肖 鳳,劉 彬,高紅英,伍吉云,朱清仙△
(1.南昌大學醫(yī)學院病理學系,江西南昌 330006;2.井岡山大學醫(yī)學院基礎醫(yī)學部,江西吉安 343000)
胃癌是世界第4位高發(fā)惡性腫瘤,其病死率在癌癥死因中居第2位。在我國,胃癌的發(fā)病率或病死率均居惡性腫瘤之首[1]。早期胃癌手術(shù)切除后5年生存率往往超過90%。但胃癌早期缺乏特異性的癥狀,大多數(shù)患者就診時已進入進展期,此期患者即使接受了根治手術(shù)治療,其5年生存率也只有20%~30%。針對進展期胃癌術(shù)后的化療效果并不理想。Wilke 等[2]在1989 年首先報道了新輔助化療在胃癌治療中的應用。近年來,新輔助化療作為胃癌綜合治療的一種方法已得到越來越多的關注。但針對進展期胃癌新輔助化療的價值仍有爭論。為進一步明確新輔助化療對進展期胃癌的治療作用,本研究擬對中、英文相關隨機對照試驗(randomized controlled trials,RCT)研究的結(jié)果進行Meta分析,就其療效和手術(shù)風險進行比較,以期為臨床決策分析提供依據(jù)。
1.1資料來源及檢索策略 本資料檢索時間為1980年1月至2011年8月。檢索語種限于中文和英語。文獻類型為RCT和半隨機對照試驗(quasi-randomized controlled trials,q-RCT),無論是否隱藏或采用盲法。檢索詞英文為:neoadjuvant chemotherapy,preoperative chemotherapy,gastric cancer,neoplasm,stomach neoplasm,survival rate 等;中文:新輔助化療、術(shù)前化療、胃癌、胃腫瘤、手術(shù)治療及生存率等。計算機檢索Cochrane Library、PubMed、Embase、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(Chinese Biomedical Literature Database,CBM)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(Chinese Scientific Journal Full-text Database,CSJD)、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(Chinese Journal Full-text Database,CJFD)等數(shù)據(jù)庫;手工檢索國內(nèi)、外腫瘤會議摘要及交流文獻,以及中國腫瘤防治數(shù)據(jù)庫有關資料。
1.2納入/排除標準 入選文獻必須是:(1)進展期胃癌的患者,其種族、國籍、年齡、性別不限,術(shù)后有隨訪;(2)每個試驗的兩組之間在性別、年齡、腫瘤病理類型、腫瘤分期方面比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);(3)試驗包含平行的對照組,即僅行胃癌根治性/姑息性切除手術(shù)(原發(fā)包塊切除),術(shù)前不接受任何途徑的化療或僅接受安慰劑治療;(4)治療組為胃癌根治性/姑息性切除術(shù)前接受不同藥物、不同劑量的靜脈化療者。排除標準為:(1)胃癌合并其他疾病者;(2)任何時間接受了放療、免疫治療、生物治療者;(3)失訪率超過20%的研究;(4)重復報道的數(shù)據(jù);(5)最終無法得到生存率及非隨機對照試驗的文獻一律排除。符合標準的灰色文獻、僅有摘要的文獻同樣納入,通過與作者聯(lián)系補充數(shù)據(jù)。
表1 胃癌新輔助化療的臨床隨機對照試驗方法質(zhì)量學評價
1.3納入試驗的篩選 兩位研究者獨立閱讀所獲文獻題目和摘要,在排除明顯不符合納入標準的試驗后,對可能符合納入標準的試驗閱讀全文,以確定是否真正符合納入標準。兩位研究者交叉核對納入試驗的結(jié)果,對有分歧而難以確定其是否納入的試驗,通過討論或由第三研究者決定其是否納入。
1.4文獻質(zhì)量評價方法 對最后納入文獻的質(zhì)量評價參照Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.0.2 推薦的偏倚風險的評價工具進行評價[3]。
1.5統(tǒng)計學處理 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.0.2統(tǒng)計軟件。計數(shù)資料采用相對危險度(RR) 作為療效分析統(tǒng)計量;計量資料采用加權(quán)均數(shù)差或標準化均數(shù)差,兩者的效應量均以95%可信區(qū)間(CI) 表示。采用χ2檢驗判斷各研究間的異質(zhì)性。各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性時,采用固定效應模型進行合并分析,若存在統(tǒng)計學異質(zhì)性且在允許范圍之內(nèi),則采用隨機效應模型進行合并分析,并解析其異質(zhì)性來源。
2.1文獻檢索結(jié)果和納入研究的基本特征 初檢有關文獻380篇。仔細閱讀文章題目、摘要后排除綜述79篇,放療加化療88篇,免疫治療50篇,放療67篇,其他非RCT、非臨床研究文獻56篇。剩余40篇查找原文,排除未達到納入標準的文獻22 篇,最終18篇文獻納入本文Meta分析。18個研究均為RCT,其中6個研究來自西方國家(意大利、德國、法國、英國、荷蘭、希臘各1個),12個研究來自亞洲國家(中國5個、日本6個和韓國1個),共有2 685例患者入選,其中實驗組(行新輔助化療)1 267例,對照組1 418例,文獻發(fā)表時間1982~2010年。實驗組和對照組在性別、年齡、腫瘤病理類型、腫瘤分期方面比較,差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。
2.2納入研究的質(zhì)量評價 文獻質(zhì)量按Jadad等[4]質(zhì)量評價方法進行評價,評價內(nèi)容包括隨機方法、分配隱藏、盲法、隨訪等情況。將得分大于或等于4的研究為高質(zhì)量,<4的研究為低質(zhì)量。文獻質(zhì)量評價采用兩人獨立完成,有異議者通過討論或由第三研究者決定其是否納入。文獻質(zhì)量評價見表1。
圖1 新輔助化療組與單純手術(shù)組5年生存率的比較
2.3統(tǒng)計分析結(jié)果 進展期胃癌患者行新輔助化療與無新輔助化療(術(shù)前無化療)治療5年生存率、總體生存率、圍術(shù)期病死率和手術(shù)切除率比較見圖1~4??傮w生存率是指隨訪2年以上的病例中位生存率??傮w生存率Meta分析共有15個研究,2 151例患者納入,各研究間無異質(zhì)性(P=0.10,I2=33%),選用固定效應模型,OR=1.40,95%CI:1.17~1.68,P=0.000 3;5年生存率Meta分析納入5個研究,共有998例患者,各研究間無異質(zhì)性(P=0.59,I2=0%),選用固定效應模型,OR=1.96,95%CI:1.44~2.67,P<0.01;手術(shù)切除率Meta分析納入11個研究,共有1 739例患者,各研究間無異質(zhì)性(P=0.11,I2=37%),選用固定效應模型,OR=1.60,95%CI:1.29~1.97,P<0.01;圍術(shù)期病死率Meta分析納入5個研究, 895例患者納入,各研究間無異質(zhì)性(P=0.68,I2=0%),選用固定效應模型,OR=1.06,95%CI:0.60~1.82,P=0.86。新輔助化療組與無新輔助化療(術(shù)前無化療)組總體生存率、5年生存率、手術(shù)切除率比較,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05),而兩組圍術(shù)期病死率比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。按Jadad質(zhì)量評價方法評價,納入的18項臨床RCT,得分最高為7,最低為1,得分大于或等于4的研究有7個,<4的研究也有11個。
圖2 新輔助化療組與手術(shù)組的總體生存率的比較
圖3 新輔助化療組與手術(shù)組的圍術(shù)期死亡率的比較
圖4 新輔助化療組與手術(shù)組的手術(shù)切除率的比較
1982年Frei[23]首先提出了新輔助化療的概念。新輔助化療是指在手術(shù)前給予3個療程左右的輔助化療,其作用機制不同于手術(shù)后6~12個療程的輔助化療。很多試驗都表明,通過臨床檢查或手術(shù)發(fā)現(xiàn)有40%~75%的可手術(shù)患者實際上都有亞臨床轉(zhuǎn)移或腫瘤已侵犯臨近的組織、器官[24-25]。胃癌新輔助化療的優(yōu)勢與其他非消化道腫瘤及胃癌術(shù)后輔助化療相比,胃癌新輔助化療可以不受術(shù)后胃腸道重建帶來的消化功能減弱和體力下降的影響,并且其耐受性顯著好于術(shù)后輔助化療,患者可以接受更高劑量強度的化療。本研究共納入18個進展期胃癌新輔助化療的臨床RCT,共有2 685例患者入選。本研究結(jié)果表明進展期胃癌新輔助化療后5年生存率和總體生存率均有明顯提高,這與新輔助化療降低腫瘤術(shù)前分期,提高手術(shù)切除率,治療微小轉(zhuǎn)移病灶等機制密切相關。本研究結(jié)果還顯示,新輔助化療組的手術(shù)切除率明顯高于對照組,而兩組的圍術(shù)期病死率比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),這表明進展期胃癌新輔助化療不會增加手術(shù)風險。本研究與以往研究相比,樣本量更大,分布范圍更廣,尤其包括了很多亞洲的病例,補增了新近的臨床RCT[5-9],提供了更多進展期胃癌新輔助化療療效的證據(jù),采用這樣更詳細研究資料的結(jié)果所做的系統(tǒng)分析,相信具有更強的說服力,亦能產(chǎn)生更準確的研究結(jié)果。
本研究納入的18項臨床RCT,研究證據(jù)的質(zhì)量參差不齊,其中有7個研究屬于高質(zhì)量(≥4),11個研究屬于低質(zhì)量(<4),主要是隨機分配不合理、隨機分配方案隱藏的實施不明確或缺乏,無實施盲法或?qū)嵤┎磺宄?因此可能產(chǎn)生選擇、實施和結(jié)果的測量偏倚,從而影響結(jié)果及其論證強度。
總之,本研究結(jié)果顯示,進展期胃癌行新輔助化療不會增加手術(shù)的風險,能夠提高胃癌手術(shù)切除率和患者的生存率。因本研究納入的病例所使用的化療方案不盡相同,故進展期胃癌新輔助化療方案及新化療藥物的選用可能值得進一步研究。
[1]林三仁,張莉.胃癌研究的回顧與展望[J].胃腸病學,2002,7(3):133-1441.
[2]Wilke H,Preusser P,Fink U,et al.Preoperative chemotherapy in locally advanced and nonresectable gastric cancer:a phaseⅡstudy with etoposide,doxorubicin,and cisplatin[J].J Clin Oncol,1989,7(9):1318-1326.
[3]Higgins J,Green S.Cochrane handbook for systematic reviews of interventions[M].England:John Wiley & Sons Led,2008:78.
[4]Jadad AR,Moore RA,Carroll D,et al.Assessing the quality of reports of randomized clinical trials:is blinding necessary?[J].Control Clin Trials,1996,17(10):1-12.
[5]Biffi R,Fazio N,Luca F,et al.Surgical outcome after docetaxel-based neoadjuvant chem- otherapy in locally-advanced gastric cancer[J].World J Gastroenterol,2010,16(7):868-874.
[6]林孟波,薛芳沁,王金泗.Ⅲ期胃癌術(shù)前新輔助化療85例臨床分析[J].福建醫(yī)藥雜志,2010,32(5):20-22.
[7]周堃,紀俊標.Ⅲ期胃癌新輔助化療效果的臨床分析[J].基礎與臨床,2010,36(19):2333-2334.
[8]宋延強,李揚,龐新建,等.新輔助化療FOLFOX4方案治療進展期胃癌的效果[J].齊魯醫(yī)學雜志,2009,24(5):385-387.
[9]Schuhmacher C,Gretschel S,Lordick F,et al.Neoadjuvant chemotherapy compared with surgery alone for locally advanced cancer of the stomach and cardia:European Organisation for Research and Treatment of Cancer randomized trial40954[J].J Clin Oncol,2010,28(35):5210-5218.
[10]Boige V,Pignon J,Saint-Aubert B,et al.Final results of a randomized trial comparing preoperative 5-fluorouracil(F)/cisplatin(P) to surgery alone in adenocarcinoma of stomach and lower esophagus(ASLE):FNLCC ACCORD 07-FFCD 9703 trial[J].Proc Am Soc Clin Oncol,2007,25(18S):4510.
[11]Cunningham D,Allum WH,Stenning SP,et al.MAGIC Trial Participants.Perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable gastroesophageal cancer[J].N Engl J Med,2006,355(18):11-20.
[12]Hartgrink HH,van de Velde CJ,Putter H,et al.Neo-adjuvant chemotherapy for operable gastric cancer:long term results of the Dutch randomized FAMTX trial[J].Eur J Surg Oncol,2004,30(12):643-649.
[13]Nio Y,Koike M,Omori H,et al.A randomized consent design trial of neoadjuvant chemotherapy with tegafur plus uracil(UFT) for gastric cancer-a single institute study[J].Anticancer Res,2004,24(10):1879-1887.
[14]Zhang CW,Zou SC,Shi D,et al.Clinical significance of preoperative regional intra-arterial infusion chemotherapy for advanced gastric cancer[J].World J Gastroenterol,2004,10(3):3070-3072.
[15]Kobayashi T,Kimura T.Long-term outcome of preoperative chemotherapy with 5′-deoxy-5-fluorouridine(5′-DFUR) for gastric cancer[J].Gan To Kagaku Ryoho,2000,27(9):1521-1526.
[16]Wang XL,Wu GX,Zhang MD,et al.A favorable impact of preoperative FPLC chemotherapy on patients with gastric cardia cancer[J].Oncol Rep,2000,7(5):241-244.
[17]Takiguchi N,Oda K,Suzuki H,et al.Neoadjuvant chemotherapy with 5-fluorouracil(5-FU) or low dose cis-platinum(CDDP) + 5-FU in the treatment of gastric carcinoma with serosal invasion[J].Proc Am Soc Clin Oncol,2000,19(7):A1178.
[18]Lygidakis NJ,Sgourakis G,Aphinives P.Upper abdominal stop-flow perfusion as a neo and adjuvant hypoxic regional chemotherapy for resectable gastric carcinoma.A prospective randomized clinical trial[J].Hepatogastroenterology,1999,46(15):2035-2038.
[19]Kang YK,Choi DW,Im YH,et al.A phase Ⅲ randomized comparison of neoadjuvant chemotherapy followed by surgery versus surgery for locally advanced stomach cancer[J].Gan To Kagaku Ryoho,1994,21(13):2253-2255.
[20]Masuyama M,Taniguchi H,Takeuchi K,et al.Recurrence and survival rate of advanced gastric cancer after preoperative EAP-Ⅱ intra-arterial infusion therapy[J].Gan To Kagaku Ryoho,1994,21(13):2253-2255.
[21]Yonemura Y,Sawa T,Kinoshita K,et al.Neoadjuvant chemotherapy for high-grade advanced gastric cancer[J].World J Surg,1993,17(12):261-262.
[22]Nishioka B,Ouchi T,Watanabe S,et al.Follow-up study of preoperative oral administration of an antineoplastic agent as an adjuvant chemotherapy in stomach cancer[J].Gan To Kagaku Ryoho,1982,9(14):1427-1432.
[23]Frei E.Clinical cancer research:an embattled species[J].Cancer,1982,50(10):1979-1992.
[24]Katlic MR,Wilkins EW Jr,Grillo HC.Three decades of treatment of esophageal squamous carcinoma at the Massachusetts General Hospital[J].J Thorac Cardiovasc Surg,1990,99(5):929- 938.
[25]Kelsen D.Multimodality therapy for adenocarcinoma of the esophagus[J].Gastroenterol Clin North Am,1997,26(3):635-645.