孫 雷,王曉紅
(1.大連醫(yī)科大學(xué) 附屬第二醫(yī)院 急診科,遼寧 大連 116027;2.大連醫(yī)科大學(xué) 附屬第二醫(yī)院 心內(nèi)科,遼寧 大連 116027)
大量流行病學(xué)研究表明,斑塊的不穩(wěn)定性和破裂是發(fā)生急性冠脈綜合征的最主要原因,是動脈硬化最危險的因素。許多研究也證明,血漿FIB水平升高是冠心病的獨立危險因素[1-2],另有研究表明,F(xiàn)IB水平升高還可以影響急性心肌梗死患者的預(yù)后,死亡、再梗死、心源性休克等,且多見于血漿纖維蛋白原>4 g/L者[3]。臨床另有資料顯示,急性冠脈綜合征患者發(fā)病后24 h內(nèi)ApoAⅠ、ApoB和ApoAⅠ/ApoB比值與出院后是否再發(fā)心血管事件具有顯著的相關(guān)性。
FIB通過增強血小板聚集性、加速斑塊破裂、收縮血管、參與炎性活動等機制影響ACS,而ApoAⅠ則通過參與膽固醇逆轉(zhuǎn)運、抗炎、抗氧化、抗纖溶等影響ACS。二者均與ACS的發(fā)生、進展及預(yù)后關(guān)系密切。本研究通過對ACS患者FIB、ApoAⅠ水平與PCI(percutaneous coronary intervention,PCI)術(shù)后患者發(fā)病30 d內(nèi)不良心血管事件發(fā)生率的相關(guān)性分析,探討用FIB及ApoAⅠ水平對ACS患者PCI術(shù)后近期預(yù)后進行預(yù)測的可能性,為指導(dǎo)ACS治療提供理論依據(jù)。
收集2010年1月-2011年2月間在大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院心內(nèi)科住院,符合急性冠脈綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)并行PCI術(shù)的患者121例,其中男性79例,平均年齡(64.21±10.54)歲,女性42例,平均年齡(62.91±9.93)歲。對照組64例,男性38例,平均年齡(63.79±11.36)歲,女性26例,平均年齡(61.47±11.83)歲,均為同期住院經(jīng)各種檢查除外器質(zhì)性心臟病確診為心血管神經(jīng)癥者。ACS組與對照組的性別、年齡、吸煙史方面比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。
不穩(wěn)定型心絞痛(unstable angina,UA)組診斷符合第7版內(nèi)科教材相關(guān)標(biāo)準(zhǔn),UA組在原有穩(wěn)定型心絞痛基礎(chǔ)上具備1,2,3之一合并4項即可診斷;急性心肌梗死(acute myocardial infarction,AMI)的診斷標(biāo)準(zhǔn)符合美國心臟病學(xué)會和美國心臟協(xié)會(ACC/AHA)1999年修訂的AMI治療指南規(guī)定的AMI診斷標(biāo)準(zhǔn)。非ST段抬高型心肌梗死(non-ST-segment elevation myocardial infarction, NSTEMI)除具有UA的特點外,心肌壞死血清標(biāo)記物濃度有變化,超出正常范圍。
根據(jù)上述診斷標(biāo)準(zhǔn),本組又將121例患者分為不穩(wěn)定心絞痛(UA)組(n=53)和急性心肌梗死(AMI)組(n=68)。
所有入選患者入院后給予阿司匹林、氯吡格雷,肝素抗凝治療,立即抽取靜脈血行急診凝血檢查測定FIB、心肌壞死標(biāo)志物,次日晨空腹行膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、ApoAⅠ、ApoB檢測。
按照入院第1次急診血凝檢測的FIB值及次日晨空腹ApoAⅠ、ApoB的數(shù)值作為本研究的入選數(shù)值。FIB及ApoAⅠ的測定:FIB采用德國Betrt4半自動分析,采用比濁法,參考值2~4 g/L。ApoAⅠ采用羅氏P800全自動生化分析儀以免疫比濁法測定。正常參考值為1.0~1.6 mmol/L。
預(yù)后判定資料的收集,主要依據(jù)患者PCI術(shù)后30 d內(nèi)所發(fā)生的不良心血管事件(major adverse cardiacevents,MACE),住院期間不良事件以病程記錄為準(zhǔn),出院后以電話隨訪為主。
AMI組中FIB水平(3.68±0.871) g/L顯著高于UA組(3.30±0.86)g/L和對照組(2.94±0.54)g/L(P<0.01);而UA組FIB水平和對照組之間差異無顯著性意義(P>0.05)。AMI組ApoAⅠ(1.03±0.17)g/L、UA組(1.10±0.19)g/L同對照組ApoAⅠ(1.26±0.26)g/L比較明顯降低(P<0.01),同時AMI組ApoAⅠ水平顯著低于UA組(P<0.05)。AMI組與UA組分別同對照組比較ApoAⅠ/ApoB 的比值差異有非常顯著性意義(P<0.01),見表1。
表1 AMI組、UA組與對照組FIB、ApoAⅠ、ApoAⅠ/ApoB的比較
Tab 1 The comparison of FIB, ApoAⅠ, ApoAⅠ/ApoB among AMI group, UA group and the control group (g/L)
FIB ApoAⅠApoAⅠ/ApoBAMI組(n=68)3.68±0.8711)2)1.03±0.171)2)1.47±0.511)UA組(n=53)3.30±0.861.10±0.191)1.46±0.531)對照組(n=64)2.94±0.541.26±0.261.83±0.47
1) 與對照組比較,P<0.01;2)與UA組比較,P<0.05
根據(jù)FIB數(shù)值分為Ⅰ組(n=83):FIB<4 g/L;Ⅱ組(n=38):FIB≥4 g/L;按ApoAⅠ水平分為:Ⅲ組(n=78):ApoAⅠ≥1.0 g/L,Ⅳ組(n=43):ApoAⅠ<1.0 g/L;分別對Ⅰ組和Ⅱ組;Ⅲ組和Ⅳ組比較其PCI術(shù)后30 d內(nèi)不良MACE的發(fā)生率。結(jié)果顯示,Ⅰ組在嚴(yán)重心律失常、充血性心力衰竭、心室壁瘤及栓塞方面與Ⅱ組差異有顯著性意義(P<0.05),見表2;Ⅲ組與Ⅳ組僅在充血性心力衰竭上差異有顯著性意義(P<0.05),見表3;Ⅰ組和Ⅱ組、Ⅲ組和Ⅳ組比較在總事件率上差異均有顯著性意義。
表2 ACS患者不同F(xiàn)IB水平MACE比較Tab 2 Comparison in MACE of ACS patients with different FIB levels n(%)
1) 與Ⅰ組比較,P<0.01;2) 與Ⅰ組比較,P<0.05
表3 ACS患者不同ApoAⅠ水平MACE比較
Tab 3 Comparison in MACE of ACS patients with different ApoAⅠ level
n(%)
1)與Ⅲ組比較,P<0.01;2)與Ⅲ組比較,P<0.05
ACS作為一個連續(xù)的疾病譜,包含了UA、NSTEMI及STEMI[3]。高水平FIB可改變粥樣硬化巨噬細(xì)胞帽的滲透性,使斑塊帽變薄,動脈斑塊發(fā)生潰瘍,易于破裂,啟動血栓形成的過程[4]。1999年WHO即提出纖維蛋白原的增高是加重心血管疾病的危險因子,并且與冠脈事件和動脈粥樣硬化程度相關(guān)[5]。
FIB作用機制可能與下列有關(guān):(1)病理狀態(tài)下,F(xiàn)IB與血小板結(jié)合力增加,血小板聚集性增強,可以融合于動脈粥樣硬化斑塊中,刺激平滑肌細(xì)胞增殖,從而促進冠狀動脈血栓形成;(2)纖維蛋白原及纖維蛋白降解產(chǎn)物具有收縮血管,增加血管通透性等血管活性作用。研究發(fā)現(xiàn)在動脈粥樣斑塊內(nèi)除有低密度脂蛋白(LDL)沉積外,還有FIB及其降解產(chǎn)物的沉積,提示在動脈粥樣硬化形成過程中有脂凝間共同作用機制存在[6]。FIB及其降解產(chǎn)物可能刺激平滑肌細(xì)胞增生和遷移,而在動脈粥樣硬化早期就發(fā)揮作用;(3)纖維蛋白原使血管內(nèi)膜與脂蛋白結(jié)合,增加纖維斑塊的細(xì)胞外脂質(zhì)沉積,高纖維蛋白血癥是動脈粥樣硬化過程中炎癥活動的一個標(biāo)志。隨著炎癥的發(fā)展,F(xiàn)IB可以轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白,而許多病理已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在組織中存在纖維蛋白的沉積物,故認(rèn)為FIB是促進炎性疾病進展的重要因素。同時,F(xiàn)IB通過血小板脂蛋白受體Ⅱb/Ⅲa與血小板結(jié)合,促進血小板聚集。血漿纖維蛋白原可以直接誘導(dǎo)血漿中的紅細(xì)胞聚集,并使血液粘稠度增加,降低血液的流動性,加速動脈粥樣硬化損傷及血栓形成。
本研究中,UA組的FIB與對照組差異無顯著性意義,這與胡澤萍等[7]比較38例UA與28例對照組結(jié)果顯示FIB差異無統(tǒng)計學(xué)意義的實驗結(jié)果相符。AMI組FIB明顯高于UA組,提示高FIB不但預(yù)示冠脈病變程度重,且粥樣斑塊具有更大的不穩(wěn)定性,易于破裂而引發(fā)MACE,在冠脈閉塞的患者可能具有更高水平的FIB,這與國外文獻報道相一致[8]。本實驗顯示FIB≥4 g/L時的MACE事件發(fā)生率明顯增加。
ApoAⅠ是HDL-C進行膽固醇逆轉(zhuǎn)運的基本功能單位,故ApoAⅠ在調(diào)節(jié)動脈粥樣硬化中起到主要作用。既往研究也顯示,HDL的作用可能與ApoAⅠ等蛋白成份有關(guān)[9]。
流行病學(xué)研究顯示,HDL-C與心血管疾病呈負(fù)相關(guān),這種相關(guān)性獨立于HDL-C之外。研究證明,提高HDL-C水平可延緩或預(yù)防動脈粥樣硬化的發(fā)生。HDL-C水平增高1 mg/dL,心血管病的危險降低2%~3%。動脈粥樣硬化的始動環(huán)節(jié)是動脈粥樣硬化顆粒(AP)進入血管壁,在中膜沉積下來,膽固醇水平并不平行于進入血管壁的顆粒水平,極低密度脂蛋白中的膽固醇并沒有低密度脂蛋白危險,因為稍大體積的極低密度脂蛋白并不能像LDL那樣易進入血管壁[10]。LDL約為AP的90%,每個AP包含1分子的ApoB,因此血漿APOB更能代表AP的數(shù)量[11]。脂蛋白相關(guān)死亡風(fēng)險研究(AMORIS)作為一項大型研究,包括了175553例瑞典患者5.5年隨訪結(jié)果,排除其它因素后仍發(fā)現(xiàn)ApoB對冠心病的預(yù)測作用優(yōu)于HDL-C。大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實,ApoB升高不僅僅是預(yù)測心血管事件最敏感而準(zhǔn)確的檢測指標(biāo)之一[12-13],而且更顯著的預(yù)測了MACE的發(fā)生。
在退伍軍人HDL-C干預(yù)試驗(VAHIT) 中,經(jīng)纖維酸類藥物治療后的治療組HDL-C的血漿水平升高 6%,主要心血管事件(非致死性肌梗死、死亡)發(fā)生率降低22%。赫爾辛基心臟研究(HHS)表明血漿HDL-C升高8%,可使心血管事件的發(fā)生率降低24%[14]。在針對高密度脂蛋白(HDL)的治療研究(HATS)中,聯(lián)合應(yīng)用他汀類藥物與煙酸類藥物后,升高 HDL-C的同時,心血管事件的發(fā)生率32%下降至3%(P<0.05)[15];在明斯特心血管病前瞻性研究(PROCAM)中發(fā)現(xiàn)當(dāng)HDL-C<350 mg/L時,6年內(nèi)心血管事件的發(fā)生率增高[16]。
有研究發(fā)現(xiàn)PCI術(shù)后FIB水平是急性STEMI患者近、遠(yuǎn)期發(fā)生死亡和心臟事件的預(yù)測因子, 界值劃定為5.1 g/L時PCI術(shù)后FIB對患者2年死亡的診斷靈敏度達(dá)到69.12%, 特異度為81.16%。有研究發(fā)現(xiàn)PCI術(shù)后FIB水平升高是冠心病患者6個月內(nèi)發(fā)生再狹窄的獨立危險因子, PCI術(shù)后6個月FIB>3.5 g/L 的不同組患者再狹窄發(fā)生風(fēng)險分別增加117~ 218倍。PCI治療一方面使急性心肌梗死患者的冠狀動脈血流得以恢復(fù), 梗死面積減??;另一方面機械性血管損傷也觸發(fā)了機體繼發(fā)的炎癥反應(yīng)[17],本研究結(jié)果顯示ACS患者的FIB、ApoAⅠ水平顯著高于對照組,證實了二者作為預(yù)測因子的學(xué)說,同時在對PCI術(shù)后相關(guān)MACE的比較時提示,FIB≥4 g/L組PCI術(shù)后的嚴(yán)重心律失常、充血性心力衰竭、心室壁瘤、心源性休克的發(fā)生率要明顯高于FIB<4 g/L組;ApoAⅠ<1.0 g/L組僅在充血性心力衰竭事件上高于ApoAⅠ≥1.0 g/L組,但兩組的總事件率均顯著高于比較組??紤]這種結(jié)果的誤差是由樣本數(shù)量的不足導(dǎo)致的。
PCI雖然可以解決冠心病患者的血管狹窄問題,但動脈粥樣硬化仍然在繼續(xù)進展,依然有發(fā)生MACE事件的風(fēng)險。盡管在本實驗中發(fā)現(xiàn)ApoAⅠ<1.0 g/L的患者MACE事件比ApoAⅠ≥1.0 g/L的患者明顯增加, FIB≥4 g/L時的MACE事件發(fā)生率明顯高于正常參考范圍。但將FIB、ApoAⅠ干預(yù)到何種水平能明顯降低ACS的發(fā)生、發(fā)展及顯著降低預(yù)后心血管事件的發(fā)生?應(yīng)將FIB、ApoAⅠ控制在何種水平為最佳?能否具體量化?這些尚缺乏足夠的證據(jù),需大量的樣本與臨床研究來確定證實。
總之,為減少心血管事件的發(fā)生、延緩發(fā)展及減少預(yù)后事件的出現(xiàn),對于FIB、ApoAⅠ水平異常患者進行必要的臨床干預(yù)是絕對必要的。
[1] Correale M,Brunetti ND,Gennaro L,et al.Acute phase proteins in therosclerosis (acute coronary syndrome) [J].Cardiovasc Hematol Agents Med Chem,2008,6:272-277.
[2] 何上洪,黃藝群,向上,等.急性冠脈綜合征患者血漿纖維蛋白原的測定極其意義[J].中華現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志,2004,14(12):134-137.
[3] Coppola G, Rizzo M, Abrignani M G,et al.Fibrinogen as a predictor of mortality after acute myocardial infarction:a forty-two-month follow-up study[J].Ital Heart J,2005,6:315-322.
[4] Guo M, Sahni SK, Sahni A,et al.Fibrinogen regulates the expression of inflammatory through NK-kappa Bactivation of endothelial cells [J].Thromb Haemost ,2004,92:858-866.
[5] 吳霞,彭朝權(quán),宋立功.纖維蛋白原濃度變化在急性冠脈綜合征中的臨床意義[J].心血管康復(fù)雜志,2004,13(1):79-80.
[6] Lau DH,Huynh LT,Chew DP,et a1.Prognostic impact of types of arterial fibrillation in acute coronary syndromes [J]. Am J Cardiol, 2009, 104(10): 17-23.
[7] 胡澤平,王邦寧.急性冠脈綜合征患者血膽紅素、纖維蛋白原、脂蛋白(a)的變化及冠脈病變的關(guān)系[J].陜西醫(yī)學(xué)雜志,2010,39(4):423-425.
[8] Shojaie M,Pourahmad M,Eshraghian A.Fibrinogen as a risk factor for premature myocardial infarction in Iranian patients:a case control study[J].Vasc Health Risk Manag,2009,5(1):673.
[9] Barrter P,Kastelien J,Nunn A,et al.High Density lipoprotein(HDLS)and at heroselerosis:the unanswered questions[J].Atherosclerosis,2003,168:195-211.
[10] Sniderman AD,Furberg CD,Keech A, et al.Apolipoprotein versus lipids as indices of coronary risk and as targets for statin therapyn treapy treatment[J].Lancet,2003,361:777.
[11] 紀(jì)秋尚,張運,楊曉靜.急性心肌梗死炎癥介質(zhì)的動態(tài)變化及意義[J].中國動脈硬化雜志,2006,11(4):349-351.
[12] Francis MC,Frohlich JJ.Coronary artery disease in patients at low risk:Apolipoprotein AI as an independent risk factor[J]. Atherosclerosis,2001,155:165-170.
[13] Packard CJ.Apolipoproteins:the new prognostic indicator? [J]. Eur hrart J,2003,5(Suppl.D):D9-D16.
[14] Barter PJ,Kastelein JJ.Targeting cholesterol ester transfer protein for the prevention and management of cardiovascular disease[J].J Am Coll Cardiol,2006,47(3):492-499.
[15] Brown BG,Zhao XQ,Chait A,et a1.Simvastain and niacin,antioxidant vitamins,or the combination for the prevention of coronary disease[J].N Engl J Med,2001,345(22):1583-1592.
[16] Forrester JS,Shah PK.Emerging strategies for increasing high density lipoprotein[J].Am J Cardiol,2006,98(11):1542-1549.
[17] Liu zzo G, BuffonA, BiasucciLM, et al. Enhan ced in flammatory response to coronary angioplasty in patients with severe unstable angina[J]. Circulation, 1998, 98: 2370-2376.