潘偉，沈飛霞，葛勝潔，鄧慧慧

（溫州醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院 內(nèi)分泌科，浙江 溫州 325000）

2型糖尿病相當(dāng)部分患者需要使用胰島素來控制血糖，而強(qiáng)化降糖治療往往是重要的治療措施[1]。目前常用的胰島素強(qiáng)化治療方案有模擬生理性胰島素分泌的胰島素泵方案、多次皮下注射胰島素方案及一天兩次注射的預(yù)混胰島素方案。本研究旨在比較這3種方案在控制血糖時(shí)所需要的胰島素劑量、血糖達(dá)標(biāo)所需要的時(shí)間及期間血糖波動(dòng)情況，同時(shí)還比較了從胰島素泵改成多次皮下注射胰島素方案前后達(dá)到目標(biāo)血糖水平所需的時(shí)間與胰島素用量，為臨床上治療方案的選擇提供參考。

1 資料和方法

1.1 一般資料 隨機(jī)選取2009年6月至2011年6月在我院內(nèi)分泌科住院治療的2型糖尿病患者68例。所有病例均符合1999年WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)。入院時(shí)HbA1c>8.5%，空腹血糖均>10 mmol·L-1。治療前均無糖尿病急性并發(fā)癥及嚴(yán)重的器官功能不全。

1.2 方法

1.2.1 分組及胰島素劑量的調(diào)整：將患者隨機(jī)分成3組：Mix組21例，采用一天2次注射的預(yù)混胰島素+二甲雙胍片或阿卡波糖片方案；MDI組21例，實(shí)行三短一長多次皮下注射胰島素方案；CSII組26例，接受胰島素泵方案，待血糖平穩(wěn)后胰島素泵方案組改為3+1方案。

設(shè)定的目標(biāo)為血糖空腹4～7mmol·L-1，餐后2 h血糖5～10 mmol·L-1。初始胰島素總量按0.6～0.8 U·kg-1·d-1計(jì)算，具體根據(jù)患者年齡、近期血糖水平及體質(zhì)量等因素適當(dāng)增減。Mix組采用預(yù)混的門冬胰島素Mix 30，起始早晚餐前各占50%以后將全天胰島素量的40%～45%作為基礎(chǔ)量，55%～60%作為餐前量。MDI組餐前用門冬胰島素、基礎(chǔ)用甘精胰島素。CSII組采用胰島素泵皮下注射門冬胰島素。根據(jù)血糖譜水平調(diào)整胰島素劑量。

1.2.2 血糖譜的測(cè)定：隔天測(cè)定一天8個(gè)點(diǎn)的血糖譜，時(shí)間分別為早中晚三餐前、三餐后2 h、睡前22:00、夜里2:00。采用美國強(qiáng)生穩(wěn)步血糖儀測(cè)定末梢血糖。

1.2.3 觀測(cè)指標(biāo)：主要是觀測(cè)各組患者血糖控制時(shí)所需要的胰島素劑量、時(shí)間、血糖波動(dòng)幅度及低血糖發(fā)生情況，血糖<3.9 mmol·L-1定為低血糖。同時(shí)還比較了胰島素泵改成多次皮下注射胰島素方案后達(dá)到目標(biāo)血糖水平所需的胰島素劑量、時(shí)間和血糖波動(dòng)情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法 使用SPSS11.5統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以±s表示，多組間差異采用單因素方差分析；計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料比較 3組患者性別、年齡、病程、BMI及治療前糖化血紅蛋白水平經(jīng)檢驗(yàn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 3組臨床資料比較（n=68±s）

表1 3組臨床資料比較（n=68±s）

組別Mix組MDI組CSII組性別（男/女）9/12 8/13 8/18年齡（歲）62.76±7.48 60.05±7.67 65.15±11.41病程（年）10.05±4.98 11.76±5.74 11.31±5.82 BMI（kg·m-2）23.55±2.54 22.92±2.11 24.59±3.36 HbA1c（%）9.93±1.30 10.71±2.25 10.41±1.76

2.2 3組達(dá)到目標(biāo)血糖水平相對(duì)穩(wěn)定時(shí)所需的胰島素用量及時(shí)間的比較 CSII、MDI組血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間明顯比Mix組短（P<0.01或P<0.05）。胰島素用量以兩次預(yù)混胰島素+口服藥最少（P<0.01），而CSII組與MDI組在這兩方面相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表2。

表2 3組達(dá)到目標(biāo)血糖水平相對(duì)穩(wěn)定時(shí)胰島素用量及時(shí)間的比較（n=68±s）

表2 3組達(dá)到目標(biāo)血糖水平相對(duì)穩(wěn)定時(shí)胰島素用量及時(shí)間的比較（n=68±s）

與Mix組比：aP<0.05，bP<0.01

組別Mix組MDI組CSII組胰島素用量（U）46.90±13.04 53.14±12.05 58.75±17.30b時(shí)間（d）7.81±4.07 5.38±3.15a 3.92±1.72b

2.3 3組患者治療期間全天平均血糖水平及波動(dòng)程度 治療過程中比較3種不同的胰島素強(qiáng)化治療方案在第2天、第4天及第7天全天8個(gè)點(diǎn)的血糖譜平均值，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在血糖波動(dòng)幅度方面第2天3組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；第4天血糖波動(dòng)幅度Mix組大于MDI組及CSII組（P<0.01），而MDI組又大于CSII組（P<0.05）；第7天時(shí)Mix組仍然大于其他2組（P<0.05或P<0.01），而MDI組則與CSII組相比血糖波動(dòng)幅度相似，見表3。

2.4 3組在治療過程中各時(shí)間點(diǎn)的血糖變化 治療早期第2天時(shí)3種治療方案8個(gè)時(shí)間點(diǎn)的血糖差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。到第4天時(shí)Mix組早餐后、中餐后血糖明顯高于MDI組及CSII組（P<0.01），空腹及晚餐前血糖則比CSII組高（P<0.05），而MDI組與CSII組相比除空腹血糖水平有所不同之外其余各時(shí)間點(diǎn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。住院第7天時(shí)MDI組與CSII組相比各時(shí)間點(diǎn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而Mix組中餐后血糖明顯高于MDI組與CSII組（P<0.01），睡前及夜間2時(shí)血糖則明顯低于MDI組（P<0.01或P<0.05），見表4-6。

表3 各組患者治療過程中全天不同時(shí)間段血糖平均值及波動(dòng)程度（n=68，±s，mmol·L-1）

表3 各組患者治療過程中全天不同時(shí)間段血糖平均值及波動(dòng)程度（n=68，±s，mmol·L-1）

與Mix組比：aP<0.05，bP<0.01；與CSII組比：cP<0.05

組別Mix組MDI組CSII組第2天11.40±1.96 11.27±1.97 11.05±1.88 8點(diǎn)平均血糖第4天9.57±1.75 8.54±2.08 8.37±1.58第7天8.30±1.38 7.81±1.47 7.50±0.92第2天9.05±2.73 11.18±4.52 11.44±5.17波動(dòng)幅度第4天9.28±2.87 7.35±2.36bc 5.92±1.45b第7天8.50±3.09 6.42±2.41a 6.20±2.38b

表4 3組第2天8個(gè)時(shí)間點(diǎn)血糖水平比較（n=68±s，mmol·L-1）

表4 3組第2天8個(gè)時(shí)間點(diǎn)血糖水平比較（n=68±s，mmol·L-1）

2點(diǎn)8.07±2.23 9.30±3.29 8.25±2.45組別Mix組MDI組CSII組早餐前9.28±2.23 9.77±2.50 8.28±2.21早餐后14.72±2.80 14.48±3.40 15.42±2.96中餐前12.21±3.30 11.53±3.17 11.63±3.03中餐后13.05±2.99 10.24±4.27 11.97±4.33晚餐前12.36±4.33 12.39±3.77 11.00±5.20晚餐后12.41±4.23 11.99±6.00 12.48±4.06睡前9.26±3.07 11.22±4.87 9.45±6.22

表5 3組第4天8個(gè)時(shí)間點(diǎn)血糖水平比較（n=68±s，mmol·L-1）

與Mix組比：aP<0.05，bP<0.01；與CSII組比：cP<0.05

2點(diǎn)6.86±2.07 7.40±2.83 7.50±1.98組別Mix組MDI組CSII組早餐前7.29±1.78 7.34±2.48c 6.15±1.20a早餐后12.39±2.70 9.58±3.23b 9.82±1.79b中餐前10.51±3.26 8.08±3.86 8.74±3.12中餐后12.39±2.70 7.51±3.49b 8.86±2.45b晚餐前10.84±3.62 9.06±3.22 8.51±1.79a晚餐后9.15±2.88 9.61±3.60 9.83±2.28睡前7.34±3.28 9.61±3.21 7.97±2.75

表6 3組第7天8個(gè)時(shí)間點(diǎn)血糖水平比較（n=68±s，mmol·L-1）

表6 3組第7天8個(gè)時(shí)間點(diǎn)血糖水平比較（n=68±s，mmol·L-1）

與Mix組比：aP<0.05，bP<0.01

2點(diǎn)5.87±1.05 7.15±2.23a 6.12±1.89a組別Mix組MDI組CSII組早餐前5.93±1.28 6.25±1.75 6.01±0.93早餐后9.62±3.17 8.39±2.31 8.39±2.66中餐前8.65±2.96 8.03±3.28 7.55±1.57中餐后12.01±3.24 7.13±2.55b 8.53±1.96b晚餐前10.03±3.40 8.99±3.50 7.95±2.03晚餐后8.22±2.50 8.26±2.63 9.10±3.03睡前6.15±1.51 7.98±1.92b 6.92±2.11

2.5 CSII組由胰島素泵改為MDI方案后胰島素用量及血糖波動(dòng)幅度 從胰島素泵改成多次皮下注射胰島素方案后達(dá)到目標(biāo)血糖水平所需要的時(shí)間平均為（3.09±2.12）d，胰島素用量為（55.36±17.69）U，平均血糖波動(dòng)幅度為（6.57±2.48）mmol·L-1，各項(xiàng)指標(biāo)與CSII治療時(shí)相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2.6 治療中低血糖發(fā)生情況 Mix組21人有12人次低血糖，MDI組21人中有10人次低血糖，CSII組26人中有6人次低血糖。3組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

3 討論

胰島素強(qiáng)化治療可以迅速控制高血糖狀態(tài)[2-4]，解除胰島β細(xì)胞毒性及減少相關(guān)代謝紊亂。同時(shí)也是大多數(shù)晚期2型糖尿病患者最終獲得血糖控制的主要措施。目前臨床上常用的胰島素強(qiáng)化治療方案有胰島素泵方案、多次皮下注射胰島素方案及一天兩次注射的預(yù)混胰島素方案。胰島素泵治療模擬生理性胰島素分泌模式，提供持續(xù)的24 h輸注量及餐前給予輸注大劑量（追加釋放量），可使血糖獲得快速理想控制，從而逆轉(zhuǎn)高血糖的毒性作用[5]，但長時(shí)間佩戴費(fèi)用較高，且泵體需24 h隨身攜帶，還容易造成局部皮膚瘙癢，甚至引起感染，使得依從性降低。三短一長方案通過睡前注射長效及餐前注射短效胰島素實(shí)現(xiàn)BR/blous模式，但需更換胰島素種類并且一天4次的胰島素頻繁注射使得患者依從性下降，難以長期堅(jiān)持。而2次預(yù)混是指每日早、晚2次餐前注射，避免了一日多次注射胰島素給患者帶來的不便，易被廣大患者接受，在臨床上得以廣泛應(yīng)用。不足之處是該方案往往對(duì)午餐后血糖控制不太理想，需要在午餐前加用口服降糖藥；同時(shí)晚餐前注射的的中效胰島素作用不足以覆蓋整個(gè)夜間，以致出現(xiàn)空腹高血糖，患者的黎明現(xiàn)象難以控制，而增加的中效胰島素用量又會(huì)導(dǎo)致夜間發(fā)生低血糖。

本研究結(jié)果顯示，在基本條件相似的情況下，經(jīng)過大約1周時(shí)間3種方法均可使血糖達(dá)到預(yù)期目標(biāo)。胰島素泵治療和三短一長方案在更短的時(shí)間內(nèi)達(dá)到靶值，且降糖效果更顯優(yōu)越。但治療7d后3種方案在空腹、早餐后血糖水平及全天血糖譜的均值方面無明顯差異，由此可見3種治療方案均能通過補(bǔ)充外源性胰島素彌補(bǔ)高糖毒性對(duì)胰島β細(xì)胞功能的抑制所造成的內(nèi)源性胰島素分泌不足，而且胰島素泵和三短一長方案能夠更快的使血糖得到有效控制。

血糖達(dá)標(biāo)不僅要求空腹血糖和餐后血糖的達(dá)標(biāo)，因此就有學(xué)者提出血糖控制需同時(shí)關(guān)注“空腹血糖、餐后血糖、糖化血紅蛋白、血糖波動(dòng)”這四個(gè)方面[6]，所以減少血糖波動(dòng)也是其中的一個(gè)重要方面。本研究的結(jié)果顯示，預(yù)混胰島素組盡管已聯(lián)用了口服藥，但全天的血糖波動(dòng)幅度明顯要大于胰島素泵和三短一長方案組，而且中餐后血糖控制不理想，夜間血糖容易偏低，所以其低血糖的發(fā)生率相對(duì)較高。Cryer等[7]提出，一次嚴(yán)重的醫(yī)源性低血糖或由此誘發(fā)的心血管事件可能會(huì)抵消一生維持血糖在正常范圍所帶來的益處。由此可見在強(qiáng)化胰島素治療時(shí)應(yīng)盡量避免低血糖的發(fā)生。胰島素泵治療注射部位固定，吸收準(zhǔn)確平穩(wěn)，幾乎不會(huì)形成胰島素皮下“儲(chǔ)存池”，也縮短了胰島素從注射部位吸收入血的“起效延遲時(shí)間”，避免了運(yùn)動(dòng)后加速胰島素吸收的危險(xiǎn)，從而降低了低血糖事件的發(fā)生率。與多項(xiàng)研究[5，8]結(jié)果一樣，在本研究中同樣觀察到在良好控制血糖的同時(shí)，用泵治療組低血糖發(fā)生事件顯著下降，證實(shí)了胰島素泵治療的有效性及安全性。

本研究顯示在達(dá)穩(wěn)態(tài)胰島素用量方面，胰島素泵組與三短一長多次皮下注射胰島素組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但泵組劑量多于預(yù)混胰島素聯(lián)合藥物組，這與既往研究認(rèn)為胰島素泵治療可以節(jié)省胰島素的結(jié)果不一致。究其原因可能為：①聯(lián)合使用降糖藥物抵消了一部分胰島素用量；②胰島素泵組和三短一長多次皮下注射組餐前追加胰島素均采用速效胰島素類似物，皮下注射吸收后起效更快，故用量也可能相應(yīng)減少。同時(shí)我們也觀察到在胰島素泵轉(zhuǎn)化為MDI方案治療后血糖到達(dá)理想水平時(shí)兩者的胰島素用量和波動(dòng)幅度相當(dāng)，提示采用胰島素類似物治療時(shí)MDI可以獲得與CSII相當(dāng)?shù)男Ч?，但在低血糖的發(fā)生方面還是CSII方案最低。綜上所述，泵治療和三短一長治療方案盡管在降糖過程中有區(qū)別，但不論是同一觀察水平還是治療先后的比較，達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)間和胰島素用量等結(jié)果相近，故可認(rèn)為2種方案在控制血糖上有類似的效果。而每日2次預(yù)混結(jié)合藥物治療使用上更方便、順應(yīng)性好、胰島素用量減少，雖然達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)間相應(yīng)延長，但治療1周后空腹及早餐后血糖也能達(dá)標(biāo)，但血糖波動(dòng)幅度較大、中餐后血糖控制欠理想、低血糖發(fā)生率較高，為其不足之處。

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