杜思全 陳東旭 陳存歸 朱鋼國

（浙江師范大學(xué)化學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院，浙江 金華 321004）

1，4-環(huán)己二烯是常見的有機(jī)結(jié)構(gòu)單元之一，它在許多天然產(chǎn)物和具有生理活性的藥物分子中廣泛存在，通過它能夠合成一些重要的醫(yī)藥化工中間體，所以，探索簡單有效地合成1，4-環(huán)己二烯化合物的方法非常重要。需要指出的是，1，4-環(huán)己二烯化合物穩(wěn)定性較差，容易被氧化成具有芳香性的苯，所以它們的合成具有一定的挑戰(zhàn)性，合成方法也非常有限，其中Birch還原反應(yīng)是一個合成1，4-環(huán)己二烯化合物的有用方法，但是該反應(yīng)因?yàn)椴捎昧私饘黉嚮蚪饘兮c以及液氨等條件使得操作比較復(fù)雜，特別是官能團(tuán)兼容性不佳，對于3-羥基-1，4-環(huán)己二烯-1-羧酸乙酯這樣復(fù)雜的1，4-環(huán)己二烯化合物不能適用。

3-羥基-1，4-環(huán)己二烯-1-羧酸乙酯（1）的結(jié)構(gòu)式如圖1，它是一個重要的合成子，通過它經(jīng)過簡單的化學(xué)轉(zhuǎn)化可以合成重要的植物源藥材—莽草酸，而我們知道，莽草酸是合成抗禽流感藥物—"達(dá)菲"的主要原料［1］。

圖1

從2003年禽流感疫情在全球爆發(fā)以來，基本上每年都要在世界各地發(fā)作。為了有效地對付禽流感疫情，大規(guī)模地合成抗禽流感藥物——"達(dá)菲"成為了一個重要而迫切的選擇，因此，社會對莽草酸的需求越來越大。盡管莽草酸可以從中藥——"八角"中分離得到，但是其含量有限，更重要的是分離提取成本非常高昂。為此，我們希望開發(fā)一條從3-羥基-1，4-環(huán)己二烯-1-羧酸乙酯（1）出發(fā)合成莽草酸的合成路線。首先，我們進(jìn)行了3-羥基-1，4-環(huán)己二烯-1-羧酸乙酯（1）的合成研究，其合成計(jì)劃見圖2。其關(guān)鍵是原本分3步的化學(xué)反應(yīng)即Diels-Alder反應(yīng)、硅保護(hù)基脫保護(hù)和硝基消除反應(yīng)在一個反應(yīng)容器中進(jìn)行，中間體T1和T2不需分離，這樣可以大大提高合成效率。

圖2

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑

巴豆醛、三乙胺、丙烯酸乙酯、亞硝酸鈉、硝酸鈰銨、氟化鉀、1，8-二氮雜雙環(huán)［5.4.0］十一碳-7-烯（DBU）、甲磺酰氯、三甲基氯硅烷或三乙基氯硅烷等試劑皆為分析純。

1.2 實(shí)驗(yàn)儀器

集熱式磁力攪拌器（鄭州長城科工貿(mào)有限公司），Bruker Avance 400MHz核磁共振儀，Agilent 7890A氣相色譜儀。

1.3 實(shí)驗(yàn)方法

1.3.1 原料的制備

1.3.1.1 1，3-二丁烯基三甲基硅基醚（3a）的制備［2］

原料3a以巴豆醛為初始原料，用三乙胺做堿，在催化量的干燥氯化鋅作用下通過與三甲基氯硅烷室溫反應(yīng)4h制得（圖3）。

圖3

在250mL的三頸燒瓶中加入干燥的三乙胺（61mL，440mmol）和無水氯化鋅粉末（0.9g，6mmol），反應(yīng)體系先在室溫攪拌1h，再加入巴豆醛（14g，200mmol）的100mL乙醚溶液，攪拌5min后開始滴加三甲基氯硅烷（51mL，400mmol），0.5h內(nèi)滴加完畢。反應(yīng)體系回流4h后冷卻至室溫，加入干燥的石油醚100mL稀釋，有機(jī)液用一段短的氧化鋁柱（4cm）過濾，濃縮過濾液，減壓蒸餾得到化合物1（25g，產(chǎn)率：86％），沸點(diǎn)：131℃，化合物3b的合成同上，產(chǎn)率：92％?；衔?a的1H NMR（CDCl3，400MHz）：δ6.54（d，J=11.9Hz，1H），6.22（ddd，J=10.3，6.5，4.3Hz，1H），5.73（dd，J=11.9，11.1Hz，1H），4.99（m，1H），4.83（d，J=10.3Hz，1H），0.22（s，9H）。

1.3.1.2 3-硝基丙烯酸乙酯（4）的合成［3］

參照文獻(xiàn)［3］，以丙烯酸乙酯為初始原料，在硝酸鈰銨的存在下與亞硝酸鈉進(jìn)行反應(yīng)，繼而在三乙胺的存在下與甲磺酰氯反應(yīng)制得，圖解如下（圖4）：

圖4

在500mL的三頸燒瓶中加入丙烯酸乙酯（10g，100mmol）、亞硝酸鈉（17.3g，250mmol）和250mL乙腈，冰浴下加入硝酸鈰胺（11.0g，200mmol）后室溫反應(yīng)過夜。反應(yīng)體系加水100mL淬滅，用乙酸乙酯（50mL）萃取，有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉溶液洗，無水硫酸鈉干燥。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑后得到的殘留液溶解在干燥的100mL二氯甲烷中，在-20℃加入甲磺酰氯（20mL，200mmol）和三乙胺（40mL，300mmol），薄層色譜跟蹤反應(yīng)進(jìn)程，反應(yīng)結(jié)束后倒入冰水中，用二氯甲烷萃取，水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥。硅膠（300～400目）柱層析分離（洗脫液：石油醚/乙酸乙酯=5/1）得黃色固體6.5g（產(chǎn)率：45％），熔點(diǎn)：40℃～41℃，1H NMR（CDCl3，400MHz）：δ1.33（t，J=7.2Hz，3H），4.35（q，J=7.2Hz，2H），7.08（d，J=14.4Hz，1H），7.69（d，J=14.4Hz，1H）；13C NMR（CDCl3，100MHz）：δ13.8，62.4，127.6，148.8，162.6。1.3.2 3-羥基-1，4-環(huán)己二烯-1-羧酸乙酯的"一鍋法"合成

在250mL的三頸燒瓶中加入1，3-二丁烯基三甲基硅基醚（3a）（15g，105mmol）和3-硝基丙烯酸乙酯（4）（14.5g，100mmol），反應(yīng)體系先在室溫劇烈攪拌h（用氣相色譜跟蹤反應(yīng)），反應(yīng)完全后停止攪拌加入50mL甲醇溶解后加入氟化鉀（18.8g，200mmol），繼續(xù)攪拌2h后加入50mL四氫呋喃及1，8-二氮雜雙環(huán)［5.4.0］十一碳-7-烯22.5g，室溫反應(yīng)3h后停止反應(yīng)。反應(yīng)體系加50mL水淬滅，乙酸乙酯（50mL）萃取三次，有機(jī)相合并后先用10％的鹽酸溶液（20mL）洗、再用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥。硅膠（300～400目）柱層析分離（洗脫液：石油醚/乙酸乙酯=6/1）得無色液體1.3g（產(chǎn)率：75％）。無色液體的1H NMR（CDCl3，400MHz）：δ1.30（t，J=7.2Hz，3H），2.02（br，s，1H），2.82～2.95（m，2H），4.21（q，J=7.2Hz，2H），4.73（bs，1H），5.84～5.90（m，1H），5.94～5.99（m，1H），6.95～6.98（m，1H）；13C NMR（CDCl3，100MHz）：δ14.2，25.9，60.8，62.8，126.3，126.5，129.6，136.8，166.7；Anal.Calcd.for C9H12O3，HRMS（ESI）：Cacl.168.0786，F(xiàn)ound：168.0784。

2 結(jié)果與討論

2.1 Diels-Alder反應(yīng)條件研究

首先，我們對1，3-二丁烯基三甲基硅基醚（3a）和3-硝基丙烯酸乙酯（4）制備中間體T1的Diels-Alder反應(yīng)進(jìn)行了研究。

表1 Diels-Alder反應(yīng)條件優(yōu)化

a：Isolated yields.b：3b was used.

盡管我們知道路易斯酸催化劑可以促進(jìn)Diels-Alder反應(yīng)，但是由于1，3-二丁烯基三甲基硅基醚在酸性條件下不穩(wěn)定，加上化合物4是個很強(qiáng)的Diels-Alder反應(yīng)受體，因此，我們未考慮外加促進(jìn)劑，只對反應(yīng)的溶劑進(jìn)行了優(yōu)化。由表1的數(shù)據(jù)可知，該Diels-Alder反應(yīng)在苯中室溫的條件下反應(yīng)，產(chǎn)率最佳，以85％的產(chǎn)率得到環(huán)化產(chǎn)物（entry 3，Table 1）。需要指出的是，該反應(yīng)在無溶劑的條件下進(jìn)行，結(jié)果也很理想，以81％的產(chǎn)率得到Deils-Alder反應(yīng)產(chǎn)物（entry 7，Table 1），盡管產(chǎn)率略有下降，但是它可以避免有毒溶劑苯的使用，有利于后續(xù)"一鍋法"操作的進(jìn)行。

此外，我們也研究了硅原子上取代基對該Deils-Alder反應(yīng)的影響，區(qū)別不大，例如化合物3b和4以78％的產(chǎn)率得到了相應(yīng)的環(huán)化產(chǎn)物。

2.2 硅保護(hù)基的脫除反應(yīng)研究

接下來，我們對硅保護(hù)基的脫除反應(yīng)進(jìn)行了研究。我們發(fā)現(xiàn)，在Deils-Alder反應(yīng)結(jié)束后，簡單的加入2mol/L鹽酸就能將三甲基硅基脫保護(hù)，但是產(chǎn)率較低只有46％（entry 1，Table 2）；HOAc/H2O體系的產(chǎn)率稍好，達(dá)到了57％（entry 2，Table 2）；常用的脫硅試劑四丁基氟化胺，在使硅基脫除的同時也發(fā)生了硝基的消除（entry 3，Table 2）；當(dāng)以2倍物質(zhì)的量的二水氟化鉀為脫保護(hù)試劑時，在甲醇中室溫反應(yīng)3h，以90％的產(chǎn)率得到了三甲基硅基消除產(chǎn)物（entry 5，Table 2）。與之對應(yīng)的是，三乙基硅基（TES）的消除相對困難些，例如，盡管T1a在KF的存在下很順利地發(fā)生了硅保護(hù)基的脫除，而化合物T1b在此條件下則基本沒有反應(yīng)（entry 7，Table 2）。

表2 硅保護(hù)基的脫除

a Isolated yields.b compound 1 was obtained in 20％yield.c compound T1b was used.

2.3 硝基的消除反應(yīng)研究

主要考察了一些常見的堿和溶劑等反應(yīng)條件。例如，K2CO3或KOH在甲醇溶劑中的確能夠促使硝基發(fā)生消除，但是產(chǎn)率較低，一個主要的原因是發(fā)生了酯交換反應(yīng)得到了3-羥基-1，4-環(huán)己二烯-1-羧酸甲酯。于是，我們接下來嘗試了非醇類溶劑的反應(yīng)。Cs2CO3/DMSO的體系以42％的產(chǎn)率得到了化合物1。最后，我們發(fā)現(xiàn)，1，8-二氮雜雙環(huán)［5.4.0］十一碳-7-烯（DBU）的使用高產(chǎn)率（84％）地得到了硝基消除產(chǎn)物（entry 6，Table 3）。于是，我們選取DBU作為硝基消除步驟的堿。

表3 硝基的消除反應(yīng)條件優(yōu)化

2.4 “一鍋法”操作步驟的實(shí)現(xiàn)

在對以上三步反應(yīng)的條件分別進(jìn)行優(yōu)化之后，我們最后嘗試了3-羥基-1，4-環(huán)己二烯-1-羧酸乙酯（1）的"一鍋法"合成。為了使三步化學(xué)反應(yīng)能在一步進(jìn)行，減少溶劑的使用和污染排放，我們決定用前面發(fā)現(xiàn)的無溶劑條件進(jìn)行Diels-Alder反應(yīng)，接著加入甲醇和氟化鉀，進(jìn)行硅保護(hù)基的脫除，然后，將甲醇旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去，加入四氫呋喃溶解，用DBU進(jìn)行硝基的消除。經(jīng)過大量的實(shí)驗(yàn)探索，包括對各步反應(yīng)的試劑用量及反應(yīng)濃度進(jìn)行了研究之后，我們終于成功地實(shí)現(xiàn)了3-羥基-1，4-環(huán)己二烯-1-羧酸乙酯（1）的"一鍋法"合成。具體步驟見1.3.2。產(chǎn)率達(dá)到了75％，比原先的分三步進(jìn)行有所提高。

3 結(jié)論

本文開發(fā)了一個基于Diels-Alder反應(yīng)的3-羥基-1，4-環(huán)己二烯-1-羧酸乙酯的"一鍋法"合成方法。該法將Diels-Alder反應(yīng)、硅保護(hù)基脫保護(hù)和硝基消除反應(yīng)的"一鍋法"進(jìn)行，避免了中間體分離，在節(jié)約試劑使用的同時減少了污染排放，大大提高了合成效率，符合當(dāng)前節(jié)能減排、綠色化工的發(fā)展趨勢。目前我們正在對3-羥基-1，4-環(huán)己二烯-1-羧酸乙酯在莽草酸及達(dá)菲合成中的運(yùn)用情況進(jìn)行研究。

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