張魏巍, 傅 強, 李志樑

（南方醫(yī)科大學附屬珠江醫(yī)院心內(nèi)科, 廣州 510282）

心力衰竭（heart failure, 簡稱心衰, HF）是一種復雜的臨床癥候群。隨著其發(fā)病率和死亡率的逐年增加, 人們對其發(fā)病機制及病理生理過程的研究亦不斷深入。在20世紀60至70年代, HF被認為是心肌“機械泵”的衰竭, 據(jù)此理論對HF的患者給予強心、利尿治療。到80年代, 隨著心衰神經(jīng)內(nèi)分泌激素模型的闡述, HF的治療發(fā)展到應用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑等的新階段; 使HF的治療不再局限于癥狀的改善, 而是從其病理生理過程中去干預、延緩其進展。到90年代, 自腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor, TNF）被發(fā)現(xiàn)在 HF患者循環(huán)中明顯升高以來, 細胞因子與心衰關系的研究成為熱點, 并逐步提出了 HF的“細胞因子假說”[1]。

1 HF病程中炎癥免疫反應激活及細胞因子產(chǎn)生的機制

HF中免疫反應的激活是細胞因子產(chǎn)生的基礎。但免疫激活的機制目前還不明確, 主要有以下幾種假說。（1）衰竭心肌本身作為抗原激活免疫反應, 是細胞因子的初始來源。心肌梗死或心肌機械應力刺激下產(chǎn)生大量細胞因子, 參與到衰竭心肌的重構中[2,3]。但是細胞因子并不是局限在心肌組織, 循環(huán)中同樣存在大量的細胞因子, 且相關實驗沒有發(fā)現(xiàn)TNF-α從心肌組織向周圍釋放的證據(jù)[4]。（2）缺血缺氧應激。HF患者心臟泵出的有效循環(huán)血量不能滿足機體的需要, 繼發(fā)機體器官缺血、缺氧。機體組織暴露于缺氧環(huán)境中誘發(fā)了促炎細胞因子的產(chǎn)生。（3）Anker等提出“內(nèi)毒素-細胞因子”假說。慢性 HF患者由于腸系膜靜脈充血, 增加了腸壁的滲透性, 進而腸道細菌增殖、移位并釋放大量內(nèi)毒素; 轉(zhuǎn)移到循環(huán)的內(nèi)毒素與 CD14結(jié)合, 激活免疫反應[5,6]。（4）繼發(fā)于神經(jīng)內(nèi)分泌的過度激活和自主神經(jīng)功能紊亂[4,7,8]。此外, 有研究表明循環(huán) Tregs活性和PBMCs上Foxp3的表達可以抑制CD4+CD25+T細胞增值和減弱促炎細胞因子分泌的功能; 而在慢性HF患者循環(huán)中, Tregs活性和PBMCs上Foxp3表達明顯降低, 并且獨立于HF的病因，提示Tregs功能失調(diào)可能是CHF患者免疫激活的機制[9]。還有單核細胞激活、TLR受體-NF-κB通路等亦有參與到炎癥免疫反應的激活中[10]。

需要指出的是, 炎癥免疫激活和細胞因子的產(chǎn)生是繼發(fā)于HF、還是為HF的誘因, 目前并不清楚。但是其在HF病理生理過程中的作用已不容置疑。

2 細胞因子在心肌重構中的作用

心肌重構是 HF的根本機制。在宏觀上表現(xiàn)為心肌重量增加、心室擴張、心肌收縮力下降、室壁變薄等; 在微觀上貫穿著心肌胚胎基因的激活、心肌細胞的生長、凋亡、自我吞噬、細胞外基質(zhì)的沉積等。間質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase,MMP）被認為是最重要的間質(zhì)重構介質(zhì)[11]。動物實驗表明, TNF-α和白細胞介素（interleukin, IL）-1β可以調(diào)節(jié)心肌細胞增殖及以MMP為主的心肌間質(zhì)重構酶的活性[12,13], 從而促進心肌重構。NF-κB是多種炎癥細胞因子發(fā)揮作用的下游通路之一, 研究顯示, 核因子（nuclear factor, NF）-κB p65的持續(xù)激活可以通過促炎、促纖維化、促凋亡而加速心肌重構[14]。

心肌組織中存在大量炎癥細胞因子的表達, 同時, 機體循環(huán)系統(tǒng)中亦存在細胞因子水平的變化,并已有大量研究對其在 HF的嚴重性、預后及治療等方面的作用進行探討。

3 循環(huán)中細胞因子與HF的關系

3.1 循環(huán)中細胞因子水平在HF中的變化

SOLVD和 VEST[15]等一系列經(jīng)典臨床研究發(fā)現(xiàn), HF患者外周血中各種促炎細胞因子水平明顯升高, 主要包括TNF-α, IL-6, IL-1β及其受體, 并且其水平變化與心功能分級密切相關。近年, IL-9及IL-1受體家族成員ST2等細胞因子亦被發(fā)現(xiàn)在HF患者血漿中水平明顯升高, 而 IL-33/ST2信號也已明確參與到心肌纖維化、心肌重構過程中[16,17]。同時, 大量研究亦發(fā)現(xiàn), HF特別是心功能嚴重惡化的患者,血漿中抗炎細胞因子水平亦有顯著變化, 包括 IL-1受體拮抗劑（IL-1ra）, IL-10, IL-5, IL-7, 干擾素（interferon, IFN）-γ及IL-6-gp130信號通路等[4,18]。在一些環(huán)境下, TNF-α也可以發(fā)揮心肌保護的作用,特別在NF-κB參與的下游通路中[4]。

隨著對 HF中炎癥免疫反應研究的深入, 人們發(fā)現(xiàn), 在HF早期、甚至無癥狀左室收縮功能不全患者的外周血中即可檢測到細胞因子水平的變化, 并且與左室射血分數(shù)（left ventricular ejection fraction,LVEF）及病情發(fā)展密切相關[19]。Hudzik等[20]觀察了血漿中IL-6水平與無癥狀左室收縮功能障礙的程度關系, 發(fā)現(xiàn)IL-6水平和LVEF及發(fā)展為HF的時間呈顯著的負性相關。

3.2 促炎細胞因子與HF預后的預測

2003年的 Health ABC研究觀察血漿 IL-6,TNF-α及 C-反應蛋白（c-reactive protein, CRP）水平與冠心病、猝死、充血性心力衰竭（congestive heart failure, CHF）等心血管事件的關系。研究發(fā)現(xiàn), 血漿IL-6水平與三個終點事件發(fā)生均密切相關, TNF-α水平與冠心病和CHF密切相關, CRP水平與CHF密切相關。聯(lián)合檢測IL-6, TNF-α和CRP可以顯著提高心血管事件的預測效率[21]。Framingham心臟研究和近期另一組Health ABC研究[22,23]觀察了老年無HF病史群體, 發(fā)現(xiàn)血漿IL-6, TNF-α及CRP水平與發(fā)展為 CHF的幾率呈明顯正性相關。 Niizeki等[24]同時檢測7種CHF的預測標志物（包括腦鈉肽、尿酸、鈉、血紅蛋白、肌酐、肌酐清除率、hs-CRP）在CHF患者血漿中的水平, 并提出聯(lián)合檢測可以有效增加心臟事件預測的準確性。近年來成為心血管疾病研究熱點之一的 PTX3, 亦被提出是心臟事件的獨立預測因素[25]。

可以看出, 對循環(huán)細胞因子水平進行檢測有助于 HF等心血管事件發(fā)生的預測; 而細胞因子的聯(lián)合檢測較單一細胞因子可以明顯提高預測的準確性、增加HF不良預后的預測效能、有助于HF的危險分層。

3.3 細胞因子應用于HF的治療

衰竭心肌本身可以檢測到細胞因子表達的變化;HF患者循環(huán)中亦存在細胞因子水平的變化, 并且與心功能、預后、危險分層密切相關。這些均提示, 抗炎治療可能成為HF治療的新方向。而其他炎癥性疾病抗炎治療的明確療效為HF的抗炎治療提供了良好的應用平臺。

隨著“細胞因子假說”的建立, 特異性抗細胞因子的治療成為研究熱點。RENAISSANCE,RECOVER和ATTACH試驗[26,27]分別觀察益賽普（重組人TNF受體蛋白）和英夫利息單抗（免疫球蛋白-G1的人鼠嵌合單克隆抗體）用于HF治療的療效, 均以沒有臨床療效而告終。抗TNF治療的失敗引發(fā)了學者們的思考, 對其治療失敗的解釋也眾說紛紜。包括藥物劑量、人群納入、藥物相互作用, 或其治療中補體的介入, 誘發(fā)細胞溶解, 進而加重HF心衰進展[28,29]等。

其實, 特異性抗TNF-α治療的失敗卻從另一方面證實了“細胞因子網(wǎng)絡平衡”這一概念[15]。首先,HF中細胞因子的產(chǎn)生是一個復雜的過程, 機制仍尚未明了。接著, 細胞因子按照其對炎癥反應的調(diào)節(jié)機制, 又可分為促炎和抗炎兩類, 且兩者在某些情況下又可相互轉(zhuǎn)化。其次, 在細胞因子發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)中起關鍵作用的信號通路亦錯綜復雜。再者, 與HF病理生理過程密切相關的新的細胞因子、及其信號通路、受體不斷被發(fā)現(xiàn)。除此之外, HF中細胞因子網(wǎng)絡在機體的平衡狀態(tài)還與機體其他系統(tǒng)、反應等密切相關[30]。如此龐大復雜的細胞因子網(wǎng)絡, 其平衡在HF中發(fā)揮關鍵作用。單一的細胞因子抗體不可能改善不平衡的細胞因子網(wǎng)絡, 甚至會使“天平”傾斜的更為嚴重。

于是, 研究者們將思路轉(zhuǎn)到廣譜抗炎、免疫調(diào)節(jié)治療策略。增強自身對損傷心肌的耐受性、調(diào)節(jié)自身免疫反應、穩(wěn)定機體的炎癥狀態(tài), 成為目前CHF抗炎治療的新視點。并在某些方面取得肯定的結(jié)果。

有臨床試驗發(fā)現(xiàn), 服用他汀類藥物可以降低HF患者循環(huán)中TNF-α, IL-6等炎癥細胞因子的水平, 改善心臟功能[31]。在一個小規(guī)模、前瞻性臨床研究中發(fā)現(xiàn), 給予免疫吸附治療可以在一定程度上改善LVEF、減少左室內(nèi)徑[32]。Celacade療法應用于輕度HF患者, 可以在一定程度上改善HF癥狀[33]。

綜合看來, 廣譜抗炎、免疫調(diào)節(jié)治療較特異性抗TNF-α治療顯示出較為明朗的應用前景。但是, 免疫調(diào)節(jié)治療距離真正應用到臨床還很遙遠。

綜上所述, 細胞因子在 HF這一復雜病理生理過程中發(fā)揮了重要調(diào)節(jié)作用, 通過與神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)、凝血系統(tǒng)、內(nèi)皮功能等多系統(tǒng)相互作用, 影響HF的發(fā)病和進展。HF患者循環(huán)中發(fā)現(xiàn)了大量的細胞因子及其受體和下游信號等。它們與左室收縮功能、心功能情況密切相關, 聯(lián)合檢測循環(huán)中細胞因子的水平能顯著提高 HF預后預測和危險分層的準確性。而針對HF炎癥免疫激活的治療, 目前試驗取得的結(jié)果并不令人滿意。仍應繼續(xù)深入認識“細胞因子假說”、完善“細胞因子網(wǎng)絡平衡”, 以將其用于臨床, 為HF的診斷、治療等提供依據(jù)。

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