李 凝 董 玲 王學義

重復經(jīng)顱磁刺激治療雙相抑郁的臨床研究進展*

李 凝①董 玲 王學義△

雙相抑郁具有共病率高、復發(fā)率高、自殺率高、致殘率高的特點。本文綜述了重復經(jīng)顱磁刺激改善抑郁情緒的作用機制以及治療雙相抑郁的現(xiàn)狀及效果、安全性等。

重復經(jīng)顱磁刺激;抑郁情緒;雙相抑郁;綜述

目前,雙相抑郁的發(fā)病較為復雜,臨床上往往采取單純藥物治療方法,致使一定數(shù)量的患者轉相出現(xiàn)躁狂發(fā)作,因此臨床迫切需要開發(fā)治療雙相抑郁的新技術。重復經(jīng)顱磁刺激(rTM S)具有無痛,無損傷,操作簡便,安全可靠等優(yōu)點,在雙相抑郁的治療中越來越受到重視,并獲得了良好的療效?，F(xiàn)對rTM S輔助治療雙相抑郁的研究進展進行綜述。

1 rTM S改善抑郁情緒的作用機制

rTM S是一種利用脈沖磁場作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng),再通過感應電流調節(jié)神經(jīng)細胞動作電位,從而影響神經(jīng)電生理活動的磁刺激技術[1]。rTM S對神經(jīng)系統(tǒng)的干預相對局部,它能夠選擇性地調節(jié)大腦情感環(huán)路的活動,其中背外側前額葉皮質(DLPFC)腦區(qū)是研究rTM S對抑郁癥作用的主要腦區(qū)之一。神經(jīng)影像學研究顯示DLPFC與邊緣結構腦區(qū)高度相關,對抑郁癥和情緒調節(jié)發(fā)揮著重要作用。rTM S可以刺激局部神經(jīng)元的活性,同時也可以調節(jié)與DLPFC高度相關并且參與情感、動機和覺醒的腦區(qū),如紋狀體、丘腦和前扣帶回。因此,rTM S可通過刺激DLPFC使得健康志愿者和抑郁癥患者的情緒有不同程度地改善。臨床實踐及功能影像學證實,高頻和低頻rTM S對大腦生理功能的影響是不同的,一般認為高頻刺激左側DLPFC可起到興奮作用,而低頻刺激右側DLPFC則為抑制作用[2]。因此,臨床上一般采用高頻刺激左側DLPFC治療雙相抑郁。

此外,rTM S改善抑郁情緒還可能與以下機制有關。研究顯示,rTM S能夠改善大腦局部及邊緣系統(tǒng)等區(qū)域異常的皮質代謝并提高腦血流灌注,調節(jié)不同腦區(qū)內單胺類神經(jīng)遞質及氨基酸的水平,降低血清中皮質醇和促腎上腺皮質激素濃度,增加血清中腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor,BDN F)含量,促進BDN F在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的表達[326]。總之,rTM S對抑郁情緒的改善作用已經(jīng)得到了多方面的證據(jù)支持。

2 rTM S治療雙相抑郁的現(xiàn)狀

2.1 rTM S的刺激參數(shù)

rTM S治療雙相抑郁的參數(shù)主要采用 高頻 (5Hz、10Hz、15Hz、20Hz)刺激左側 DLPFC,或低頻(1Hz)刺激右側DLPFC;刺激強度80%～120%M T;每次400～1600脈沖;每日1次或2次,每周5次,療程1～2周或更長。以上rTM S參數(shù)設置,大部分研究認為安全、有效。1例個案采用20Hz,100%M T刺激左側DLPFC聯(lián)合1Hz,120%M T刺激右側DLPFC,治療數(shù)天后誘發(fā)躁狂[7]。但是,Hadley等[8]人報道了19例處于急性抑郁發(fā)作期的難治性雙相抑郁或單相抑郁患者接受左前額葉rTM S(10Hz,120%M T,持續(xù)5s,間隔10s,6800脈沖?天,每周治療5天,療程2周,34000脈沖?周)輔助治療,其刺激量較美國食品與藥物管理局推薦量大2倍。經(jīng)治療1周后,所有病人的抑郁癥狀均得到改善,經(jīng)過1～2周的治療后,患者的生活質量、社會和軀體功能等均得到顯著改善,特別值得關注的是,僅經(jīng)過1周的治療,67%的患者自殺觀念消失。治療過程中并沒有出現(xiàn)嚴重的副反應或負性事件。該研究認為,高強度、高頻率的rTM S具有很好的耐受性,所有數(shù)據(jù)都表明,rTM S治療雙相抑郁療效顯著。不足之處是本研究為開放性研究,樣本量較小,且沒有設立對照組,治療期間仍服用抗抑郁藥物,因此rTM S治療雙相抑郁尚需大樣本的進一步隨機對照研究。

Cohen等[9]人報道了56例雙相抑郁患者接受rTM S治療直到病情痊愈(HAMD評分7分)。該研究中多樣本和單樣本回歸分析顯示,rTM S治療雙相抑郁有效的最低次數(shù)是15次。年齡偏大、發(fā)作次數(shù)多、本次發(fā)作病情嚴重、對rTM S反應差的患者需要延長治療時間。多元回歸分析顯示,對rTM S反應差和本次治療前病情嚴重的雙相抑郁患者對療程長短的設置具有統(tǒng)計學意義。

2.2 rTM S治療雙相抑郁的效果

作為一種新型神經(jīng)刺激方法,rTM S治療雙相抑郁的報道很少,這很大程度上取決于高頻rTM S對大腦皮質的興奮作用容易導致患者轉躁的顧慮。Sakkas等[10]報道了2例藥物難治性雙相抑郁患者行rTM S(20Hz,3200脈沖?天)治療后誘發(fā)躁狂。Haus mann等[7]也有類似報道(rTM S:左側和右側DLPFC,左側20Hz 2000脈沖?天+右側1Hz 1200脈沖?天)。Rachid等[11]報道了雙相抑郁患者經(jīng)rTM S治療第二周后出現(xiàn)混合發(fā)作。但在這些個案中,rTM S均聯(lián)合了足量的抗抑郁劑治療(西酞普蘭80mg?d,氟西汀80mg?d,帕羅西汀40mg?d),因此,雙相抑郁轉相不應該完全歸咎于rTM S。N ahas等[12]人的研究認為rTM S聯(lián)合抗抑郁劑治療雙相抑郁安全有效,誘發(fā)躁狂的幾率很小。他們報道23例雙相抑郁患者在原有劑量抗抑郁劑治療的基礎上隨機接受左側前額葉rTM S(5Hz,110%M T,1600脈沖?天)和假性刺激對照治療,治療時間2周,每周評定漢密爾頓抑郁量表(Ham ilton Depression Scale,HAMD)以及楊氏躁狂量表(YoungM ania Rating Scales,YMRS),結果并未發(fā)現(xiàn)轉躁現(xiàn)象,rTM S組患者情緒有改善趨勢,但無統(tǒng)計學意義,這可能與治療時間短有關。

很多研究認為,rTM S治療雙相抑郁有效,而且多數(shù)臨床研究集中在難治性雙相抑郁的治療,Zeeuw s等[13]個案報道,1名52歲的老年女性患者診斷雙相障礙I型混合發(fā)作,ECT治療無效,但是左側高頻rTM S治療有效。Dell’osso等[14]對11例藥物難治性雙抑郁患者進行了右側DLPFC低頻(1Hz、110%M T,300脈沖?天)導航定位 rTM S治療,結果發(fā)現(xiàn)HAMD評分、蒙哥-馬利量表(Montgomery-A sberg Depression Rating Scale,MADRS)評分和臨床總體印象量表-嚴重程度(Clinical Global I mpression severity of illness scale,CGI-S)評分均有明顯下降。進行為期1年的自然隨訪,發(fā)現(xiàn)rTM S急性干預期獲得痊愈的雙相抑郁患者在1年內仍維持較好的治療效果,但該研究樣本量較小,需進一步大樣本的證實。還有一部分研究認為rTM S作為雙相障礙的維持治療具有比較理想的療效。Dell’osso等[15]采用 rTM S(1 Hz,110%M T,300脈沖?天)治療難治性伴快速循環(huán)型雙相抑郁患者,療程3周,3周后評估HAMD、MADRS、CGI-S具有明顯改善。此后,定期給予rTM S維持治療6個月,其治療參數(shù)不變,獲得了良好的療效。L i等[16]報道7例成人雙相抑郁患者,在急性期接受rTM S(5 Hz,110%M T,1600脈沖?天)治療有效,其中3例患者完成1年的rTM S維持治療,其HAMD評分為(13±5.9)分。這些數(shù)據(jù)表明rTM S對雙相抑郁的維持治療具有輔助作用。

3 rTM S的安全性

目前,對rTM S的研究還沒有發(fā)現(xiàn)對認知或心血管方面的影響,甚至rTM S對認知有部分改善作用。有關rTM S副反應的常見報道有頭痛、頭部不適、純音聽力障礙、耳鳴等。rTM S引發(fā)的頭痛是一種輕度的、短暫的緊張性頭痛,與頭皮及頭部肌肉緊張性收縮有關,應用鎮(zhèn)痛劑如阿司匹林后可以緩解。rTM S引起的聽力受損也是短暫和相對輕微的。一般來說,患者在治療期間配戴耳塞,可以使?jié)撛诘穆犃p傷降低到最低程度。

人們最為關注的rTM S的不良反應是它可能引起癲癇發(fā)作。Rosa等[17]總結分析了數(shù)千例接受rTM S治療的病例,只有6例出現(xiàn)一過性癲癇發(fā)作,其誘發(fā)癲癇的危險因素為顱腦腫瘤、卒中、炎癥、嚴重創(chuàng)傷、顱高壓、特發(fā)性癲癇、未加控制的癲癇、近期服用降低癲癇發(fā)作閾值的藥物、嚴重酗酒及使用神經(jīng)興奮性藥物者。因此,在選擇rTM S時,應該排除以上情況,除非獲益明顯大于風險。總之,現(xiàn)有的治療顯示,rTM S是一種安全的治療方法。

4 展 望

rTM S是一種全新作用機制的非侵入性的治療方法,為雙相抑郁的臨床及研究提供了一種新的途徑。rTM S與藥物治療的相互作用少,可以作為雙相抑郁的輔助治療,在治療過程中,無需調整既往治療方案,而且與傳統(tǒng)抗抑郁藥物相比,rTM S轉躁風險較低。

目前,關于rTM S治療雙相抑郁的研究模式大多限于藥物的輔助治療,關于rTM S單一治療雙相抑郁的療效還缺乏數(shù)據(jù)支持。rTM S在雙相抑郁治療中的應用還存在很多疑問,如理想的刺激模式(包括參數(shù)、線圈形狀、頻率、療程等),最佳刺激部位以及對治療有效的預測因子和機制。因此,未來還需要大樣本多中心的對照研究,以檢驗rTM S刺激參數(shù)、部位等變量的效應,尋找rTM S治療雙相抑郁的最理想模型。隨著生物醫(yī)學工程及磁刺激技術的發(fā)展及對精神疾病病理機理的深入研究,rTM S在雙相障礙的防治方面將顯示更大的潛力。

[1]Anand S,Hotson J. Transcranialmagnetic st imulation:Neurophysiological applications and safety[J].Brain Cogn,2002,50(3):3662386

[2]王學義,陸林.經(jīng)顱磁刺激在精神科的臨床應用[M].北京:北京大學醫(yī)學出版社,2011:642198

[3]Loo C K,Sachdev P S,HaindlW,et al.High(15 Hz)and low(1 Hz)frequency transcranial magnetic st imulation have different acute effects on regional cerebral blood flow in depressed patients[J].PsycholM ed,2003,33(6):99721006

[4]L i C T,W ang S J,Hirvonen J,et al.Antidepressant mechanism of add-on repetitive transcranialmagnetic st imulation in medicationresistant depression using cerebral glucose metabolism[J].J Affect Disord,2010,127(123):2192229

[5]顧正天,嚴婷婷,何明利.重復經(jīng)顱磁刺激對抑郁癥患者的抑郁程度和HpA軸的影響[J].青島醫(yī)藥衛(wèi)生,2009,41(3):1612162

[6]Yosh imura R,Ikenouchi-Sugita A,Hori H,et al.Blood levels of

brain-derived neurotrophic factor(BDNF)in major depressive disorder[J].Seishin Shinkeigaku Zasshi,2010,112(10):9822985

[7]Hausmann A,Kramer-Reinstadler K,Lechner-Schoner T,et al.Can bilateral prefrontal repetitive transcranial magnetic st imulation(rTM S)inducemania?A case report[J].J Clin Psychiatry,2004,65(11):157521576

[8]Hadley,Dakota B S,Anderson,et al.Safety,tolerability,and effectiveness of high doses of adjunctive daily left prefrontal repetitive transcranial magnetic st imulation for treatmentresistant depression in a clinical setting[J].Journal of ECT,2011,27(1):18225

[9]Cohen R B,Brunoni A R,Boggio P S,et al.Clinical predictors associated w ith duration of repetitive transcranial magnetic st imulation treatmentforrem ission in bipolardepression:A naturalistic study[J].J NervM ent Dis,2010,198(9):6792681

[10]Sakkas P,M ihalopoulou P,Mourtzouhou P,et al.Induction of mania by rTM S:Report of two cases[J].Eur Psychiatry,2003,18(4):1962198

[11]Rachid F,Golaz J,BondolfiG,et al.Induction of am ixed depressive episode during rTM S treatment in a patient w ith refractory major depression[J].World J Biol Psychiatry,2006,7(4):2612264

[12]Nahas Z,Kozel F A,L i X,et al.Left prefrontal transcranial magnetic st imulation(TM S)treatment of depression in bipolar affective disorder:A pilot study of acute safety and efficacy[J].Bipolar Disord,2003,5(1):40247

[13]Zeeuw s D,SantermansL,Baeken C,et al.Combative HF-rTM S treatment,for a bipolar I patient,follow ing unsuccessful ECT[J].Psychiatr Danub,2010,22(1):164

[14]Dell’osso B,A ltamura A C.Augmentative transcranial magnetic st imulation(TM S)combined w ith brain navigation in drugresistant rapid cycling bipolar depression:A case report of acute and maintenance efficacy[J].World J Biol Psychiatry,2009,10(4):6732676

[15]Dell’Osso B,M undo E,D ’U rso N,et al.Augmentative repetitive navigated transcranial magnetic st imulation(rTM S)in drugresistant bipolar depression[J].Bipolar Disord,2009,11(1):76281

[16]L iX,Nahas Z,Anderson B,et al.Can left prefrontal rTM S be used as a maintenance treatment for bipolar depression[J].Depress Anxiety,2004,20(2):982100

[17]RosaM A,OdebrechtM,RigonattiS P,et al.Transcranialmagnetic st imulation:Review of accidental seizures[J].Rev Bras Psiquiatr,2004,26(2):1312134

Clin ical Research Progress of Repetitive Transcran ial Magnetic St imulation in the Treatment of Bipolar Depression.

L i N ing,

D ong L ing,W ang X uey i.T he F irst H osp ital of H ebeiM ed ical U niversity,Institute of M ental H ealth,S hijiazhuang050031,P.R.China

① 中國.河北醫(yī)科大學第一醫(yī)院精神衛(wèi)生研究所(石家莊) 050031 河北省腦老化與認知科學重點實驗室

△通信作者E2mail:ydyywxy@163.com

河北省醫(yī)學科學研究重點課題計劃(08273)(20090334)

2010205229)