劉俊莉，劉正娟，白雪梅

(大連醫(yī)科大學(xué) 附屬第二醫(yī)院 兒科，遼寧 大連 116027)

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)是一種原因不明的累及全身各個(gè)系統(tǒng)器官的自身免疫性疾病，近年來兒童發(fā)病率有上升趨勢(shì)。目前的研究資料表明兒童SLE的發(fā)病率約在0.6/10萬[1]，女性多于男性。本病起病隱匿，病情較嚴(yán)重，已經(jīng)引起人們的廣泛關(guān)注。本文對(duì)大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院兒科2002年6月-2011年3月收治的33例SLE患兒的臨床特征、治療及預(yù)后做一研究總結(jié)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

病例來源于2002年6月-2011年3月大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院兒科收治住院的SLE患兒共33例，其中男4例，女29例，發(fā)病年齡7～14歲，平均(11.6±2.1)歲。

1.2 臨床表現(xiàn)

本組病例首發(fā)表現(xiàn)以面部皮疹(66.67%)，發(fā)熱(63.00%)，關(guān)節(jié)炎(50.00%)較常見。首發(fā)以腎臟損害起病者6例(25.00%)，血液系統(tǒng)受累起病者4例(16.67%)。臨床表現(xiàn)為多器官系統(tǒng)受累，器官及系統(tǒng)損害以腎臟(87.83%)及血液系統(tǒng)(81.82%)損害最為突出。見表1、2。

表1 SLE患兒33例臨床表現(xiàn)Tab 1 Clinical manifestations of 33 cases of pediatric SLE

表2 33例SLE患兒器官系統(tǒng)受累情況Tab 2 Organs involvement in 33 cases of pediatric SLE

1.3 實(shí)驗(yàn)室檢查

33例SLE患兒免疫指標(biāo)中以補(bǔ)體C3降低、抗核抗體(ANA)陽性、雙鏈DNA(ds-DNA)陽性的檢出率分別為93.94%、90.91%、78.79%。抗Sm抗體作為SLE的標(biāo)記性抗體之一，陽性率僅為21.21%。

1.4 腎臟活檢病理分型

33例病例有14例(42.42%)行腎臟活檢病理檢查，病理分型以Ⅳ型為主，有6例(42.86%)，其次為II型4例(28.57%)，V型2例(14.29%)，I型、Ⅵ型各1例(7.14%)。

1.5 診 斷

SLE的診斷標(biāo)準(zhǔn)完全符合美國風(fēng)濕學(xué)會(huì)1997年制訂的SLE診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。狼瘡性腎炎(LN)的診斷標(biāo)準(zhǔn)是依據(jù)2004年國際腎臟學(xué)會(huì)/腎臟病理學(xué)會(huì)(ISN/RPS)修訂的LN的診斷標(biāo)準(zhǔn)：在確診SLE的基礎(chǔ)上如有蛋白尿持續(xù)≥0.5 g/d或多次尿蛋白≥++，和(或)細(xì)胞管型尿(可為紅細(xì)胞、血紅蛋白、顆粒管型或混合性管型)或血清肌酐水平升高25%，即可確診。腎臟病理活檢按WHO標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行病理分型[3]。

本組病例有29例于發(fā)病后確診，有4例在疾病早期曾于院外誤診，2例表現(xiàn)為反復(fù)血小板減少性紫癜，2例表現(xiàn)為腎病綜合征，其中2例分別于發(fā)病4年及7年后確診。本組病例從發(fā)病到確診時(shí)間最短者10 d，最長約7年。

1.6 SLE病情活動(dòng)性評(píng)估

以SLEDAI表[4]為標(biāo)準(zhǔn)對(duì)患兒進(jìn)行病情活動(dòng)性評(píng)估。SLEDAI積分對(duì)SLE病情的判斷：0～4分基本無活動(dòng)，5～9分輕度活動(dòng)，10～14分中度活動(dòng)，≥15分重度活動(dòng)。

1.7 治療方法

1.7.1 藥物選擇：患兒于確診后給予潑尼松口服治療，無腎臟、血液系統(tǒng)及中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的患兒加用甲氨蝶呤(MTX)治療，對(duì)伴有LN和/或血液系統(tǒng)受累和/或狼瘡性腦病的患兒，加用免疫抑制劑(環(huán)磷酰胺/嗎替麥考酚酯)治療。伴有嚴(yán)重的LN，血液系統(tǒng)受累，和/或中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，SLEDAI評(píng)分為狼瘡重度活動(dòng)的重癥病例，給予大劑量甲潑尼龍沖擊治療。

1.7.2 藥物用法、用量：潑尼松口服治療：1.5～2 mg/kg·d分次口服或晨頓服，待臨床癥狀及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)(血沉、補(bǔ)體、蛋白尿) 得到控制，即可考慮減量；甲潑尼龍沖擊治療：15～30 mg/kg溶于5%葡萄糖250 mL中， 1次/d靜點(diǎn)連續(xù)3 d；環(huán)磷酰胺(CTX)沖擊治療：予CTX 8～12 mg/kg溶于5%葡萄糖中靜點(diǎn)連續(xù)2 d，病情嚴(yán)重者每2周重復(fù)1次，病情較輕者每月沖擊1次，總量≤150 mg/kg；以后每3個(gè)月沖擊1次，如白細(xì)胞<4×109/L則停藥；嗎替麥考酚酯(MMF)口服：25～30 mg/kg·d，2次/d口服;甲氨蝶呤(MTX)：10 mg/m2每周1次口服。

1.7.3 隨診、治療：初發(fā)病例住院確診后按上述評(píng)定方法給予糖皮質(zhì)激素及相應(yīng)的免疫抑制劑治療。病情穩(wěn)定者院外監(jiān)測(cè)尿蛋白，每2～4周門診隨診尿常規(guī)，監(jiān)測(cè)補(bǔ)體、血沉、ANA、ENA、ds-DNA等指標(biāo)以指導(dǎo)糖皮質(zhì)激素減量及免疫抑制劑治療。

1.8 療效判定

病情穩(wěn)定：(1)24 h尿蛋白定量<1 g，補(bǔ)體、抗雙鏈DNA抗體正常，輕微或無腎外活動(dòng)表現(xiàn)；(2)孤立且固定性蛋白尿，或抗雙鏈DNA抗體持續(xù)升高但無另外一些活動(dòng)性LN表現(xiàn)。

病情好轉(zhuǎn)：SLE病情活動(dòng)性評(píng)估SLEDAI積分由中重度活動(dòng)減少至9分以下。

2 結(jié) 果

2.1 治療效果

所有病例于確診后給予潑尼松口服治療，根據(jù)病情加用了不同的免疫抑制劑。

本組26例于大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院初診，其中16例加用CTX，2例對(duì)CTX發(fā)生過敏反應(yīng)，1例治療3個(gè)月無明顯療效后均改用MMF治療；5例年齡小、感染重的病例病初即加用MMF治療；5例加用MTX治療。上述病例經(jīng)治療短期內(nèi)病情緩解。

有17例重癥患兒經(jīng)大劑量甲潑尼龍沖擊治療1～3個(gè)療程，病情明顯好轉(zhuǎn)、穩(wěn)定。其中1例病程中出現(xiàn)狼瘡危象，聯(lián)合丙種球蛋白沖擊治療后病情好轉(zhuǎn)。

2.2 轉(zhuǎn) 歸

本組病例堅(jiān)持按方案隨診治療17例；未堅(jiān)持隨診治療11例，其中3例發(fā)展為腎功能不全(2例死亡)；失訪5例。隨訪達(dá)5年者14例，總5年生存率為85.71%。

3 討 論

SLE是兒童常見的系統(tǒng)性自身免疫性疾病，兒童SLE的發(fā)病存在明顯的性別傾向，并隨年齡而變化。在青春期前，男:女為1:3，青春期后，男:女為1:9[5]。

兒童SLE的起病形式多樣，臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查不典型，早期診斷困難。本組病例首發(fā)表現(xiàn)以皮疹最多見，其次為發(fā)熱及關(guān)節(jié)疼痛，部分病例以腎臟損害及血液系統(tǒng)受累起病。臨床表現(xiàn)為多器官系統(tǒng)受累，多同時(shí)累及3～6個(gè)器官系統(tǒng)，但以腎臟損害(87.88%)和血液系統(tǒng)受累(81.82%)尤為明顯，與王敏華等[6]報(bào)道一致。腎臟受累主要表現(xiàn)為蛋白尿、血尿，部分發(fā)生高血壓及腎功能不全。血液系統(tǒng)受累以貧血最多見(63.64%)，與劉京平等[7]報(bào)道一致。本組中，SLE的特異性抗體抗dsDNA抗體，其陽性率為78.79%；抗Sm抗體作為SLE的標(biāo)記性抗體之一，診斷特異性高達(dá)99%，但本組陽性率僅21.21%。另外，本組病例誤診率達(dá)12.12%(4/33)，其中1例表現(xiàn)為反復(fù)血小板減少性紫癜，早期僅ANA1:20(+)，約7年后診斷為SLE。文獻(xiàn)報(bào)道，有20%～30%ANA陽性的特發(fā)性血小板減少性紫癜患兒最后發(fā)展為兒童SLE[8]。總之，兒童SLE起病隱匿，可以發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)癥狀等非特異性表現(xiàn)起病，或表現(xiàn)為反復(fù)血液系統(tǒng)受累、腎臟損害等多器官系統(tǒng)受累，其臨床特點(diǎn)不典型，早期診斷困難，臨床工作中需提高警惕，注意監(jiān)測(cè)相關(guān)指標(biāo)以早期診斷。

腎臟是兒童SLE受損的主要靶器官，其預(yù)后與病理分型及有無間質(zhì)累及等因素有關(guān)[9]。目前普遍認(rèn)為兒童SLE腎累及率和有嚴(yán)重腎損害的病例顯著多于成人[10]。本組腎臟受累率高達(dá)87.88%，腎臟病理活檢以IV型為主(6/14)，與Pattaragarn A等[11]報(bào)道基本一致，IV型及以上的腎臟病變預(yù)后不良[3]。目前免疫抑制劑是治療LN最主要的藥物。CTX對(duì)各類狼瘡均有效，在防止終末期腎衰方面，加用CTX明顯優(yōu)于單用糖皮質(zhì)激素，且CTX可控制慢性病變，防止腎組織纖維化，穩(wěn)定腎功能。其副作用為青春期性腺損傷及治療過程中較高的感染率。此外，WBC<4×109/L或CTX過敏的情況下，亦不宜使用CTX治療。MMF聯(lián)合糖皮質(zhì)激素用于狼瘡腎炎的維持效果較好[12]，適用于傳統(tǒng)療法無效伴血管炎者、復(fù)發(fā)及其他免疫抑制劑治療無效的彌漫性增生性LN。在治療LN方面，其療效至少與CTX相當(dāng)，但不良反應(yīng)輕，尤其是感染的發(fā)生率明顯低于CTX沖擊治療。因此在使用CTX有禁忌的情況下，MMF是更佳選擇。MTX與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合應(yīng)用，對(duì)控制SLE的活動(dòng)及減少糖皮質(zhì)激素用量及預(yù)防復(fù)發(fā)有較好的作用。對(duì)無重要臟器受累的輕型病例聯(lián)合使用MTX亦有較好療效。本組病例于本院確診后給予糖皮質(zhì)激素聯(lián)合CTX或MMF或MTX治療，患兒病情緩解。隨訪達(dá)5年的14例患兒，其中聯(lián)合免疫抑制劑正規(guī)治療者，無1例發(fā)展為腎功能不全；而未正規(guī)治療者，于院外不正規(guī)口服糖皮質(zhì)激素、中藥治療，有3例發(fā)展為腎功能不全，其中2例死亡。因此及時(shí)腎活檢、全面評(píng)價(jià)腎臟損害程度對(duì)于制定治療方案，降低病死率等方面具有重大意義；早期行腎臟活檢，聯(lián)合免疫抑制劑正規(guī)治療，可改善預(yù)后。近年來，SLE的預(yù)后已顯著提高，經(jīng)正規(guī)治療，5年存活率可達(dá)85%，10年存活率已超過75%。此外，對(duì)于LN的治療應(yīng)注意個(gè)體化治療方案，根據(jù)病情選用合適的免疫抑制劑。

兒童SLE表現(xiàn)為多器官系統(tǒng)受累，重癥病例病情兇險(xiǎn)，危及生命。本組17例重癥患兒，給予大劑量甲潑尼龍沖擊治療，短期內(nèi)病情得到控制。甲潑尼龍是人工合成的糖類腎上腺皮質(zhì)激素，一次大劑量靜脈注射可迅速、完全的抑制一些酶的活性，使糖皮質(zhì)激素受體達(dá)到飽和，短時(shí)間內(nèi)達(dá)到最佳抗炎效果。此外對(duì)伴有白細(xì)胞減少的患兒，可短期內(nèi)使白細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)正常，為早期加用CTX爭取了時(shí)間。但使用甲潑尼龍沖擊治療時(shí)應(yīng)注意防治高血壓、感染等并發(fā)癥。

總之，兒童SLE起病形式多樣，臨床特點(diǎn)不典型，臨床醫(yī)生應(yīng)提高警惕，及早診斷；早期腎臟活檢，聯(lián)合免疫抑制劑正規(guī)治療，可改善預(yù)后。

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