吳悅欣，周成業(yè)，王小同

（溫州醫(yī)學(xué)院，浙江 溫州 325000，1.附屬第一醫(yī)院 腦血管科；2.附屬第二醫(yī)院 神經(jīng)科）

自發(fā)性腦出血是常見的內(nèi)科急癥，而血腫周圍的水腫嚴(yán)重程度與疾病預(yù)后關(guān)系密切，嚴(yán)重的水腫反應(yīng)常常致命。甘露醇是處理急性腦出血的常用藥，在降低顱內(nèi)壓方面有著其他藥物不可比擬的功效。然而，甘露醇在臨床應(yīng)用方面尚有諸多分歧，如劑量、療程等。本研究旨在探討甘露醇連續(xù)較長時(shí)間應(yīng)用是否會(huì)加重腦出血患者血腫周圍的水腫反應(yīng)，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 2009年9月至2010年12月我院收治自發(fā)性腦出血患者534例，按照回顧性研究納入標(biāo)準(zhǔn)逐一進(jìn)行篩選，剔除其中不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的病例452例，最后納入82例。入選者符合如下標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者腦出血診斷均符合全國第四次腦血管病會(huì)議制定的各類腦血管疾病診斷要點(diǎn)中腦出血診斷標(biāo)準(zhǔn)；②所有患者均于發(fā)病24 h內(nèi)在我院行頭顱CT掃描，并于發(fā)病后4～7 d復(fù)查頭顱CT；③所有患者發(fā)病當(dāng)天頭顱CT掃描證實(shí)為幕上出血，出血量大于3 mL；④年齡≥18歲；⑤發(fā)病前無明確頭部外傷史；⑥無再次出血（兩次CT之間血腫體積增加33%以上）。

82例患者按甘露醇（20%）治療時(shí)間分為常規(guī)靜脈滴注治療（250 mL每6～12 h給藥一次）連續(xù)應(yīng)用滿3 d組和不滿3 d組。治療滿3 d組：共65例，其中男43例，女22例；年齡38～87歲，平均（62±13）歲；血腫體積（V1）平均（21.8±15.6）mL，最大值86.7 mL，最小值3.5 mL；42例有高血壓病史，4例有糖代謝異常史，6例有缺血性腦血管病史，31例伴發(fā)呼吸道或泌尿系統(tǒng)感染。治療不滿3 d組：共17例，其中男12例，女5例；年齡48～93歲，平均（67±12）歲；V1平均（16.0±12.0）mL，最大值44.4 mL，最小值3.7 mL；12例有高血壓病史，均無糖代謝異常史，2例有缺血性腦血管病史，10例伴發(fā)呼吸道或泌尿系統(tǒng)感染。兩組病例的上述基線資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 血腫及水腫體積的測量方法[1]：采用1/2 ABCM法，其中A、B分別為頭顱CT顯示血腫面積最大平面上的血腫長短軸長度，C為層數(shù)，M為層厚。利用上述公式計(jì)算出首次CT掃描的血腫體積（V1）、第二次CT掃描的血腫體積（V2）、血腫與水腫體積之和（V3）。其中V1為發(fā)病24 h內(nèi)CT結(jié)果，如有多次CT掃描，在排除再次出血后，取血腫最大者；V2為發(fā)病4～7 d的CT掃描結(jié)果，如有多次，取水腫最嚴(yán)重者。并據(jù)上述數(shù)據(jù)計(jì)算出水腫體積（V4）：V4=V3-V2。

1.2.2 甘露醇使用方法：兩組患者均通過靜脈滴注給藥。甘露醇治療不滿3 d組：未用甘露醇患者12例；250 mL靜脈滴注給藥，每6 h 1次，連用2 d者2例；250 mL靜脈滴注給藥，每8 h 1次，連用2 d者2例；250 mL靜脈滴注給藥，每12 h 1次，連用1 d者1例。甘露醇治療滿3 d組：全部患者均根據(jù)病情輕重不同每6～12 h給予甘露醇250 mL靜脈滴注治療1次4 d（含4 d）以上。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法 應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件。兩組資料基線情況比較，計(jì)量資料以±s表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)，水腫體積比較采用t檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

兩組資料水腫體積的獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，見表1。

甘露醇治療滿3 d組V4均值為（27.7±17.8）mL，最大值86.6 mL，最小值1.8 mL；甘露醇治療不滿3 d組V4均值為（21.7±12.7）mL，最大值60.0 mL，最小值5.4 mL。

統(tǒng)計(jì)分析顯示，兩組資料方差齊同（Levene檢驗(yàn)：P=0.109），則t檢驗(yàn)P值取0.158，按α=0.05水準(zhǔn)，兩組資料水腫嚴(yán)重程度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 兩組資料水腫體積的獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)

3 討論

自發(fā)性腦出血是內(nèi)科常見急癥，致死率、致殘率均較高，究其原因多與部位、血腫大小、再出血及血腫周圍水腫有關(guān)。血腫周圍水腫的處理主要是脫水劑的應(yīng)用，而甘露醇在脫水劑中一直都占據(jù)著不可替代的位置。然而，關(guān)于甘露醇應(yīng)用的許多問題至今仍不明了，這給臨床工作帶了不少困擾。相當(dāng)一部分自發(fā)性腦出血患者在發(fā)病初期的數(shù)日內(nèi)往往存在明顯的顱高壓，伴隨癥狀以頭痛居多，這時(shí)我們多會(huì)給予脫水劑治療，甘露醇無疑是首選；但是，有學(xué)者[2-3]發(fā)現(xiàn)連續(xù)多次應(yīng)用后甘露醇的脫水效

果會(huì)明顯下降，甚至?xí)又厮[。于是在甘露醇用了數(shù)次后，如果顱高壓癥狀持續(xù)存在，是該換用降顱壓效果沒那么好的其他藥物，還是繼續(xù)應(yīng)用甘露醇治療，這困擾著很多臨床醫(yī)生。本研究發(fā)現(xiàn)甘露醇治療不滿3 d組與連續(xù)治療滿3 d組之間的水腫程度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），也就是說若顱高壓持續(xù)存在，應(yīng)用甘露醇連續(xù)脫水治療多日（本研究不超過7 d）無明顯加重血腫周圍的水腫的作用。其相關(guān)機(jī)制分析如下：

3.1 甘露醇的滲透性脫水作用 關(guān)于甘露醇在連續(xù)應(yīng)用多次后脫水作用減弱的研究，都是從滲透性脫水角度去推測的，即因?yàn)闄z測到血腦屏障（blood brain barrier，BBB）兩側(cè)甘露醇濃度差隨著甘露醇應(yīng)用次數(shù)的增加越來越小，從而推斷其脫水效果減弱。然而，相關(guān)研究對于甘露醇用法的觀察次數(shù)都有限，最多連續(xù)用6次，然后測量腦組織甘露醇含量，發(fā)現(xiàn)其有所升高。在Kaufmann等[2]的研究中為5次，5次應(yīng)用后甘露醇在腦組織中的含量是否繼續(xù)呈聚集遞增趨勢仍缺乏相關(guān)研究。而5次的用量在臨床工作中最多應(yīng)用3 d，但甘露醇在臨床中的應(yīng)用往往大大超過3 d，甚至達(dá)14 d或更長。且在臨床工作中，我們發(fā)現(xiàn)，即使超過3 d，若患者腦水腫持續(xù)加重，繼續(xù)應(yīng)用甘露醇甚或加量應(yīng)用都還可以取得不錯(cuò)的治療效果。這也使得我們有必要對上述研究結(jié)果的臨床價(jià)值重新評估。

有研究[4]發(fā)現(xiàn)，甘露醇只能減少腦組織的含水量的2%左右，認(rèn)為甘露醇可能還存在著比滲透性脫水降顱壓更有效的作用機(jī)制；更有甚者，Spatenkova等[5]發(fā)現(xiàn)20%甘露醇無明顯增加血清滲透壓的作用，認(rèn)為甘露醇引起的血清滲透壓的改變或許不足以降低顱內(nèi)壓，可能還存在其他作用機(jī)制。通過上述研究我們知道，甘露醇的滲透性脫水作用是有限的，以此推知，BBB破壞區(qū)甘露醇的聚集所引起的腦水腫加重相比甘露醇的脫水作用將更加有限。所以單考慮BBB兩側(cè)甘露醇濃度的改變引起的滲透性脫水作用的可能改變來推斷甘露醇對腦水腫的影響是不可靠的，甚至是錯(cuò)誤的。

3.2 甘露醇除改變BBB兩側(cè)的滲透壓外的其他作用機(jī)制 有關(guān)腦出血的相關(guān)文獻(xiàn)[6]顯示，自發(fā)性腦出血后自由基反應(yīng)增強(qiáng)，引起脂質(zhì)過氧化損害是腦出血后腦水腫形成的一個(gè)重要原因，而多項(xiàng)研究[7-8]證明甘露醇剛好對自由基反應(yīng)有抑制作用，這可能在一定程度上減輕了水腫。

張曉玲等[9]通過對應(yīng)用甘露醇患者的日常生活能力的評價(jià)發(fā)現(xiàn)，在嚴(yán)密監(jiān)測腎功能的情況下，適當(dāng)延長甘露醇的治療時(shí)間可以使腦出血患者更快恢復(fù)。王堯[10]通過比較不同甘露醇治療療程的腦出血患者的意識(shí)障礙情況發(fā)現(xiàn)：＞10 d組與≤10 d組停用甘露醇后的意識(shí)障礙加重情況無統(tǒng)計(jì)學(xué)差別。這也從側(cè)面佐證了較長時(shí)間使用甘露醇治療不會(huì)明顯加重腦水腫，并且有助于患者恢復(fù)，支持本研究發(fā)現(xiàn)。

綜上所述，首先，甘露醇初次應(yīng)用的滲透性脫水作用無疑是存在的，少次應(yīng)用（不多于6次）后在腦組織中有聚集現(xiàn)象，影響滲透性脫水，多次應(yīng)用后的滲透性脫水作用缺乏相關(guān)研究；其次，甘露醇存在除滲透性脫水外的其他減輕腦水腫的作用，如抑制自由基反應(yīng)；再次，臨床多次應(yīng)用無發(fā)現(xiàn)加重腦水腫的報(bào)道，反而多可見仍有明顯治療效果。從本研究來看，對于持續(xù)存在顱高壓，且暫時(shí)不需要手術(shù)治療的自發(fā)性腦出血患者，與應(yīng)用小于3 d組相比，連續(xù)使用（滿3 d且不超過7 d）甘露醇降顱壓不會(huì)明顯加重水腫。

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