黃 輝 鄧 莉 鄭崇光 鄧 潔 陳冬梅 錢 淵

中國從20世紀(jì)60年代開始開展接種麻疹減毒活疫苗，使麻疹流行情況大為改觀，但近年來因流動人口增多導(dǎo)致麻疹疫苗漏種，麻疹發(fā)病率有上升趨勢，臨床表現(xiàn)也由典型麻疹向不典型麻疹轉(zhuǎn)化。首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院(我院)從2002年建立麻疹診斷流程，首都兒科研究所病毒研究室于2003年建立了逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)(RT-PCR)方法檢測麻疹患兒咽拭子和(或)新鮮尿液標(biāo)本中麻疹病毒N基因相關(guān)片段，開展麻疹病原學(xué)檢測工作。本研究回顧性分析在我院隔離門診和住院期間經(jīng)RT-PCR或ELISA法檢測血清特異性IgM抗體確診的麻疹患兒臨床資料，探討麻疹疫苗接種對兒童麻疹發(fā)病臨床特點(diǎn)的影響，以及嬰兒麻疹和兒童麻疹發(fā)病特點(diǎn)的差異，以提高麻疹早期診斷率。

1 方法

1.1 麻疹診斷流程 對門診就診和住院疑似麻疹和臨床診斷麻疹的患兒填寫統(tǒng)一表格，詳細(xì)記錄人口學(xué)特征、麻疹流行病學(xué)情況和病史，同時(shí)留取咽拭子和(或)新鮮尿液、靜脈(非抗凝)血標(biāo)本送病毒研究室行麻疹病原學(xué)檢測。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) ①在我院隔離門診和住院期間根據(jù)諸福棠《實(shí)用兒科學(xué)》第7版的相關(guān)定義[1]診斷為麻疹的患兒；②確診病例需經(jīng)ELISA血清學(xué)檢測和咽分泌物、尿液麻疹病毒N基因相關(guān)片段RT-PCR檢測獲得病原學(xué)支持；③排除麻疹疫苗接種史不詳?shù)幕純骸?/p>

1.3 麻疹病原學(xué)檢測[2]①靜脈血經(jīng)分離血清后用ELISA方法檢測麻疹病毒特異性IgM抗體(Measles Virus IgM-ELISA試劑盒，IBL公司,德國)，按照試劑盒的操作說明進(jìn)行檢測。②咽拭子和新鮮尿液標(biāo)本采用RT-PCR方法檢測麻疹病毒N基因相關(guān)片段，該方法可檢測到0.53空斑形成單位(pfu)的麻疹病毒，與風(fēng)疹病毒、呼吸道合胞病毒、甲型流感病毒、乙型流感病毒、腸道病毒(EV Nancy株)的cDNA，腺病毒、巨細(xì)胞病毒、單純皰疹病毒和EB病毒的DNA均無交叉反應(yīng)。

1.4 分組和資料截取 根據(jù)是否接種麻疹疫苗分為接種麻疹疫苗組和未接種麻疹疫苗組。截取我院麻疹診斷流程表格和住院病史資料中性別、年齡、戶籍、發(fā)病時(shí)間、麻疹疫苗接種史、麻疹患者接觸史、發(fā)熱程度、出疹時(shí)間、出疹順序及分布、輔助檢查和合并癥等資料用于本研究分析。

1.5 分析指標(biāo) ①兩組流行病學(xué)資料比較；②兩組主要臨床表現(xiàn)比較；③為了剔除接種麻疹疫苗對臨床表現(xiàn)的影響，分析比較未接種麻疹疫苗組≤1歲亞組和>1歲亞組患兒的臨床表現(xiàn)。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 2002年1月至2010年12月共412例臨床疑似麻疹患兒進(jìn)行了咽拭子或尿液標(biāo)本的麻疹病毒基因檢測和血清麻疹病毒特異性IgM抗體檢測，其中檢測陽性229例，排除22例麻疹疫苗接種史不詳?shù)牟±?，?07例實(shí)驗(yàn)室確診病例進(jìn)入分析。男123例，女84例，男∶女為1.46∶1。年齡0～15歲，其中<8月齡(未達(dá)到初免年齡)69例(33.3%)，～1歲45例(21.7%)，～3歲50例(24.2%)，～6歲22例(10.6%)，～15歲21例(10.2%)。未接種麻疹疫苗組154例(≤1歲亞組97例，>1歲亞組57例)，接種麻疹疫苗組53例。

2.2 流行病學(xué)特征 未接種麻疹疫苗組中本市戶籍68/154例(44.2%)，本市流動人口72/154例(46.8%)，外地來京就醫(yī)14/154例(9.1%)；接種麻疹疫苗組中本市戶籍34/53例(64.2%)，本市流動人口18/53例(34.0%)，外地來京就醫(yī)1/53例(1.9%)。接種麻疹疫苗組本市戶籍所占比例顯著高于未接種麻疹疫苗組(χ2=6.307，P<0.05)，未接種麻疹疫苗組流動人口的比例較高。兩組患兒的發(fā)病高峰均在4月份(圖1)。

未接種麻疹疫苗組有明確麻疹患者接觸史者24/154例(15.5%)，接種麻疹疫苗組為9/53例(16.9%)，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.057，P>0.05)。

2.3 麻疹疫苗接種與否對主要臨床表現(xiàn)和炎癥指標(biāo)的影響 ①發(fā)熱及出疹時(shí)間：兩組分別有1/53例和3/154例無發(fā)熱，其余病例均有不同程度發(fā)熱，熱型多為稽留高熱，兩組體溫≥39℃的比例差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。未接種麻疹疫苗組發(fā)熱至出疹時(shí)間為(2.3±1.6) d，接種麻疹疫苗組為(2.8±2.2)d，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.59，P>0.05)。②皮疹及口腔麻疹黏膜斑：皮疹多為充血性斑疹、斑丘疹或丘疹，分布在頭面(203例，98%)、軀干(204例，98.5%)及四肢(152例，77.4%)，出疹順序多為頭面-軀干-四肢-手足心。兩組均可見出疹順序異常的病例，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。兩組口腔麻疹黏膜斑發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。③炎癥指標(biāo)：兩組WBC計(jì)數(shù)升高(>10×109·L-1) 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩組CRP升高比例差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。④伴隨癥狀及并發(fā)癥:咳嗽185例(89.3%)、流涕128例(61.8%)、眼部癥狀(球結(jié)膜充血、畏光、流淚等)105例(50.7%)、消化道癥狀(腹瀉、腹痛、嘔吐)47例(22.7%)。發(fā)生呼吸系統(tǒng)合并癥61例(29.4%)，其中肺炎56例(27.1%)，喉炎5例(2.4%)，本組病例中未見心血管系統(tǒng)并發(fā)癥，僅接種麻疹疫苗組有1例1歲患兒合并腦炎，兩組咳嗽發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其他伴隨癥狀及合并癥的發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

圖1 接種麻疹疫苗組和未接種麻疹疫苗組發(fā)病時(shí)間分布

Fig 1 The onset time(by month) of measles in vaccinated and unvaccinated groups

表1 主要臨床表現(xiàn)和炎癥指標(biāo)在接種麻疹疫苗組和未接種麻疹疫苗組間的比較[n(%)]

Tab 1 Comparison of clinical manifestations and laboratory examinations between vaccinated and unvaccinated groups[n(%)]

Unvaccinated(n=154)Vaccinated(n=53)χ2PFever151(98.1)52(98.1)0.001>0.05T≥39℃69(44.8)26(49.1)0.287>0.05Unusualorderofrash19(12.3)11(20.7)2.254>0.05Koplikspot122(79.2)30(56.6)10.338<0.05CRP>8mg·L-133(21.4)15(28.3)1.046>0.05WBC>10×109·L-119(12.3)13(24.5)4.484<0.05Cough144(93.5)41(77.3)10.825<0.05Runningnose97(62.9)31(58.4)0.338>0.05Eyesymptoms75(48.7)30(56.6)0.985>0.05Gastrointestinalsymptoms36(23.3)11(20.7)0.154>0.05Pneumonia47(30.5)9(16.9)3.662>0.05Laryngitis3(1.9)2(3.7)0.557>0.05

2.4 未接種麻疹疫苗組不同年齡亞組主要臨床表現(xiàn)和炎癥指標(biāo)比較 未接種麻疹疫苗組≤1歲亞組男59例、女38例；>1歲亞組男30例，女27例，兩亞組性別構(gòu)成比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.988，P>0.05)。①發(fā)熱及出疹時(shí)間：≤1歲亞組2例無發(fā)熱，>1歲亞組1例無發(fā)熱，兩亞組發(fā)熱的比例差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)?！?歲亞組發(fā)熱至出疹時(shí)間為(2.15±1.80)d，>1歲亞組為(2.55±1.33)d，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.44，P>0.05)。②口腔麻疹黏膜斑及皮疹：兩亞組口腔麻疹黏膜斑發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩亞組均可見出疹順序異常的病例，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。③炎癥指標(biāo)：兩亞組外周血WBC計(jì)數(shù)及CRP升高比例差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。④伴隨癥狀及并發(fā)癥：>1歲亞組眼部癥狀發(fā)生率顯著高于≤1歲亞組，其余伴隨癥狀差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 主要臨床表現(xiàn)和炎癥指標(biāo)在未接種麻疹疫苗組不同年齡亞組間的比較[n(%)]

Tab 3 Comparison of clinical manifestations and laboratory examination between two age subgroups in unvaccinated group[n(%)]

≤1year(n=97)>1year(n=57)χ2PFever95(97.9)56(98.2)0.018>0.05T≥39℃40(41.2)29(50.8)1.349>0.05Unusualorderofrash15(15.4)4(7.0)2.368>0.05Koplikspot78(80.4)44(77.1)0.226>0.05CRP>8mg·L-116(16.4)17(29.8)3.789>0.05WBC>10×109·L-113(13.4)6(10.5)0.275>0.05Cough89(91.7)55(96.4)1.328>0.05Runningnose62(63.9)35(61.4)0.097>0.05Eyesymptoms35(36.1)40(70.1)16.704<0.05Gastrointestinalsymptoms20(20.6)16(28.1)1.113>0.05Pneumonia34(35.0)13(22.8)2.538>0.05Laryngitis2(2.0)1(1.7)0.018>0.05

3 討論

麻疹是由麻疹病毒引起的急性呼吸道傳染病，近年麻疹不典型病例有增多趨勢，導(dǎo)致臨床診斷上的困難，常導(dǎo)致漏診和誤診，本研究以病原學(xué)的確診麻疹病例進(jìn)行分析，保證了在診斷上的可靠性，分析結(jié)果更具臨床參考價(jià)值。

本組<1歲嬰兒麻疹占55.1%(114/207例)，<8月齡患兒占33.3%(69/207例)，提示近年北京<1歲嬰兒麻疹的發(fā)病率較高，8月齡以上未接種麻疹疫苗患兒以本市流動人口為主，提示應(yīng)對流動人口中的嬰兒和兒童及時(shí)建立接種計(jì)劃，強(qiáng)化查漏和補(bǔ)種。 接種麻疹疫苗組53例(25.6%)，考慮與疫苗接種后體內(nèi)產(chǎn)生保護(hù)性抗體的水平有關(guān)，應(yīng)加強(qiáng)疫苗管理，減少無效接種率，盡可能避免及減少免疫失敗，并應(yīng)及時(shí)進(jìn)行疫苗的強(qiáng)化免疫。

本組資料顯示，不論是在接種和未接種麻疹疫苗組中，麻疹高發(fā)時(shí)間均為4月份，與目前文獻(xiàn)報(bào)道一致[3，4]，春季為高發(fā)季節(jié)。隨著麻疹疫苗的普遍接種，其發(fā)病率逐漸下降，不典型病例也逐漸增多。本組患兒稽留高熱、卡他癥狀、口腔麻疹黏膜斑、全身充血性斑疹或斑丘疹仍為麻疹的主要臨床表現(xiàn)，接種疫苗后可使臨床表現(xiàn)不典型，本研究發(fā)現(xiàn)接種麻疹疫苗組口腔黏膜斑、咳嗽、血常規(guī)WBC計(jì)數(shù)升高發(fā)生率顯著低于未接種麻疹疫苗組。嬰兒麻疹與兒童麻疹臨床表現(xiàn)也有差別，本研究對未接種麻疹疫苗組按照年齡分層比較后發(fā)現(xiàn)，≤1歲亞組眼部癥狀發(fā)生率顯著低于>1歲亞組。不典型表現(xiàn)易誤導(dǎo)初診醫(yī)生忽略麻疹的診斷。

麻疹并發(fā)癥多表現(xiàn)在呼吸系統(tǒng)(如肺炎、喉炎)，接種麻疹疫苗組和未接種麻疹疫苗組在并發(fā)癥尤其是支氣管肺炎發(fā)生率上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，曾有報(bào)道8月齡以下未達(dá)初免年齡的麻疹患兒合并支氣管肺炎的發(fā)生率接近50%[5]，有研究提示接種麻疹疫苗后可減少肺炎合并癥的發(fā)生[6,7]，與本研究結(jié)果不一致，考慮可能與樣本量不大有關(guān)，仍有待探討。檢測血CRP及WBC有助于早期鑒別是否合并細(xì)菌性肺炎[8]，指導(dǎo)抗生素治療。由于北京市的醫(yī)療行政規(guī)定麻疹患者一經(jīng)確診，需住院患者即轉(zhuǎn)傳染病?？漆t(yī)院住院治療，故無法進(jìn)行麻疹合并癥的后續(xù)治療及后遺癥的觀察隨訪等研究，所以缺少相關(guān)資料，無法進(jìn)一步分析。

不典型病例的增多提高了臨床早期識別麻疹的難度，應(yīng)用實(shí)驗(yàn)室病原學(xué)檢查可協(xié)助早期診斷，減少誤診率，目前在臨床應(yīng)用較多的是用ELISA法檢測患兒血清中麻疹病毒特異性IgM抗體，但應(yīng)注意該抗體水平在病程早期(1～3 d)檢測的陽性率較低[9,10]，同時(shí)在接種麻疹疫苗后1～2周內(nèi)出現(xiàn)麻疹樣癥狀依靠血清麻疹病毒特異性IgM抗體不能區(qū)分感染麻疹還是接種后產(chǎn)生的抗體，因此不利于早期診斷，而早期麻疹病毒基因檢測陽性率則高于麻疹病毒抗體檢測陽性率，采用RT-PCR方法從患兒的咽拭子和(或)尿液中檢測麻疹病毒N基因片段具有很好的特異度和靈敏度[2]，因此，麻疹病毒基因檢測可提高麻疹的早期診斷率，有助于鑒別診斷，并及早采取治療及隔離措施[11,12]。

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