的發(fā)病較為復(fù)雜,臨床上往往采取單純藥物治療方法,致使一定數(shù)量的患者轉(zhuǎn)相出現(xiàn)躁狂發(fā)作,因此臨床迫切需要開發(fā)治療雙相抑郁的新技術(shù)。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(rTM S)具有無痛,無損傷,操作簡便,安全可靠等優(yōu)點(diǎn),在雙相抑郁的治療中越來越受到重視,并獲得了良好的療效?，F(xiàn)對rTM S輔助治療雙相抑郁的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 rTM S改善抑郁情緒的作用機(jī)制

rTM S是一種利用脈沖磁場作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng),再通過感應(yīng)電流調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞動(dòng)作電位,從而影響神經(jīng)電生理活動(dòng)的磁刺激技術(shù)[1]。rTM S對神經(jīng)系統(tǒng)的干預(yù)相對局部,它能夠選擇性地調(diào)節(jié)大腦情感環(huán)路的活動(dòng),其中背外側(cè)前額葉皮質(zhì)(DLPFC)腦區(qū)是研究rTM S對抑郁癥作用的主要腦區(qū)之一。神經(jīng)影像學(xué)研究顯示DLPFC與邊緣結(jié)構(gòu)腦區(qū)高度相關(guān),對抑郁癥和情緒調(diào)節(jié)發(fā)揮著重要作用。rTM S可以刺激局部神經(jīng)元的活性,同時(shí)也可以調(diào)節(jié)與DLPFC高度相關(guān)并且參與情感、動(dòng)機(jī)和覺醒的腦區(qū),如紋狀體、丘腦和前扣帶回。因此,rTM S可通過刺激DLPFC使得健康志愿者和抑郁癥患者的情緒有不同程度地改善。臨床實(shí)踐及功能影像學(xué)證實(shí),高頻和低頻rTM S對大腦生理功能的影響是不同的,一般認(rèn)為高頻刺激左側(cè)DLPFC可起到興奮作用,而低頻刺激右側(cè)DLPFC則為抑制作用[2]。因此,臨床上一般采用高頻刺激左側(cè)DLPFC治療雙相抑郁。

此外,rTM S改善抑郁情緒還可能與以下機(jī)制有關(guān)。研究顯示,rTM S能夠改善大腦局部及邊緣系統(tǒng)等區(qū)域異常的皮質(zhì)代謝并提高腦血流灌注,調(diào)節(jié)不同腦區(qū)內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)及氨基酸的水平,降低血清中皮質(zhì)醇和促腎上腺皮質(zhì)激素濃度,增加血清中腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor,BDN F)含量,促進(jìn)BDN F在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的表達(dá)[326]?？傊?rTM S對抑郁情緒的改善作用已經(jīng)得到了多方面的證據(jù)支持。

2 rTM S治療雙相抑郁的現(xiàn)狀

2.1 rTM S的刺激參數(shù)

rTM S治療雙相抑郁的參數(shù)主要采用 高頻 (5Hz、10Hz、15Hz、20Hz)刺激左側(cè) DLPFC,或低頻(1Hz)刺激右側(cè)DLPFC;刺激強(qiáng)度80%～120%M T;每次400～1600脈沖;每日1次或2次,每周5次,療程1～2周或更長。以上rTM S參數(shù)設(shè)置,大部分研究認(rèn)為安全、有效。1例個(gè)案采用20Hz,100%M T刺激左側(cè)DLPFC聯(lián)合1Hz,120%M T刺激右側(cè)DLPFC,治療數(shù)天后誘發(fā)躁狂[7]。但是,Hadley等[8]人報(bào)道了19例處于急性抑郁發(fā)作期的難治性雙相抑郁或單相抑郁患者接受左前額葉rTM S(10Hz,120%M T,持續(xù)5s,間隔10s,6800脈沖?天,每周治療5天,療程2周,34000脈沖?周)輔助治療,其刺激量較美國食品與藥物管理局推薦量大2倍。經(jīng)治療1周后,所有病人的抑郁癥狀均得到改善,經(jīng)過1～2周的治療后,患者的生活質(zhì)量、社會(huì)和軀體功能等均得到顯著改善,特別值得關(guān)注的是,僅經(jīng)過1周的治療,67%的患者自殺觀念消失。治療過程中并沒有出現(xiàn)嚴(yán)重的副反應(yīng)或負(fù)性事件。該研究認(rèn)為,高強(qiáng)度、高頻率的rTM S具有很好的耐受性,所有數(shù)據(jù)都表明,rTM S治療雙相抑郁療效顯著。不足之處是本研究為開放性研究,樣本量較小,且沒有設(shè)立對照組,治療期間仍服用抗抑郁藥物,因此rTM S治療雙相抑郁尚需大樣本的進(jìn)一步隨機(jī)對照研究。

Cohen等[9]人報(bào)道了56例雙相抑郁患者接受rTM S治療直到病情痊愈(HAMD評分7分)。該研究中多樣本和單樣本回歸分析顯示,rTM S治療雙相抑郁有效的最低次數(shù)是15次。年齡偏大、發(fā)作次數(shù)多、本次發(fā)作病情嚴(yán)重、對rTM S反應(yīng)差的患者需要延長治療時(shí)間。多元回歸分析顯示,對rTM S反應(yīng)差和本次治療前病情嚴(yán)重的雙相抑郁患者對療程長短的設(shè)置具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 rTM S治療雙相抑郁的效果

作為一種新型神經(jīng)刺激方法,rTM S治療雙相抑郁的報(bào)道很少,這很大程度上取決于高頻rTM S對大腦皮質(zhì)的興奮作用容易導(dǎo)致患者轉(zhuǎn)躁的顧慮。Sakkas等[10]報(bào)道了2例藥物難治性雙相抑郁患者行rTM S(20Hz,3200脈沖?天)治療后誘發(fā)躁狂。Haus mann等[7]也有類似報(bào)道(rTM S:左側(cè)和右側(cè)DLPFC,左側(cè)20Hz 2000脈沖?天+右側(cè)1Hz 1200脈沖?天)。Rachid等[11]報(bào)道了雙相抑郁患者經(jīng)rTM S治療第二周后出現(xiàn)混合發(fā)作。但在這些個(gè)案中,rTM S均聯(lián)合了足量的抗抑郁劑治療(西酞普蘭80mg?d,氟西汀80mg?d,帕羅西汀40mg?d),因此,雙相抑郁轉(zhuǎn)相不應(yīng)該完全歸咎于rTM S。N ahas等[12]人的研究認(rèn)為rTM S聯(lián)合抗抑郁劑治療雙相抑郁安全有效,誘發(fā)躁狂的幾率很小。他們報(bào)道23例雙相抑郁患者在原有劑量抗抑郁劑治療的基礎(chǔ)上隨機(jī)接受左側(cè)前額葉rTM S(5Hz,110%M T,1600脈沖?天)和假性刺激對照治療,治療時(shí)間2周,每周評定漢密爾頓抑郁量表(Ham ilton Depression Scale,HAMD)以及楊氏躁狂量表(YoungM ania Rating Scales,YMRS),結(jié)果并未發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)躁現(xiàn)象,rTM S組患者情緒有改善趨勢,但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,這可能與治療時(shí)間短有關(guān)。

很多研究認(rèn)為,rTM S治療雙相抑郁有效,而且多數(shù)臨床研究集中在難治性雙相抑郁的治療,Zeeuw s等[13]個(gè)案報(bào)道,1名52歲的老年女性患者診斷雙相障礙I型混合發(fā)作,ECT治療無效,但是左側(cè)高頻rTM S治療有效。Dell’osso等[14]對11例藥物難治性雙抑郁患者進(jìn)行了右側(cè)DLPFC低頻(1Hz、110%M T,300脈沖?天)導(dǎo)航定位 rTM S治療,結(jié)果發(fā)現(xiàn)HAMD評分、蒙哥-馬利量表(Montgomery-A sberg Depression Rating Scale,MADRS)評分和臨床總體印象量表-嚴(yán)重程度(Clinical Global I mpression severity of illness scale,CGI-S)評分均有明顯下降。進(jìn)行為期1年的自然隨訪,發(fā)現(xiàn)rTM S急性干預(yù)期獲得痊愈的雙相抑郁患者在1年內(nèi)仍維持較好的治療效果,但該研究樣本量較小,需進(jìn)一步大樣本的證實(shí)。還有一部分研究認(rèn)為rTM S作為雙相障礙的維持治療具有比較理想的療效。Dell’osso等[15]采用 rTM S(1 Hz,110%M T,300脈沖?天)治療難治性伴快速循環(huán)型雙相抑郁患者,療程3周,3周后評估HAMD、MADRS、CGI-S具有明顯改善。此后,定期給予rTM S維持治療6個(gè)月,其治療參數(shù)不變,獲得了良好的療效。L i等[16]報(bào)道7例成人雙相抑郁患者,在急性期接受rTM S(5 Hz,110%M T,1600脈沖?天)治療有效,其中3例患者完成1年的rTM S維持治療,其HAMD評分為(13±5.9)分。這些數(shù)據(jù)表明rTM S對雙相抑郁的維持治療具有輔助作用。

3 rTM S的安全性

目前,對rTM S的研究還沒有發(fā)現(xiàn)對認(rèn)知或心血管方面的影響,甚至rTM S對認(rèn)知有部分改善作用。有關(guān)rTM S副反應(yīng)的常見報(bào)道有頭痛、頭部不適、純音聽力障礙、耳鳴等。rTM S引發(fā)的頭痛是一種輕度的、短暫的緊張性頭痛,與頭皮及頭部肌肉緊張性收縮有關(guān),應(yīng)用鎮(zhèn)痛劑如阿司匹林后可以緩解。rTM S引起的聽力受損也是短暫和相對輕微的。一般來說,患者在治療期間配戴耳塞,可以使?jié)撛诘穆犃p傷降低到最低程度。

人們最為關(guān)注的rTM S的不良反應(yīng)是它可能引起癲癇發(fā)作。Rosa等[17]總結(jié)分析了數(shù)千例接受rTM S治療的病例,只有6例出現(xiàn)一過性癲癇發(fā)作,其誘發(fā)癲癇的危險(xiǎn)因素為顱腦腫瘤、卒中、炎癥、嚴(yán)重創(chuàng)傷、顱高壓、特發(fā)性癲癇、未加控制的癲癇、近期服用降低癲癇發(fā)作閾值的藥物、嚴(yán)重酗酒及使用神經(jīng)興奮性藥物者。因此,在選擇rTM S時(shí),應(yīng)該排除以上情況,除非獲益明顯大于風(fēng)險(xiǎn)。總之,現(xiàn)有的治療顯示,rTM S是一種安全的治療方法。

4 展 望

rTM S是一種全新作用機(jī)制的非侵入性的治療方法,為雙相抑郁的臨床及研究提供了一種新的途徑。rTM S與藥物治療的相互作用少,可以作為雙相抑郁的輔助治療,在治療過程中,無需調(diào)整既往治療方案,而且與傳統(tǒng)抗抑郁藥物相比,rTM S轉(zhuǎn)躁風(fēng)險(xiǎn)較低。

目前,關(guān)于rTM S治療雙相抑郁的研究模式大多限于藥物的輔助治療,關(guān)于rTM S單一治療雙相抑郁的療效還缺乏數(shù)據(jù)支持。rTM S在雙相抑郁治療中的應(yīng)用還存在很多疑問,如理想的刺激模式(包括參數(shù)、線圈形狀、頻率、療程等),最佳刺激部位以及對治療有效的預(yù)測因子和機(jī)制。因此,未來還需要大樣本多中心的對照研究,以檢驗(yàn)rTM S刺激參數(shù)、部位等變量的效應(yīng),尋找rTM S治療雙相抑郁的最理想模型。隨著生物醫(yī)學(xué)工程及磁刺激技術(shù)的發(fā)展及對精神疾病病理機(jī)理的深入研究,rTM S在雙相障礙的防治方面將顯示更大的潛力。

[1]Anand S,Hotson J. Transcranialmagnetic st imulation:Neurophysiological applications and safety[J].Brain Cogn,2002,50(3):3662386

[2]王學(xué)義,陸林.經(jīng)顱磁刺激在精神科的臨床應(yīng)用[M].北京:北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社,2011:642198

[3]Loo C K,Sachdev P S,HaindlW,et al.High(15 Hz)and low(1 Hz)frequency transcranial magnetic st imulation have different acute effects on regional cerebral blood flow in depressed patients[J].PsycholM ed,2003,33(6):99721006

[4]L i C T,W ang S J,Hirvonen J,et al.Antidepressant mechanism of add-on repetitive transcranialmagnetic st imulation in medicationresistant depression using cerebral glucose metabolism[J].J Affect Disord,2010,127(123):2192229

[5]顧正天,嚴(yán)婷婷,何明利.重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對抑郁癥患者的抑郁程度和HpA軸的影響[J].青島醫(yī)藥衛(wèi)生,2009,41(3):1612162

[6]Yosh imura R,Ikenouchi-Sugita A,Hori H,et al.Blood levels of

brain-derived neurotrophic factor(BDNF)in major depressive disorder[J].Seishin Shinkeigaku Zasshi,2010,112(10):9822985

[7]Hausmann A,Kramer-Reinstadler K,Lechner-Schoner T,et al.Can bilateral prefrontal repetitive transcranial magnetic st imulation(rTM S)inducemania?A case report[J].J Clin Psychiatry,2004,65(11):157521576

[8]Hadley,Dakota B S,Anderson,et al.Safety,tolerability,and effectiveness of high doses of adjunctive daily left prefrontal repetitive transcranial magnetic st imulation for treatmentresistant depression in a clinical setting[J].Journal of ECT,2011,27(1):18225

[9]Cohen R B,Brunoni A R,Boggio P S,et al.Clinical predictors associated w ith duration of repetitive transcranial magnetic st imulation treatmentforrem ission in bipolardepression:A naturalistic study[J].J NervM ent Dis,2010,198(9):6792681

[10]Sakkas P,M ihalopoulou P,Mourtzouhou P,et al.Induction of mania by rTM S:Report of two cases[J].Eur Psychiatry,2003,18(4):1962198

[11]Rachid F,Golaz J,BondolfiG,et al.Induction of am ixed depressive episode during rTM S treatment in a patient w ith refractory major depression[J].World J Biol Psychiatry,2006,7(4):2612264

[12]Nahas Z,Kozel F A,L i X,et al.Left prefrontal transcranial magnetic st imulation(TM S)treatment of depression in bipolar affective disorder:A pilot study of acute safety and efficacy[J].Bipolar Disord,2003,5(1):40247

[13]Zeeuw s D,SantermansL,Baeken C,et al.Combative HF-rTM S treatment,for a bipolar I patient,follow ing unsuccessful ECT[J].Psychiatr Danub,2010,22(1):164

[14]Dell’osso B,A ltamura A C.Augmentative transcranial magnetic st imulation(TM S)combined w ith brain navigation in drugresistant rapid cycling bipolar depression:A case report of acute and maintenance efficacy[J].World J Biol Psychiatry,2009,10(4):6732676

[15]Dell’Osso B,M undo E,D ’U rso N,et al.Augmentative repetitive navigated transcranial magnetic st imulation(rTM S)in drugresistant bipolar depression[J].Bipolar Disord,2009,11(1):76281

[16]L iX,Nahas Z,Anderson B,et al.Can left prefrontal rTM S be used as a maintenance treatment for bipolar depression[J].Depress Anxiety,2004,20(2):982100

[17]RosaM A,OdebrechtM,RigonattiS P,et al.Transcranialmagnetic st imulation:Review of accidental seizures[J].Rev Bras Psiquiatr,2004,26(2):1312134

Clin ical Research Progress of Repetitive Transcran ial Magnetic St imulation in the Treatment of Bipolar Depression.

L i N ing,

D ong L ing,W ang X uey i.T he F irst H osp ital of H ebeiM ed ical U niversity,Institute of M ental H ealth,S hijiazhuang050031,P.R.China

① 中國.河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院精神衛(wèi)生研究所(石家莊) 050031 河北省腦老化與認(rèn)知科學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

△通信作者E2mail:ydyywxy@163.com

河北省醫(yī)學(xué)科學(xué)研究重點(diǎn)課題計(jì)劃(08273)(20090334)

2010205229)