張旭，孫振學(xué)，呂豪

(1.武警總部機(jī)關(guān)門診部保健科，北京100089;2.武警北京市總隊(duì)第二醫(yī)院心內(nèi)科)

高血壓是人類心血管疾病發(fā)病率最高的一種疾病，可引起內(nèi)皮功能損傷以及血管中膜增厚和內(nèi)皮依賴性舒張功能受損［1］，是動(dòng)脈粥樣硬化的重要危險(xiǎn)因素。大量研究表明高血壓患者存在胰島素抵抗(IR)，高血壓合并IR加速、加重了高血壓的靶器官損害［2］。另外，研究顯示血漿中的某些炎性因子，如超敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、腫瘤壞死因子-α (TNF-α)等與IR、動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān)［3］。高分辨率的血管超聲是診斷、評(píng)估動(dòng)脈壁病變的有效方法，頸動(dòng)脈內(nèi)膜-中層厚度(IMT)及斑塊已被證實(shí)是評(píng)估動(dòng)脈粥樣硬化的有效指征。本研究通過檢測(cè)不同糖耐量老年高血壓患者的 IMT、IR及hs-CRP、TNF-α的變化，探討頸動(dòng)脈粥樣硬化與IR及炎性因子的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2010年1月至2011年6月期間，在我院及武警北京市總隊(duì)第二醫(yī)院就診的60歲以上老年高血壓患者，共94例，其中男52例，女42例，平均年齡(69.5±10.5)歲，高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2005年《中國(guó)高血壓防治指南修訂版》，即在未使用抗高血壓藥物的情況下，收縮壓≥140 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)和(或)舒張壓≥90 mmHg;患者既往有高血壓史，目前正在使用抗高血壓藥物，血壓雖然低于140/90mmHg，亦診斷為高血壓。排除合并繼發(fā)性高血壓、I型糖尿病、急慢性肝腎疾病、感染性疾病、甲狀腺疾病、惡性腫瘤、血液病、慢性結(jié)締組織病及免疫性疾病者。另選30例性別、年齡相匹配的健康體檢者作為正常對(duì)照。

1.2 方法

1.2.1 分組 所有患者均進(jìn)行口服75g葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)，根據(jù)2005年美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)分3組:(1)糖耐量正常組(NGT組)30例，其中男17例，女13例，平均年齡(68.3±10.5)歲;(2)糖耐量異常組(IGT組)32例，其中男18例，女14例，平均年齡(69.4±10.2)歲;(3)2型糖尿病組(DM組)32例，其中男17例，女15例，平均年齡(70.4±10.8)歲。

1.2.2 頸動(dòng)脈超聲檢查 采用美國(guó)Philips公司生產(chǎn)的HDI-5000型彩色多普勒超聲儀，探頭頻率7.5 MHz，由專人操作。IMT定義為頸動(dòng)脈管腔內(nèi)膜與中層外膜界面相對(duì)較低回聲分割之間的兩條平行亮線的距離。受檢患者取去枕仰臥位，自頸動(dòng)脈起始處縱向及橫向掃查，依次觀察雙側(cè)頸總動(dòng)脈遠(yuǎn)端2 cm處、分叉處、頸內(nèi)動(dòng)脈和頸外動(dòng)脈近端1cm處8個(gè)部位，每個(gè)部位測(cè)3次，取其平均值為IMT值。

1.2.3 指標(biāo)測(cè)定 所有入選患者均隔夜禁食8～10 h后于次日清晨行OGTT試驗(yàn)，同時(shí)空腹抽血測(cè)定以下指標(biāo):(1)空腹血糖(FPG)、肝、腎功能、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)和高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、空腹胰島素(FIns)，根據(jù)自我平衡模型分析法(HOMA)計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)=FIns×FPG/22.5; (2)hs-CRP:免疫透視比濁法測(cè)定，芬蘭Orion Diagnostica公司提供試劑;(3)TNF-α:雙抗體夾心法(ELISA法)測(cè)定，試劑盒購(gòu)自上海森雄科技實(shí)業(yè)有限公司。測(cè)定血壓、身高、體質(zhì)量，計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)(BMI)=體質(zhì)量(kg)/身高2(m2)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 13.0軟件包建立數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以±s表示，多組間比較采用單因素方差分析，進(jìn)一步兩兩比較采用SNK-q檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)(頻率)表示，采用χ2檢驗(yàn);兩變量間相關(guān)性分析采用直線相關(guān)分析。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料比較 各組研究對(duì)象在年齡、性別構(gòu)成方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。高血壓各組患者收縮壓及舒張壓明顯高于對(duì)照組(P＜0.05或P＜0.01);其余指標(biāo)各組間均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

2.2 各組FPG、FIns、HOMA-IR、hs-CRP、TNF-α及IMT等指標(biāo)比較 IGT組、DM組的FPG、FIns水平明顯高于對(duì)照組及NGT組(P＜0.05或P＜0.01)，DM組的 FPG、FIns水平明顯高于 IGT組(P＜0.01);HOMA-IR、hs-CRP、TNF-α及IMT等指標(biāo)，DM組明顯高于其余3組，IGT組明顯高于NGT組及對(duì)照組，NGT組明顯高于對(duì)照組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)，見表2。

2.3 老年高血壓患者頸動(dòng)脈IMT與HOMA-IR、hs-CRP、TNF-α的相關(guān)性分析 老年高血壓患者IMT與HOMA-IR、hs-CRP、TNF-α水平呈正相關(guān)(r分別為0.406、0.420、0.396，均P＜0.05)，HOMA-IR與hs-CRP及 TNF-α水平呈顯著正相關(guān)(r分別為0.537、0.518，均P＜0.01)，hs-CRP水平與TNF-α水平呈顯著正相關(guān)(r=0.579，P＜0.01)。

3 討論

IR是指胰島素作用的靶器官(主要是肝、肌肉、脂肪組織以及血管內(nèi)皮細(xì)胞、動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞等)對(duì)胰島素的敏感性下降，因此機(jī)體代償分泌過多的胰島素引起高胰島素血癥［4］。IR作為一種代謝異常，可導(dǎo)致糖代謝改變及2型糖尿病，同時(shí)也是高血壓和動(dòng)脈粥樣硬化疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［5-7］?；A(chǔ)研究提示，IR導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化可能的機(jī)制有:(1)激活胰島素的絲裂原激活蛋白質(zhì)激酶信號(hào)途徑，導(dǎo)致動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞受損，一氧化氮合成及釋放減少，內(nèi)皮失去抗動(dòng)脈粥樣硬化的保護(hù)作用而出現(xiàn)粥樣硬化的病理改變［8］;(2)刺激血管平滑肌細(xì)胞增生，促進(jìn)平滑肌細(xì)胞向內(nèi)膜下遷移和增殖，加速動(dòng)脈粥樣硬化的形成［9］;(3)胰島素抵抗引起的高血糖可造成血紅蛋白和血管基底膜外間質(zhì)蛋白糖化，使細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生增加，有利于血栓形成［10］。本研究顯示老年高血壓各組患者HOMA-IR較對(duì)照組明顯增高，提示該類患者存在IR，另外，隨著高血壓患者糖代謝進(jìn)展，HOMA-IR與頸動(dòng)脈IMT逐漸增加，同時(shí)相關(guān)性分析提示IMT與HOMA-IR呈正相關(guān)，表明隨著IR的加重，動(dòng)脈粥樣硬化逐漸加重，與張曦元等［11］的報(bào)道一致。

表1 四組病例一般臨床資料比較(±s)

表1 四組病例一般臨床資料比較(±s)

注:與對(duì)照組比較，aP＜0.01，bP＜0.05

組別 例數(shù)BMI(kg/m2)收縮壓(mmHg)舒張壓(mmHg)TC(mmol/L)TG(mmol/L)LDL-C(mmol/L)HDL-C(mmol/L) 0.74 1.57±0.68 2.75±0.54 1.38±0.32 NGT組 30 24.57±3.79 138.47±16.73a83.66±10.23b 5.29±0.81 1.64±0.72 2.83±0.62 1.32±0.36 IGT組 32 24.83±4.12 139.23±16.65a83.74±10.37b 5.32±0.83 1.78±0.83 2.85±0.72 1.28±0.45 DM組 32 25.12±4.02 140.37±17.12a84.31±10.42b 5.45±0.92 1.92±0.91 3.14±0.83 1.22±0.41 F值對(duì)照組 30 24.33±3.85 126.55±15.48 77.52±9.88 5.13± 0.229 4.639 2.980 6.804 1.190 1.924 0.925 P值0.876 0.004 0.034 0.000 0.316 0.129 0.431

表2 四組病例FPG、FIns、HOMA-IR、TNF-α、hs-CRP及IMT等指標(biāo)的比較(±s)

表2 四組病例FPG、FIns、HOMA-IR、TNF-α、hs-CRP及IMT等指標(biāo)的比較(±s)

注:與對(duì)照組比較，aP＜0.05，bP＜0.01;與NGT組比較，cP＜0.01;與IGT組比較，dP＜0.01

組別 例數(shù) FPG(mmol/L) FIns(mIU/L) HOMA-IR hs-CRP(mg/L)TNF-α(pg/ml) 1.74±8.22 0.55±0.29 NGT組 30 5.45±0.95 8.35±4.24 2.29±0.87b 2.87±0.92b 18.43±9.17b 0.84±0.33b IGT組 32 5.83±0.97a 11.74±4.77bc 3.14±0.95bc 3.95±1.03bc 29.24±9.85bc 1.18±0.35bc DM組 32 6.63±1.17bcd 14.82±5.21bcd 4.07±1.02bcd 4.87±1.17bcd 38.73±10.34bcd 1.42±0.41bcd F值IMT對(duì)照組 30 5.17±0.84 6.37±3.05 1.46±0.74 1.35±0.82 1 12.729 22.172 43.182 71.046 49.157 37.022 P值0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000

近年來高血壓與炎性反應(yīng)的關(guān)系愈加受到重視，高血壓可導(dǎo)致血管內(nèi)皮的損害，從而引起慢性炎性反應(yīng)，炎癥在動(dòng)脈粥樣斑塊的形成、增長(zhǎng)、破裂和磨損及形成血栓的過程中起著重要作用。hs-CRP被認(rèn)為是與炎性反應(yīng)程度關(guān)系最為密切的炎性因子［12］，它可通過誘導(dǎo)單核細(xì)胞趨化蛋白-1的產(chǎn)生，減少一氧化氮合成酶的表達(dá)導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能紊亂，同時(shí)可增加內(nèi)皮細(xì)胞血漿凝血酶活化因子抑制因子的表達(dá)，促進(jìn)循環(huán)纖溶系統(tǒng)失衡，導(dǎo)致血栓形成［13］。TNF-α是由激活的巨噬細(xì)胞分泌的一種具有多種生物學(xué)效應(yīng)的細(xì)胞因子，參與內(nèi)皮細(xì)胞損傷，促進(jìn)炎性細(xì)胞的聚集和炎性遞質(zhì)的釋放，從而參與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展。本研究發(fā)現(xiàn)高血壓患者h(yuǎn)s-CRP及TNF-α水平較對(duì)照組明顯增高，且IMT與hs-CRP、TNF-α呈正相關(guān)，表明高血壓患者存在明顯的亞臨床炎癥，且炎性反應(yīng)在頸動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展過程中起了重要作用。

大量研究表明亞臨床慢性炎性反應(yīng)還有可能是IR的發(fā)生的重要因素，兩者具有重要關(guān)聯(lián)［14］，多種炎性因子如hs-CRP、TNF-α、白細(xì)胞介素-6等參與IR的發(fā)生，這些炎性因子主要通過干擾胰島素信號(hào)傳導(dǎo)通路導(dǎo)致IR［15］，而IR誘導(dǎo)的炎癥狀態(tài)可引起多種炎性因子的表達(dá)增加，它們促進(jìn)內(nèi)皮功能紊亂的發(fā)生。本研究中NGT組、IGT組及DM組患者h(yuǎn)s-CRP、TNF-α水平隨著HOMA-IR的增加而逐漸增加，且3組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明炎性反應(yīng)參與了高血壓患者從糖耐量正常、糖耐量異常到2型糖尿病的發(fā)展過程。另外相關(guān)性分析顯示HOMAIR與TNF-α及hs-CRP呈顯著正相關(guān)，提示IR與炎性反應(yīng)兩者相互促進(jìn)、相互影響，進(jìn)而影響動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展?？傊?，炎性反應(yīng)與IR在老年高血壓患者頸動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展過程中起著重要作用，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)hs-CRP、TNF-α水平及HOMA-IR并早期進(jìn)行干預(yù)，對(duì)預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的發(fā)生、發(fā)展具有積極的臨床意義。

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