孫 雷，王曉紅

(1.大連醫(yī)科大學(xué) 附屬第二醫(yī)院 急診科，遼寧 大連 116027；2.大連醫(yī)科大學(xué) 附屬第二醫(yī)院 心內(nèi)科，遼寧 大連 116027)

大量流行病學(xué)研究表明，斑塊的不穩(wěn)定性和破裂是發(fā)生急性冠脈綜合征的最主要原因，是動(dòng)脈硬化最危險(xiǎn)的因素。許多研究也證明，血漿FIB水平升高是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[1-2]，另有研究表明，F(xiàn)IB水平升高還可以影響急性心肌梗死患者的預(yù)后,死亡、再梗死、心源性休克等，且多見(jiàn)于血漿纖維蛋白原>4 g/L者[3]。臨床另有資料顯示，急性冠脈綜合征患者發(fā)病后24 h內(nèi)ApoAⅠ、ApoB和ApoAⅠ/ApoB比值與出院后是否再發(fā)心血管事件具有顯著的相關(guān)性。

FIB通過(guò)增強(qiáng)血小板聚集性、加速斑塊破裂、收縮血管、參與炎性活動(dòng)等機(jī)制影響ACS，而ApoAⅠ則通過(guò)參與膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)、抗炎、抗氧化、抗纖溶等影響ACS。二者均與ACS的發(fā)生、進(jìn)展及預(yù)后關(guān)系密切。本研究通過(guò)對(duì)ACS患者FIB、ApoAⅠ水平與PCI(percutaneous coronary intervention,PCI)術(shù)后患者發(fā)病30 d內(nèi)不良心血管事件發(fā)生率的相關(guān)性分析，探討用FIB及ApoAⅠ水平對(duì)ACS患者PCI術(shù)后近期預(yù)后進(jìn)行預(yù)測(cè)的可能性，為指導(dǎo)ACS治療提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

收集2010年1月-2011年2月間在大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院心內(nèi)科住院，符合急性冠脈綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)并行PCI術(shù)的患者121例，其中男性79例，平均年齡(64.21±10.54)歲，女性42例，平均年齡(62.91±9.93)歲。對(duì)照組64例，男性38例，平均年齡(63.79±11.36)歲，女性26例，平均年齡(61.47±11.83)歲，均為同期住院經(jīng)各種檢查除外器質(zhì)性心臟病確診為心血管神經(jīng)癥者。ACS組與對(duì)照組的性別、年齡、吸煙史方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

不穩(wěn)定型心絞痛(unstable angina,UA)組診斷符合第7版內(nèi)科教材相關(guān)標(biāo)準(zhǔn),UA組在原有穩(wěn)定型心絞痛基礎(chǔ)上具備1，2，3之一合并4項(xiàng)即可診斷；急性心肌梗死(acute myocardial infarction,AMI)的診斷標(biāo)準(zhǔn)符合美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)和美國(guó)心臟協(xié)會(huì)(ACC/AHA)1999年修訂的AMI治療指南規(guī)定的AMI診斷標(biāo)準(zhǔn)。非ST段抬高型心肌梗死(non-ST-segment elevation myocardial infarction, NSTEMI)除具有UA的特點(diǎn)外，心肌壞死血清標(biāo)記物濃度有變化，超出正常范圍。

根據(jù)上述診斷標(biāo)準(zhǔn)，本組又將121例患者分為不穩(wěn)定心絞痛(UA)組(n=53)和急性心肌梗死(AMI)組(n=68)。

1.3 研究方法

所有入選患者入院后給予阿司匹林、氯吡格雷，肝素抗凝治療，立即抽取靜脈血行急診凝血檢查測(cè)定FIB、心肌壞死標(biāo)志物，次日晨空腹行膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、ApoAⅠ、ApoB檢測(cè)。

按照入院第1次急診血凝檢測(cè)的FIB值及次日晨空腹ApoAⅠ、ApoB的數(shù)值作為本研究的入選數(shù)值。FIB及ApoAⅠ的測(cè)定：FIB采用德國(guó)Betrt4半自動(dòng)分析，采用比濁法，參考值2～4 g/L。ApoAⅠ采用羅氏P800全自動(dòng)生化分析儀以免疫比濁法測(cè)定。正常參考值為1.0～1.6 mmol/L。

預(yù)后判定資料的收集，主要依據(jù)患者PCI術(shù)后30 d內(nèi)所發(fā)生的不良心血管事件(major adverse cardiacevents,MACE),住院期間不良事件以病程記錄為準(zhǔn),出院后以電話隨訪為主。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 UA組、AMI組與對(duì)照組FIB、ApoAⅠ、ApoAⅠ/ApoB的比較

AMI組中FIB水平(3.68±0.871) g/L顯著高于UA組(3.30±0.86)g/L和對(duì)照組(2.94±0.54)g/L(P<0.01)；而UA組FIB水平和對(duì)照組之間差異無(wú)顯著性意義(P>0.05)。AMI組ApoAⅠ(1.03±0.17)g/L、UA組(1.10±0.19)g/L同對(duì)照組ApoAⅠ(1.26±0.26)g/L比較明顯降低(P<0.01)，同時(shí)AMI組ApoAⅠ水平顯著低于UA組(P<0.05)。AMI組與UA組分別同對(duì)照組比較ApoAⅠ/ApoB 的比值差異有非常顯著性意義(P<0.01)，見(jiàn)表1。

表1 AMI組、UA組與對(duì)照組FIB、ApoAⅠ、ApoAⅠ/ApoB的比較
Tab 1 The comparison of FIB, ApoAⅠ, ApoAⅠ/ApoB among AMI group, UA group and the control group (g/L)

FIB ApoAⅠApoAⅠ/ApoBAMI組(n=68)3.68±0.8711)2)1.03±0.171)2)1.47±0.511)UA組(n=53)3.30±0.861.10±0.191)1.46±0.531)對(duì)照組(n=64)2.94±0.541.26±0.261.83±0.47

1) 與對(duì)照組比較,P<0.01;2)與UA組比較,P<0.05

2.2 ACS患者不同F(xiàn)IB、ApoAⅠ水平不良MACE比較

根據(jù)FIB數(shù)值分為Ⅰ組(n=83)：FIB<4 g/L；Ⅱ組(n=38)：FIB≥4 g/L；按ApoAⅠ水平分為：Ⅲ組(n=78)：ApoAⅠ≥1.0 g/L，Ⅳ組(n=43):ApoAⅠ<1.0 g/L；分別對(duì)Ⅰ組和Ⅱ組；Ⅲ組和Ⅳ組比較其PCI術(shù)后30 d內(nèi)不良MACE的發(fā)生率。結(jié)果顯示，Ⅰ組在嚴(yán)重心律失常、充血性心力衰竭、心室壁瘤及栓塞方面與Ⅱ組差異有顯著性意義(P<0.05)，見(jiàn)表2；Ⅲ組與Ⅳ組僅在充血性心力衰竭上差異有顯著性意義(P<0.05),見(jiàn)表3；Ⅰ組和Ⅱ組、Ⅲ組和Ⅳ組比較在總事件率上差異均有顯著性意義。

表2 ACS患者不同F(xiàn)IB水平MACE比較Tab 2 Comparison in MACE of ACS patients with different FIB levels n(%)

1) 與Ⅰ組比較，P<0.01；2) 與Ⅰ組比較，P<0.05

表3 ACS患者不同ApoAⅠ水平MACE比較
Tab 3 Comparison in MACE of ACS patients with different ApoAⅠ level

n(%)

1)與Ⅲ組比較，P<0.01；2)與Ⅲ組比較，P<0.05

3 討 論

ACS作為一個(gè)連續(xù)的疾病譜，包含了UA、NSTEMI及STEMI[3]。高水平FIB可改變粥樣硬化巨噬細(xì)胞帽的滲透性，使斑塊帽變薄，動(dòng)脈斑塊發(fā)生潰瘍，易于破裂，啟動(dòng)血栓形成的過(guò)程[4]。1999年WHO即提出纖維蛋白原的增高是加重心血管疾病的危險(xiǎn)因子，并且與冠脈事件和動(dòng)脈粥樣硬化程度相關(guān)[5]。

FIB作用機(jī)制可能與下列有關(guān)：(1)病理狀態(tài)下，F(xiàn)IB與血小板結(jié)合力增加，血小板聚集性增強(qiáng)，可以融合于動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中，刺激平滑肌細(xì)胞增殖，從而促進(jìn)冠狀動(dòng)脈血栓形成；(2)纖維蛋白原及纖維蛋白降解產(chǎn)物具有收縮血管，增加血管通透性等血管活性作用。研究發(fā)現(xiàn)在動(dòng)脈粥樣斑塊內(nèi)除有低密度脂蛋白(LDL)沉積外，還有FIB及其降解產(chǎn)物的沉積，提示在動(dòng)脈粥樣硬化形成過(guò)程中有脂凝間共同作用機(jī)制存在[6]。FIB及其降解產(chǎn)物可能刺激平滑肌細(xì)胞增生和遷移,而在動(dòng)脈粥樣硬化早期就發(fā)揮作用；(3)纖維蛋白原使血管內(nèi)膜與脂蛋白結(jié)合，增加纖維斑塊的細(xì)胞外脂質(zhì)沉積，高纖維蛋白血癥是動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程中炎癥活動(dòng)的一個(gè)標(biāo)志。隨著炎癥的發(fā)展，F(xiàn)IB可以轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白，而許多病理已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在組織中存在纖維蛋白的沉積物，故認(rèn)為FIB是促進(jìn)炎性疾病進(jìn)展的重要因素。同時(shí)，F(xiàn)IB通過(guò)血小板脂蛋白受體Ⅱb/Ⅲa與血小板結(jié)合，促進(jìn)血小板聚集。血漿纖維蛋白原可以直接誘導(dǎo)血漿中的紅細(xì)胞聚集，并使血液粘稠度增加，降低血液的流動(dòng)性，加速動(dòng)脈粥樣硬化損傷及血栓形成。

本研究中，UA組的FIB與對(duì)照組差異無(wú)顯著性意義，這與胡澤萍等[7]比較38例UA與28例對(duì)照組結(jié)果顯示FIB差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的實(shí)驗(yàn)結(jié)果相符。AMI組FIB明顯高于UA組，提示高FIB不但預(yù)示冠脈病變程度重，且粥樣斑塊具有更大的不穩(wěn)定性，易于破裂而引發(fā)MACE,在冠脈閉塞的患者可能具有更高水平的FIB,這與國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道相一致[8]。本實(shí)驗(yàn)顯示FIB≥4 g/L時(shí)的MACE事件發(fā)生率明顯增加。

ApoAⅠ是HDL-C進(jìn)行膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)的基本功能單位，故ApoAⅠ在調(diào)節(jié)動(dòng)脈粥樣硬化中起到主要作用。既往研究也顯示，HDL的作用可能與ApoAⅠ等蛋白成份有關(guān)[9]。

流行病學(xué)研究顯示，HDL-C與心血管疾病呈負(fù)相關(guān)，這種相關(guān)性獨(dú)立于HDL-C之外。研究證明，提高HDL-C水平可延緩或預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。HDL-C水平增高1 mg/dL，心血管病的危險(xiǎn)降低2%～3%。動(dòng)脈粥樣硬化的始動(dòng)環(huán)節(jié)是動(dòng)脈粥樣硬化顆粒(AP)進(jìn)入血管壁，在中膜沉積下來(lái)，膽固醇水平并不平行于進(jìn)入血管壁的顆粒水平，極低密度脂蛋白中的膽固醇并沒(méi)有低密度脂蛋白危險(xiǎn)，因?yàn)樯源篌w積的極低密度脂蛋白并不能像LDL那樣易進(jìn)入血管壁[10]。LDL約為AP的90%，每個(gè)AP包含1分子的ApoB,因此血漿APOB更能代表AP的數(shù)量[11]。脂蛋白相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)研究(AMORIS)作為一項(xiàng)大型研究，包括了175553例瑞典患者5.5年隨訪結(jié)果，排除其它因素后仍發(fā)現(xiàn)ApoB對(duì)冠心病的預(yù)測(cè)作用優(yōu)于HDL-C。大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實(shí)，ApoB升高不僅僅是預(yù)測(cè)心血管事件最敏感而準(zhǔn)確的檢測(cè)指標(biāo)之一[12-13]，而且更顯著的預(yù)測(cè)了MACE的發(fā)生。

在退伍軍人HDL-C干預(yù)試驗(yàn)(VAHIT) 中，經(jīng)纖維酸類藥物治療后的治療組HDL-C的血漿水平升高 6%，主要心血管事件(非致死性肌梗死、死亡)發(fā)生率降低22%。赫爾辛基心臟研究(HHS)表明血漿HDL-C升高8%,可使心血管事件的發(fā)生率降低24%[14]。在針對(duì)高密度脂蛋白(HDL)的治療研究(HATS)中，聯(lián)合應(yīng)用他汀類藥物與煙酸類藥物后，升高 HDL-C的同時(shí)，心血管事件的發(fā)生率32%下降至3%(P<0.05)[15]；在明斯特心血管病前瞻性研究(PROCAM)中發(fā)現(xiàn)當(dāng)HDL-C<350 mg/L時(shí)，6年內(nèi)心血管事件的發(fā)生率增高[16]。

有研究發(fā)現(xiàn)PCI術(shù)后FIB水平是急性STEMI患者近、遠(yuǎn)期發(fā)生死亡和心臟事件的預(yù)測(cè)因子, 界值劃定為5.1 g/L時(shí)PCI術(shù)后FIB對(duì)患者2年死亡的診斷靈敏度達(dá)到69.12%, 特異度為81.16%。有研究發(fā)現(xiàn)PCI術(shù)后FIB水平升高是冠心病患者6個(gè)月內(nèi)發(fā)生再狹窄的獨(dú)立危險(xiǎn)因子, PCI術(shù)后6個(gè)月FIB>3.5 g/L 的不同組患者再狹窄發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)分別增加117～ 218倍。PCI治療一方面使急性心肌梗死患者的冠狀動(dòng)脈血流得以恢復(fù), 梗死面積減小；另一方面機(jī)械性血管損傷也觸發(fā)了機(jī)體繼發(fā)的炎癥反應(yīng)[17],本研究結(jié)果顯示ACS患者的FIB、ApoAⅠ水平顯著高于對(duì)照組，證實(shí)了二者作為預(yù)測(cè)因子的學(xué)說(shuō)，同時(shí)在對(duì)PCI術(shù)后相關(guān)MACE的比較時(shí)提示,FIB≥4 g/L組PCI術(shù)后的嚴(yán)重心律失常、充血性心力衰竭、心室壁瘤、心源性休克的發(fā)生率要明顯高于FIB<4 g/L組；ApoAⅠ<1.0 g/L組僅在充血性心力衰竭事件上高于ApoAⅠ≥1.0 g/L組，但兩組的總事件率均顯著高于比較組?？紤]這種結(jié)果的誤差是由樣本數(shù)量的不足導(dǎo)致的。

PCI雖然可以解決冠心病患者的血管狹窄問(wèn)題，但動(dòng)脈粥樣硬化仍然在繼續(xù)進(jìn)展，依然有發(fā)生MACE事件的風(fēng)險(xiǎn)。盡管在本實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)ApoAⅠ<1.0 g/L的患者M(jìn)ACE事件比ApoAⅠ≥1.0 g/L的患者明顯增加, FIB≥4 g/L時(shí)的MACE事件發(fā)生率明顯高于正常參考范圍。但將FIB、ApoAⅠ干預(yù)到何種水平能明顯降低ACS的發(fā)生、發(fā)展及顯著降低預(yù)后心血管事件的發(fā)生？應(yīng)將FIB、ApoAⅠ控制在何種水平為最佳？能否具體量化？這些尚缺乏足夠的證據(jù)，需大量的樣本與臨床研究來(lái)確定證實(shí)。

總之，為減少心血管事件的發(fā)生、延緩發(fā)展及減少預(yù)后事件的出現(xiàn)，對(duì)于FIB、ApoAⅠ水平異?；颊哌M(jìn)行必要的臨床干預(yù)是絕對(duì)必要的。

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